1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 29709
(51) A61K 31/445 (2006.01)
A61K 47/40 (2006.01)
A61P 31/04 (2006.01)
C07D 211/14 (2006.01)
C07D 211/18 (2006.01)
C07D 211/22 (2006.01)
C07D 211/26 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2014/0801.1
(22) 12.06.2014
(45) 15.04.2015, бюл. №4
(72) Аскар Канитар; Нарбаева Динара Нарбековна;
Пралиев Калдыбай Джайловович; Мырзабеков
Жаксалык; Ю Валентина Константиновна
(73) Акционерное общество "Институт химических
наук им. А.Б. Бектурова"
(56) Инновационный патент РК №27626,
03.05.2013
(54) 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4-(3-
ФЕНОКСИЭТОКСИЛ)-4-[(5-МЕТИЛПИРИДИЛ-
5)ЭТИНИЛ] ПИПЕРИДИН И ЕГО КОМПЛЕКС С
β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЙ
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(57) Изобретение относится к области
фармакологически активных веществ, конкретно к 1-
(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)-4-[(5-
метилпиридил-5)этинил]пиперидину и его комплекс с
β-циклодекстрином, обладающему
противоинфекционной активностью.
Задача изобретения заключается в расширении
ассортимента противоинфекционных средств.
Технический результат изобретения - снижение
токсичности.
(19)KZ(13)A4(11)29709

2. 29709
2
Изобретение относится к области
фармакологически активных веществ, конкретно к
1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)-4-[(5-
метилпиридил-5)этинил]пиперидину, формулы I:
и его фармацевтически приемлемому комплексу
с β-циклодекстрином формулы II:
обладающему противоинфекционной
активностью.
Наиболее близким известным структурным
аналогом описываемого соединения I является 1-(2-
этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-[(5-
метилпиридил-5)этинил]пиперидин и его комплекс
с β-циклодекстрином (Инновационный патент РК
№27626 2013, кл. С07D 211/14, С07D 211/18, С07D
211/22, С07D 211/26, А61K 31/445. Бюл. №11).
Из используемых в настоящее время в качестве
противоинфекционных средств наиболее близким
по применению к заявляемому средству является
стрептомицин (Машковский М.Д. Лекарственные
средства. М., 1994, часть 2, с.375). Недостатком
применяемого препарата является его высокая
токсичность.
Задача изобретения состоит в расширении
ассортимента противоинфекционных
лекарственных средств.
Технический результат изобретения - снижение
токсичности.
Технический результат достигается новым
соединением, описываемым формулой I:
и его комплексом с β-циклодекстрином,
описываемым формулой II:
обладающим противоинфекционной
активностью.
Синтез соединения I осуществляют по
следующей схеме:
Взаимодействие 1-(2-этоксиэтил)-4-[2-
метилпиридил-5-ил]-4-гидроксипиперидина (III) с
феноксиэтилбромидом, в присутствии ТБАБ и КОН
под воздействием микроволнового облучения в
течение 2 мин приводит к образованию заявляемого
соединения I. Для очистки целевого продукта
алкилирования использован метод колоночной
хроматографии на окиси алюминия (элюент -
гексан:диоксан = 15:1). 1-(2-Этоксиэтил)-4-(3-
феноксиэтоксил)4-[(2-метилпиридил-5)
этинил]пиперидин (I) представляет собой вязкую
жидкость, растворимую в этаноле, ацетоне,
хлороформе.
Индивидуальность и строение заявляемого
соединения (I) подтверждены данными элементного
анализа, тонкослойной хроматографии, ИК
спектроскопии и спектроскопии ЯМР 13
С.
Для получения комплекса II 1-(2-этоксиэтил)-4-
(3-феноксиэтоксил)4-[(2-метилпиридил-
5)этинил]пиперидин, формулы I, и β-циклодекстрин
берутся в эквимолярном соотношении. Полученный
комплекс включения представляет собой белый
аморфный порошок.
Пример 1.
1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)4-[(2-
метилпиридил-5)этинил]пиперидин (I).
