Sintesis senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide dihasilkan berdasarkan reaksi subtitusi nukleofilik antara senyawa awal isoniazid dengan pereaksi turunan benzoyl klorida yaitu 3-bromobenzoyl klorida yang dilakukan dengan menggunakan modifikasi metode Schoten Bauman di dalam pelarut tetrahidrofuran menggunakan refluks selama 6 jam. Persentase perolehan kembali hasil sintesis adalah 2,09 %. Kemurnian senyawa sintesis ditunjukan dengan adanya spot tunggal pada KLT dan memiliki nilai Rf yang berbeda dengan isoniazid dan kemurnian jarak lebur senyawa sintesis menunjukan jarak <2 oC. Berdasarkan hasil identifikasi struktur dengan Spektrofotometri Ultraviolet, Spektrofotometri Inframerah dan Spektrometri Massa menunjukan bahwa senyawa hasil sintesis merupakan senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide. Prediksi aktivitas biologis secara in silico dilakukan metode docking menggunakan software ArgusLab yang menunjukkan aktivitas yang baik pada enzim Thymidylate Kinase (TK) dengan kode PDB 1MRS bahwa senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide memiliki nilai bindding afinity yaitu -10,5377 kkal/mol lebih baik daripada ligand alami. Hasil docking divisualisasi dengan LigPlot dan Molegro Molecular Viewer (MMV) menunjukan senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide dapat membentuk ikatan hidrogen dengan asam amino Asn100 sedangkan pada hasil simulasi dinamika molekuler suhu 310oK interaksi antara senyawa dengan asam amino terjadi perubahan ikatan dengan asam amino dan pada suhu 312oK pada simulasi selama 6ns belum terjadi kestabilan. Pada hasil analisis Drug Scan dan ADME menunjukkan bahwa senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide memenuhi syarat sebagai obat yang baik dan aman tetapi pada uji toksisitas senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide menunjukan senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide bersifat mutagen dan memiliki resiko karsinogen pada hewan uji tikus.
SINTESIS DAN PREDIKSI AKTIVITAS BIOLOGI SENYAWA 3-BROMO-N-[(PYRIDIN-4-YL)CARBONYL)BENZOHYDRAZIDE SEBAGAI KANDIDAT ANTITUBERKULOSIS
1. SINTESIS DAN PREDIKSI AKTIVITAS BIOLOGI SENYAWA
3-BROMO-N-[(PYRIDIN-4-YL)CARBONYL)BENZOHYDRAZIDE
SEBAGAI KANDIDAT ANTITUBERKULOSIS
AHMAD WAFI NAUFAL
NIM 31113109
STIKes BAKTI TUNAS HUSADA
PROGRAM STUDI S1 FARMASI
TASIKMALAYA
2017
ABSTRAK
Sintesis senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide dihasilkan berdasarkan
reaksi subtitusi nukleofilik antara senyawa awal isoniazid dengan pereaksi turunan benzoyl
klorida yaitu 3-bromobenzoyl klorida yang dilakukan dengan menggunakan modifikasi metode
Schoten Bauman di dalam pelarut tetrahidrofuran menggunakan refluks selama 6 jam. Persentase
perolehan kembali hasil sintesis adalah 2,09 %. Kemurnian senyawa sintesis ditunjukan dengan
adanya spot tunggal pada KLT dan memiliki nilai Rf yang berbeda dengan isoniazid dan
kemurnian jarak lebur senyawa sintesis menunjukan jarak <2 o
C. Berdasarkan hasil identifikasi
struktur dengan Spektrofotometri Ultraviolet, Spektrofotometri Inframerah dan Spektrometri
Massa menunjukan bahwa senyawa hasil sintesis merupakan senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-
yl)carbonyl)benzohydrazide. Prediksi aktivitas biologis secara in silico dilakukan metode
docking menggunakan software ArgusLab yang menunjukkan aktivitas yang baik pada enzim
Thymidylate Kinase (TK) dengan kode PDB 1MRS bahwa senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-
yl)carbonyl)benzohydrazide memiliki nilai bindding afinity yaitu -10,5377 kkal/mol lebih baik
daripada ligand alami. Hasil docking divisualisasi dengan LigPlot dan Molegro Molecular
Viewer (MMV) menunjukan senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide dapat
membentuk ikatan hidrogen dengan asam amino Asn100 sedangkan pada hasil simulasi
dinamika molekuler suhu 310o
K interaksi antara senyawa dengan asam amino terjadi perubahan
ikatan dengan asam amino dan pada suhu 312o
K pada simulasi selama 6ns belum terjadi
kestabilan. Pada hasil analisis Drug Scan dan ADME menunjukkan bahwa senyawa 3-Bromo-N-
[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide memenuhi syarat sebagai obat yang baik dan aman
tetapi pada uji toksisitas senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide
menunjukan senyawa 3-Bromo-N-[(pyridin-4-yl)carbonyl)benzohydrazide bersifat mutagen dan
memiliki resiko karsinogen pada hewan uji tikus.
