Документ описывает изобретение гидрохлорида 1-бензил-4- (циклопропанкарбонилоксиимино) пиперидина, обладающего противоинфекционной активностью и снижающего токсичность по сравнению с применяемыми препаратами, такими как стриптомицин. Изобретение направлено на расширение ассортимента противоинфекционных средств и описывает синтез и биологическую активность нового соединения. Результаты исследований показывают, что препарат обладает выраженной антимикробной активностью и относится к малоопасным ядовитым веществам.

1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) A4 (11) 29931
(51) A61K 31/445 (2006.01)
A61P 31/04 (2006.01)
C07D 211/14 (2006.01)
C07D 211/18 (2006.01)
C07D 211/26 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ
(21) 2014/0923.1
(22) 08.07.2014
(45) 15.06.2015, бюл. №6
(72) Садырбаева Фарида Муратхановна; Исаева
Улжалгас Бахытжановна; Нарбаева Динара
Нарбековна; Ахметова Гульмира Сериковна;
Мырзабеков Жаксалык; Пралиев Калдыбай
Джайловович; Ю Валентина Константиновна;
Сейлханов Тулеген Муратович
(73) Акционерное общество "Институт химических
наук им. А.Б. Бектурова"
(56) Патент РФ №1220298, 25.07.84
(54) ГИДРОХЛОРИД 1-БЕНЗИЛ-4-
(ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНИЛОКСИИМИНО)
ПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ
АКТИВНОСТЬЮ
(57) Изобретение относится к области
фармакологически активных веществ, конкретно к
гидрохлориду 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино) пиперидина,
обладающему противоинфекционной активностью.
Задача изобретения заключается в расширении
ассортимента противоинфекционных средств.
Технический результат изобретения - снижение
токсичности.
(19)KZ(13)A4(11)29931

2. 29931
2
Изобретение относится к области
фармакологически активных веществ, конкретно к
гидрохлориду 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидина,
формулы I
Наиболее близким известным структурным
аналогам описываемого соединения I является
гидрохлорид О-бензоилоксима 1,2,5-
триметилпиперидона-4 (Патент РФ 1220298, С07D
211/72, А61К 31/445, Опубл. 25.07.84. Бюл.изобр.
№7), формулы (II):
Из используемых в настоящее время в качестве
противоинфекционных средств наиболее близким
по применению к заявляемому средству является
стрептомицин (Машковский М.Д. Лекарственные
средства. М., 1994, часть 2, с.375). Недостатком
применяемого препарата является его высокая
токсичность.
Задача изобретения состоит в расширении
ассортимента противоинфекционных лекарственных
средств.
Технический результат изобретения - снижение
токсичности.
Технический результат достигается новым
соединением, описываемым формулой I:
обладающим противоинфекционной
активностью.
Синтез соединения I осуществляют по
следующей схеме:
Ацилирование 1-бензилпиперидин-4-кетоксима
(III) циклопропанкарбонилхлоридом приводит к
образованию гидрохлорида 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидина (I).
Реакцию проводили в абсолютном диоксане при
нагревании, ацилирующий агент взят в небольшом
избытке.
Гидрохлорид заявляемого соединения (I)
представляет собой белый кристаллический
порошок с т.пл. 163-164°С (изопропанол),
растворимый в воде, этаноле, ацетоне.
Индивидуальность и строение заявляемого
соединения (I) подтверждены данными элементного
анализа, тонкослойной хроматографии, ИК
спектроскопии и спектроскопии ЯМР13
С.
Привер 1.
Гидрохлорид 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидина (I)
В круглодонную, трехгорлую колбу,
снабженную механической мешалкой, обратным
холодильником и капельной воронкой помещают
3,0 г (0,015 моль) 1-бензил-пиперидин-4-кетоксима
(III) растворенного в абсолютном диоксане и
медленно прикапывают раствор 2,3 г (0,022 моль)
циклопропанкарбонилхлорида в абсолютном
диоксане. Реакционную смесь при перемешивании
нагревают в течение часа при температуре ~60°С и
оставляют при комнатной температуре на 24 ч.
Диоксан упаривают досуха на роторном испарителе.
Остаток промывают диэтиловым эфиром,
кристаллический продукт отфильтровывают и
перекристаллизовывают из изопропанола.
Получают 3,27 г (68,0% от теоретического)
гидрохлорида 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидина (I) в
виде белых кристаллов с т.пл. 163-164°С, Rf 0,89
(Аl2O3, элюент - бензол: диоксан - 4:1).
Найдено, % : С 63,96; H 6,92. C16H21,N2O2Cl.
Вычислено, % : С 63,63; H 7,23.
ИК спектр v, см-1
: 1757(С=O); 1654 (C=N).
Исследование биологической активности.
Гидрохлорид 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино)пиперидина (I)
под лабораторным шифром СХВ-6 изучен на
противоинфекционную активность и острую
токсичность. Данные сопоставлялись с
показателями стрептомицина. Результаты
исследования представлены в таблицах 1-3.
Определена острая токсичность на лабораторных
животных СХВ-11.
Материалы исследования. Научные
исследования проводились в лаборатории «Гигиена
и санитария объектов ветеринарного надзора»
кафедры Ветеринарно-санитарной экспертизы и
гигиены Казахского национального аграрного
университета.
В ходе исследований использовались образец
для композиции дезинфицирующего препарата,
синтезированного в АО «Институт химических наук
им. А. Б. Бекгурова», штаммы тест-культур
микроорганизмов Eshirichia Coli 1257 и
Staphylococcus aureus 209-P. В работе при
проведении исследований использовались мерные
колбы (ГОСТ 20292-74) вместимостью 100, 200, 500,
1000 мл, стеклянные флаконы (ТУ 64-2-10-87),
пробки резиновые (ТУ 38-006-108-90), которые
монтировались в пергаментную бумагу