В агатовой ступке измельчают 0,80 г (0,0029
моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-[2-метилпиридил-5-ил]-4-
гидроксипиперидина (III), 2,62 г (0,0087 М)
феноксиэтилбромида и 0,94 г (0,0087 моль)
тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ), 1,2 г (0,0087
моль) и 0,48 г (0,0306 моль) КОН. Смесь помещают
в круглодонную грушевидную колбу и подвергают
микроволновому облучению в бытовой печи, время
процесса составляет 2 мин при мощности излучения
75 W. Органическую часть отделяют от
неорганически составляющих элюированием
хлороформом через небольшой слой окиси
алюминия. Для очистки целевого продукта
алкилирования использован метод колоночной
хроматографии на окиси алюминия (элюент -
гексан:диоксан = 15:1). Получают 0,81 г (60,4% от
теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-
феноксиэтоксил)4-[(2-метилпиридил-
5)этинил]пиперидина в виде вязкой жидкости.
Найдено, % С 72,93; Н 9,97. С27Н44N2O3
Вычислено, % С 73,04; Н 8,70.
ИК спектр ν, см-1
: 2925,9 (С≡С); 3381,3 (О-Н).
Спектр ЯМР 13
С, δ, м.д: 67,35 (С2,6); 56,69 (С3,5);
67,90-68,21(С7,9); 14,41 (С10); 24,18 (С3 Ру);
66,07(С13); 69,48 (С14); 114,40-157,31 Ру); 114,70-
159,00 (Ph).
Пример 2.
Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-
(3феноксиэтоксил)4-[(2-метилпиридил-
5)этинил]пиперидина с β-циклодекстрином (II).
Смешивают растворы 0,001 моль 1-(2-этоксиэтил)-

3. 29709
3
4-(3-феноксиэтил)4-[(2-метилпиридил-
5)этинил]пиперидина (I) в 30 мл этилового спирта и
0,01 моль β-циклодекстрина в 90 мл
дистиллированной воды. Смесь помешают в
сушильный шкаф, выпаривают этонол и воду при
50-55°С. Получают комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-
феноксиэтоксил)4-[(2-метилпиридил-5)
этинил]пиперидина с β-циклодекстрином (II) в виде
аморфного порошка.
Исследование биологической активности.
Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-
феноксиэтоксил)4-[(2-метилпиридил-5)
этинил]пирперидина с β-циклодекстрином (II) под
лабораторным шифром СХВ-11 изучен на
противоинфекционную активность и острую
токсичность. Данные сопоставлялись с
показателями стрептомицина. Результаты
исследования представлены в таблицах 1-3.
Определена острая токсичность на лабораторных
животных СХВ-11.
Материалы исследования. Научные
исследования проводились в лаборатории «Гигиена
и санитария объектов ветеринарного надзора»
кафедры Ветеринарно-санитарной экспертизы и
гигиены Казахского национального аграрного
университета.
В ходе исследований использовались образец для
композиции дезинфицирующего препарата,
синтезированного в АО «Институт химических наук
им. А.Б. Бектурова», штаммы тест-культур
микроорганизмов Eshirichia Coli 1257 и
Staphylococcus aureus 209-Р. В работе при
проведении исследований использовались мерные
колбы (ГОСТ 20292-74) вместимостью 100, 200,
500, 1000 мл, стеклянные флаконы (ТУ 64-2-10-87),
пробки резиновые (ТУ 38-006-108-90), которые
монтировались в пергаментную бумагу (ГОСТ 1530-
65) и стерилизовались в сушильно-
стерилизационном шкафу (ТУ 64-1-909-80) и
вертикальном автоклаве.
Методы исследований. Антимикробную
активность определяли методом диффузии в
плотной питательной среде.
Для исследования антимикробной активности
препаратов в стерильные чашки Петри с плотной
питательной средой вносили 1 мл 2-х млрд. взвеси
(в физиологическом растворе хлорида натрия)
культуры микроорганизмов. Через 20-30 мин после
дифундирования микроорганизмов в агар, на
поверхности засеянной среды делали лунки
диаметром 8 мм на расстоянии 4 см друг от друга. В
лунки помещали по 0,1 мл испытуемого
дезинфицирующего средства. После экспозиции в
термостате при 37°С в течении 18-24 ч учитывали
результаты по размерам зоны отсутствия роста
микроорганизмов вокруг дисков. Результаты
определяли как «устойчивый» (микроорганизм
устойчив к действию препарата), когда зона
отсутствия роста не превышала 10 мм,
«малочувствительный» - 11-14 мм,
«чувствительный» - 15-24 мм и «высоко-
чувствительный» - более 25 мм.