2. DAFTAR PUSTAKA
Abraham, d. M. (2016). GROMACS Groningen Machine for Chemical Simulations. Sweden:
The GROMACS development teams at the Royal Institute of Technology and Uppsala
University.
Agistia, D. D., Purnomo, H., Tegar , M., & Nugroho, A. E. (2013). Interaction between active
compounds from aegle marmelos correa. as anti inflammation agent with cox-1 and cox-
2 receptor. Traditional Medicine Journal, Vol. 18(2), p 80-87.
Agoes, et al. (2004). Kumpulan Kuliah Farmakologi. Jakarta: Buku Kedokteran EGC.
Akhadiah, S. (2011). Filsafat Ilmu Lanjutan. Jakarta: Kencana Prenada Media Group.
Akifumi Oda, et al. (2007). Evaluation of Docking Accuracy and Investigations of Roles. Bull.
Chem. Soc. Jpn, Vol 80; No 10; 1920–1925.
Andersen, H. C. (1980). Molecular dynamics simulations at constant pressure and/or
temperature. J. Chern. Phys, Vol. 72, No.4 2384-2393.
Archana, P., Sathiskumar, N., & Barathi, N. (2010). In Silico Docking Analysis Of Curcumin
AnIinhibitor For Obesity. coimbator,india: Department of Plant Molecular Biology and
Biotechnology, Centre for Plant Molecular Biology,.
Bhakat, S & Vipperla, B. (2013). Designing and computational study of some novel lamivudine
analogues as. International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 367-373.
Bresnick, S. (2004). Intisari Kimia Organik. Jakarta: Hiprokrates.
Buntuan, V. (2014). Gambaran Basil Tahan Asam (BTA) Positif Pada Penderita Diagnosa
Klinis TUberkulosis paru Di Rumah Sakit Islam Sitti Maryam Manado Periode Januari
2014 S/D Juni 2014. Manado: Jurnal e-Biomedik (eBM).
Chikale, D. H. (2012). In silico design, synthesis & pharmacological screening of some
quinazolinones as possible gabaa receptor agonists for anticonvulsant activity.
International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, vol 4, issue 2, 466-469.
Dany, A. D., Hari, P., Maulana , T., dan Agung, N. E. (2013). Interaction Between active
compounds from Aegle marmelos. Traditional Medicine Journal, Vol. 18(2), p 80-87.
Day, J & Underwood, A. (2002). Analisis Kimia Kuantitatif. Jakarta: Erlangga.
[DEPKES RI] Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (2005). Pharmaceutical Care Untuk
Penyakit Tuberkulosis. Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik Direktorat.
[DEPKES RI] Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (2011). Pedoman Nasional
Pengendalian Tuberkulosis. Jakarta: Depkes RI.
Dolatkhah, d. Z. (2017). Synthesis, Molecular Docking, Molecular Dynamics Studies and
Biological Evaluation of 4H-Chromone-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylate
Derivatives as Potential Anti-Leukemic Agents. Journal of Chemical Information and
Modeling, 1 of 42.