3. 29931
3
(ГОСТ 1530-65) и стерилизовались в сушильно-
стерилизационном шкафу (ТУ 64-1-909-80) и
вертикальном автоклаве.
Методы исследований. Антимикробную
активность определяли методом диффузии в
плотной питательной среде.
Для исследования антимикробной активности
препаратов в стерильные чашки Петри с плотной
питательной средой вносили 1 мл 2-х млрд. взвеси
(в физиологическом растворе хлорида натрия)
культуры микроорганизмов. Через 20-30 мин после
дифундирования микроорганизмов в агар, на
поверхности засеянной среды делали лунки
диаметром 8 мм на расстоянии 4 см друг от друга. В
лунки помещали по 0,1 мл испытуемого
дезинфицирующего средства. После экспозиции в
термостате при 370
С в течении 18-24 ч учитывали
результаты по размерам зоны отсутствия роста
микрорганизмов вокруг дисков. Результаты
определяли как «устойчивый» (микроорганизм
устойчив к действию препарата), когда зона
отсутствия роста не превышала 10 мм,
«малочувствительный» - 11-14 мм,
«чувствительный» - 15-24 мм и «высоко-
чувствительный» - более 25 мм.
Результаты исследований. Результаты
проведенных исследований даны в таблице 1.
Таблица 1
Результаты исследования растворов образцов
Бактерицидная
активность в
отношении Е. Coli
1257
Бактерицидная
активность в
отношении St. aureus
209-Р
Бактерицидная
актиивность в
отношении Е. Coli
1257
Бактерицидная
актиивностьв
отношении St. aureus
209-Р
1%-ная концентрация 3%-ная концентрация
СХВ-11 Задержка роста
микроорганизм ов в
лунке
15 мм Задержка роста
микроорганизм ов в
лунке
25 мм
Стрепгом Задержка роста Задержка роста Задержка роста Задержка роста
ицин микроорганизм микроорганизм микроорганизм микроорганизм
OR в лунке ов в лунке
5
ов в лунке ов в лунке
Острая токсичность и местно-раздражающее
действие СХВ-6 на кожу и слизистые оболочки
глаза определяли согласно МУ «Оценка
токсичности и опасности дезинфицирующих
средств, МУ 1.2.1105-02».
Острую токсичность препарата устанавливали по
показателю ЛД50. Дозы ЛД50 вводимого препарата
отрабатывали в предварительных опытах на
лабораторных животных. Регистрировали каждый
случай гибели и клинического проявления
токсических реакций на вводимые дозы
исследуемого препарата. Определение средне-
смертельной дозы (ЛД50) проводят при разных путях
поступления в организм ДС в острых опытах.
При внутрижелудочном пути используют 4-6 доз
в геометрической прогрессии, но не менее 3.
Максимально вводимый объем мышам - 1 мл,
крысам и морским свинкам - 5 мл.
Результаты изучения острой токсичности
оценивают по 4 классам опасности согласно
классификации по ГОСТ 12.1.007-76 для
внутрижелудочного введения и нанесении на кожу.
Таблица 2.
Параметры острой токсичности СХВ-6 для белых мышей
Доза, мг/кг Кол-во животных Пало Выжило
Летальность,
%
СХВ-6 600 6 0 6 0
1000 6 0 6 0
1500 6 1 5 16
2000 6 2 4 33
2500 6 3 3 50
3000 6 4 2 67
3500 6 5 1 84
4000 6 6 0 100
Гибель белых мышей для СХВ-11 (табл.2)
начинается при пероральном введении дозе 1500
мг/кг. Среднелетальная доза (ЛД50) исследуемого
средства для белых мышей составила 2500 мг/кг
(табл.3). Наивысшая токсическая доза составила
4000 мг/кг.

4. 29931
4
Таблица 3.
Острая токсичность СХВ-11 и стрептомицина
Препарат ЛД50, мг/кг
СХВ-6 2500
Стрептомицин 213,8±22,61
Согласно ГОСТу 12.1.007-76 по токсичности при
введении в желудок исследуемое соединение
относится к 4 классу ядовитых веществ
(малоопасные соединения).
Местно-раздражающее действие на кожу
оценивали на кроликах с однократным и
многократным (повторным) воздействием (10-12
аппликаций). Животные отбирали со светлой кожей.
Время экспозиции составляет до 2 ч. Реакция кожи
регистрируется сразу после окончания экспозиции и
далее ежедневно в течение 14 дней наблюдений.
Отмечают функционально-морфологические
нарушения кожи (эритема, отек, трещины,
изъязвления, некроз, сухость, шелушение и др.).
Суммарный балл оценки местно-раздражающего
действия СХВ-6 на кожу и слизистые оболочки
глаза (роговица и коньюктива) равен 3, этот
показатель согласно МУ 12.1105-02 относится к 4
классу опасности химических веществ по
токсикологическим свойствам. Кроме того, в
течении 10 дней наблюдались незначительная
эритема, шелушение и сухость кожи, на 14 сутки все
сипмптомы раздражения исчезли полностью.
Таким образом, СХВ-6 обладает бактерицидной
активностью и относится к 4 классу ядовитых
веществ (малоопасные соединения).
Описанное вещество синтезируется на основе
доступного химического сырья, и оно перспективно
с точки зрения создания на его основе
лекарственного препарата.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Гидрохлорид 1-бензил-4-
(циклопропанкарбонилоксиимино) пиперидина,
формулы I:
обладающий противоинфекционной
активностью.
Верстка Н.Киселева
Корректор Р.Талькенов