Результаты исследований. Результаты
проведенных исследовании даны в таблице 1.
Таблица 1
Результаты исследования растворов образцов
№ образцов Бактерицидная
активность в
отношении E.Coli 1257
Бактерицидная
активность в
отношении St. aureus
209-Р
Бактерицидная
активность в
отношении Е. Coli 1257
Бактерицидная
активность в
отношении St. aureus
209-Р
1%-ная концентрация 3%-ная концентрация
СХВ-11 30 мм 20 мм 30 мм 30 мм
Стрептомиц
ин
Задержка роста
микроорганизмов в
лунке
Задержка роста
микроорганизмов в
лунке
Задержка роста
микроорганизмов в
лунке
Задержка роста
микроорганизмов в
лунке
Острая токсичность и местно-раздражающее
действие СХВ-11 на кожу и слизистые оболочки
глаза определяли согласно МУ «Оценка
токсичности и опасности дезинфицирующих
средств, МУ 1.2.1105-02».
Острую токсичность препарата устанавливали по
показателю ЛД50. Дозы ЛД50 вводимого препарата
отрабатывали в предварительных опытах на
лабораторных животных. Регистрировали каждый
случай гибели и клинического проявления
токсических реакций на вводимые дозы
исследуемого препарата. Определение средне-
смертельной дозы (ЛД50) проводят при разных
путях поступления в организм ДС в острых опытах.
При внутрижелудочном пути используют 4-6 доз
в геометрической прогрессии, но не менее 3.
Максимально вводимый объем мышам - 1 мл,
крысам и морским свинкам - 5 мл.
Результаты изучения острой токсичности
оценивают по 4 классам опасности согласно
классификации по ГОСТ 12.1.007-76 для
внутрижелудочного введения и нанесении на кожу.

4. 29709
4
Таблица 2
Параметры острой токсичности СХВ-11 для белых мышей
Доза, мг/кг Кол-во
животных
Пало Выжило Летальность, %
СХВ-11 600 6 0 6 0
1000 6 1 5 16
1500 6 1 5 16
2000 6 2 4 33
3000 6 3 3 50
4000 6 4 2 67
5000 6 6 0 100
Гибель белых мышей для СХВ-11 (табл.2)
начинается при пероральном введении дозе
1000 мг/кг. Среднелетальная доза (ЛД50)
исследуемого средства для белых мышей составила
2075 мг/кг (табл.3). Наивысшая токсическая доза
составила 5000 мг/кг.
Таблица 3
Острая токсичность СХВ-11 и стрептомицина
Препарат ЛД50, мг/кг
СХВ-11 2075
Стрептомицин 213,8±22,61
Согласно ГОСТу 12.1.007-76 по токсичности при
введении в желудок исследуемое соединение
относится к 4 классу ядовитых веществ
(малоопасные соединения).
Местно-раздражающее действие на кожу
оценивали на кроликах с однократным и
многократным (повторным) воздействием (10-12
аппликаций). Животные отбирали со светлой кожей.
Время экспозиции составляет до 2 ч. Реакция кожи
регистрируется сразу после окончания экспозиции и
далее ежедневно в течение 14 дней наблюдении.
Отмечают функционально-морфологические
нарушения кожи (эритема, отек, трещины,
изъязвления, некроз, сухость, шелушение и др.).
Суммарный балл оценки местно-раздражающего
действия СХВ-11 на кожу и слизистые оболочки
глаза (роговица и коньюктива) равен 2, этот
показатель согласно МУ 12.1105-02 относится к
4 классу опасности химических веществ по
токсикологическим свойствам. Кроме того, в
течении 10 дней наблюдались незначительная
эритема, шелушение и сухость кожи на 14 сутки все
симптомы раздражения исчезли полностью.
Таким образом, СХВ-11 обладает бактерицидной
активностью и относится к 4 классу ядовитых
веществ (малоопасные соединения).
Описанное вещество синтезируется на основе
доступного химического сырья, и оно перспективно
с точки зрения создания на его основе
лекарственного препарата.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксиэтоксил)-4-[(5-
метилпиридил-5)этинил]пиперидин, формулы I:
и его фармацевтически приемлемый комплекс с
β-циклодекстрином формулы II,
обладающий противоинфекционной активностью.
Верстка Ж. Жомартбек
Корректор К. Сакалова