Dutta, S., Sutradhar, S., & Sachan, K. (2010). Computer-aided drug design - a new approach in
drug design and discovery. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and
Research, Vol 4, 146-151.
Ekins, S., Nikolsky, Y., & Nikolskaya, T. (2005). Techniques: Application of systems. TRENDS
in Pharmacological Sciences, vol 26 : No 4 : 202-209.
Farkhani A. 2012. Analisis Dinamika Molekuler Hasil Penambatan Kompleks α-Glukosaidase
dengan Sulokrin. [Skripsi]. Depok: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Indonesia.
Ferreira., et al. (2015). Molecular Docking and Structure-Based Drug Design Strategies.
molecules, Vol 20 : 13384-13421.
3. Fessenden, R., & Fessenden, J. (2010). Kimia Organik. Tangerang: Binapura Aksara.
Fessenden, R., & Fessenden, J. (2005). Kimia Organik, Jilid II, Edisi Ketiga. Jakarta: Erlangga.
Fitriasar, d. A. (2008). Selective estrogen receptor modulators (serms) potency of curcumin and
its analogues: a docking on estrogen β receptors. pharmacon, Vol. 9, No. 1, Juni , 27–32.
Fitriasari., et al. (2008). Studi Potensi Kurkumin dan Analognya Sebagai Selective Estrogen.
Pharmacon, Vol 9 ; 27–32.
Gandjar, I. G., & Rohman, A. (2007). Kimia Farmasi Analisis. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Gandjar, I. G., & Rohman, A. (2007). Metode Kromatografi Untuk Analisis Makanan.
Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Georgieva, M., Zlatkov, B., & Zlatkov, A. (2014). Applying pharmmapper server as tool for
drug target identification for some diphenylmethylpiperazine amides. World journal of
pharmacy and pharmaceutical sciences, Volume 3, Issue 9, 94-106. .
Goodman, & Gilman. (2014). Dasar Farmakologi Terapi. Jakarta: Buku Kedokteran EGC.
Gunasekaran, K., Ramakrishnan, C., & Balaram, P. (1996). Disallowed Ramachandran
Conformations of Amino Acid Residues in Protein Structures. J. Mol. Biol, 191–198.
Gyanu, L. (2011). Novel targets in M. tuberculosis: search for new drug. Trends in Molecular
Medicine, Volume 17, Issue 1; 25-33.
Harmita. (2015). Analisi Fisikokimia Potensiometri Dan Spektroskopi volume 1. Jakarta: Buku
Kedokteran EGC.
Harmita. (2015). Analisis Fisikokimia Kromotografi Volume 2. Jakarta : Buku Kedokteran EGC.
Hart, H., Craine, L. E., & Hart, D. J. (2003). Kimia Organik, suatu kuliah singkat edisi kesebelas.
Jakarta: Erlangga.
Imam, M. (2015). Mekanisme Resistensi Isoniazid &Mutasi Gen KatG Ser315Thr. JMJ, 3 : 119-
131.
Jawetz. (2008). Mikrobiologi Kedokteran . Jakarta: Buku Kedokteran EGC.
[KEMENKES RI] Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. (2016). Profil Kesehatan
Indonesia 2015. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.
Khopkar. (2010). Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta: UI Press.
Khopkar., S. (2008). Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta: UI Press.
Knox, et al. (2011). DrugBank 3.0: a comprehensive resource for 'omics' research on drugs.
Nucleic Acids Research. 39 (Database issue)D1035–41. .
Kouranov., et al. (2006). The RCSB PDB information portal for. Nucleic Acids Research, Vol.
34, Database issue.
Kurniati, I. (2010). Angka Konversi Penderita Tuberkulosis Paru yang Diobati dengan Obat.
MKB, 42 ; 32-36.
L.G. Wade, J. (2013). Organic Chemistry Eight Edition. United State Of America: Pearsion
Education, Inc, All Right Reserved.L.G. Wade, J. (2013). Organic Chemistry Eight
Edition. United State Of America: Pearsion Education, Inc, All Right Reserved.
Lipinski, C., Lombardo, F., Dominy, B., & Feeney, P. (1997). Experimental and computational
approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development
setting. Advanced Drug Delivery Reviews , 23, 3-26.
Liu, et al. (2010). PharmMapper server: a web server for potential drug target identification
using pharmacophore mapping approach. Nucleic Acids Research, Vol. 38 ; W609–
W614.
4. Lou, Z., & Zhang, X. (2010). Protein targets for structure-based anti-Mycobacterium
tuberculosis drug discovery. Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin
Heidelberg, 1(5): 435–442.
Mc Murry, J. 2000. Organic Chemistry. California: Broke Cole Publishing Company.
Monika., et al. (2010). An Overview On Molecular Docking. Punjab: Biology Research, Drug
Discovery Research, Panacea Biotec Pvt. Ltd.
Nofriyanda. (2010). Analisis Molekuler ada Proses Resistensi Mikobakterium Tuberkulosis
Terhadap Obat-Obat AntiTuberkulosis. Bagian Pulmonologi Dan Ilmu Kedokteran
Respirasi Dan Ilmu Kedokteran Resparasi FK UNAND Dan RS.DR.M.DJAMIL.
Nursamsiar, Ibrahim, S., & Tjahjono, D. (2015). Absorption, Distribution and Toxicity
Prediction of Curculigoside A andits Derivatives. International Conference on
Computation for Science and Technology, 32-35.
Pinalla, A. (2011). Penentuan Metode Rekristalisasi Yang tepat Untuk Meningkatkan Kemurnian
Kristal Amonium Perklorat (AP). Majalah Sains dan Teknologi Dirgantara, Vol 6 no 2 :
64-70.
Pranita., et al. (2012). Computer-Aided Drug Design: An Innovative. Open Journal of Medicinal
Chemistry, 2, 139-148.
Purnomo, H. (2011). Kimia Komputasi Molecular Docking PLANT. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Rohman, A. (2014). Spektroskopi Inframerah Dan Kemometrika Untuk Analisis Farmasi.
Jogjakarta: Pustaka Pelajar.
Rohman, A., & Gandjar, I. G. (2007). Metode Kromotografi Untuk Analisis Makanan.
Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Rinanda, T. (2015). Kajian Molekuler Mekanisme Resistensi Mycobacterium Tuberculosis.
Kedokteran Syiah Kuala, 3:162-167.
Ristiwanti, N., & Wijayanti, Y. (1999). Kepekaan Mycobacterium Tuberculosis terhadap Obat
Anti Tuberculosis. Berkala Ilmu Kedokteran, 31 : 77-83.
Riswiyanto. (2009). Kimia Organik. Jakarta: Erlangga.
Ruswanto, A. Ratnasari, L. Tuslinah, 2015. Sintesis senyawa n’-(3,5-dinitrobenzoyl)-
isonicotinohydrazide. Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada, 14, 63-73.
Ruswanto, Mardhiaha, Mardianingrum, R., and Novitriani, K., 2015. Sintesis dan Studi In Silico
Senyawa 3-Nitro-N'-[(Pyridin-4-Yl) Carbonyl] Benzohydrazide sebagai Kandidat
Antituberkulosis, Chimica et Natura Acta 3(2), 54-61.
Saleh, W. (2015). Studi Hubungan Kuantitatif Strukturaktivitas Anti-Tuberkulosis Senyawa
Amidasi Etil P-Metoksisinamat Dengan Pendekatan Hansch Dan Penambatan Molekuler
Pada Enzim Inh A [Skripsi]. Jakarta: Prodi Farmasi FKIK UIN Syarif Hidayatullah.
Sarker, S., & Nahar, L. (2009). Kimia Untuk Mahasiswa Farmasi: Bahan Kimia Organik, Alam
dan Umum. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Setiajid, M. A. (2012). Analisis Dinamika Molekuler Hasil Penambatan Molekul Komplek
Siklooksigenase-2 Dengan Beberapa Senyawa 3-Fenil-2-Stiril-4(3H)-Kuinazolinon
Tersubtitusi Sulfonamida atau Sulfasetamida. Depok : [Skripsi] FMIPA UI.
Shrinivas V, Ghodke, & Chudasama, U. (2015). Friedel-Crafts alkylation and acylation of
aromatic compounds under solvent free conditions using solid acid catalysts.
International Journal of Chemical Studies , 2(5): 27-34.
5. Sierra, L. d. (2001). X-ray Structure of TMP Kinase from Mycobacterium tuberculosis
Complexed with TMP at 1.95 AÊ Resolution. Academic Press, J. Mol. Biol. (2001) 311,
87±100.
Silverstein, Bassler, & Morril. (1986). Penyidikan Spektrometrik Senyawa Organik Edisi Empat.
Jakarta: Erlangga.
Siregar, M. I. (2015). Mekanisme Resistensi Isoniazid &Mutasi Gen KatG Ser315Thr. JMJ, 3 ;
119-131.
Sitorus, M. (2009). Spektroskopi Elusidasi Struktur Molekul Organik. Yogyakarta: Graha Ilmu.
Somasundaram. (2014). Isoniazid and Rifampicin as Therapeutic. Journal of Tuberculosis
Research, 2 ;40-51.
Soumendranath bhakat, b. v. (2013). Designing And Computational Study Of Some Novel
Lamivudine Analogues As. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences , 5 ; 367-373.
Supratman, U. (2010). Elusidasi Struktur Senyawa Organik : metode spektroskopi untuk
penentuan struktur senyawa organik. Bandung: Widya Padjajaran.
Suzana, & Budiati, T. (2010). Pengaruh Gugus Nitro dengan Posisi Para (p) pada Sintesis N-(4-
Nitrobenzoil)tiourea . Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.1 : 15-19.
Tambunan , Usman Sumo Friend, Noval Amri and Arli Aditya Parikesit. 2012 In silico design of
cyclic peptides as influenza virus, a subtype H1N1 neuraminidase inhibitor. African
Journal of Biotechnology Vol. 11(52).
Thakur, A. (2013). Designing of potential new estrogen antagonists for treatment
ofendometriosis: designing of ligands, molecular docking, activity, adme & toxicity
prediction study. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol
5, Suppl 3, 2013.
Unadi, Y. C. (2013). Perancangan Pentapeptida Siklis Sebagai Inhibitor Neuraminidase Virus
H5N1 Melalui Docking Dan Simulasi Dinamika Molekul [Skripsi]. Depok: FMIPA.
Unissa, N. A. (2012). Elucidating Isoniazid Resistence In Mycobacterium Tuberculosis Using
Moleculer Docking Approach. Department of Mycobacteriology, National Institute for
Research in Tuberculosis, Chennai,, 3 : 314-326.
Usman Sumo, Friend Tambunan, N. A. (2012). In silico design of cyclic peptides as influenza
virus, a. African Journal of Biotechnology, Vol. 11(52), pp. 11474-11491.
Vanheusden, V. (2004). Structure-Aided Design Of Inhibitors Ofmycobacterium Tuberculosis
Thymidylate Kinase. Faculty of Pharmaceutical Sciences, Thesis submitted to the faculty
of Pharmaceutical Sciences in order to obtain the degree of Doctor in the Pharmaceutical
Sciences.
[WHO] World Health Organitazion. (2016). Global Tuberculosis Report 2016. Geneva: WHO
Press.
Widiasih, Herawati, Safitri, H., & Arkundato, A. (2013). Penerapan Metode Dinamika Molekul
Untuk Pembelajaran : Konsep Titik Leleh dan Perubahan Wujud. Jurnal Dan Teori dan
Aplikasi Fisika, 01 ; 171-175.
Williamson, K. L., & Masters, K. M. (2011). Macroscale and Microscale Organic Experiment
6e. USA: Charles Hathford.
Yu, M. (2012). Computational Modeling of Protein Dynamics. SJSU ScholarWorks.