SlideShare a Scribd company logo
1 of 84
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
TS. Thái Khắc Minh
thaikhacminh@gmail.com
Bộ Môn Hóa Dược
Rational Drug Design
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Thuốc là những hóa chất:
- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)
- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm
trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều
nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác
dụng dược lý.
Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị
Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể
Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ
định  trở thành chất độc.
Thuốc là gì?
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
•Lựa chọn bệnh lý
•Lựa chọn mục tiêu của thuốc
•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học
thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc
đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR
•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)
•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)
•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)
•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu
•Cải tiến các tính chất dược động lực học
•Đăng ký bằng phát minh (patent)
•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc
•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp
•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc
•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra
thị trường là pha IV)
•Tiếp thị thuốc
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
• Bước khám phá (phát hiện)
Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound).
• Bước tối ưu hoá
Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở
cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc
tính.
Nghiên cứu SAR.
• Bước phát triển
– Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công
nghiệp)
– Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt
chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao
gồm tối ưu hoá các tính chất liên quan đến:
• Công thức hoá học
• Độ tan
• Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng
Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược
và khám phá thuốc mới
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
COMPOUND DISCOVERY
SAFETY TESTING
PREPARE IND SUBMISSION
CLINICAL DEVELOPMENT:
- Metabolism & Pharmacokinetics
- Formulation Research
- Process Development
- Clinical Phase (I, II, III)
- Toxicology
DRUG
SUBMISSION
Ongoing
3-4 Years
1 Year
6-8 Years
2-3 Years
10,000-20,000 COMPOUNDS
1,000 COMPOUNDS
10 COMPOUNDS
1 COMPOUND
Timeline in a Drug Discovery Process
Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Drug Discovery Process
Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Mục tiêu thuốc
Enzym
Chất ức chế enzym
Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym
Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh
Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch
Thụ thể (receptor)
Trung gian thần kinh và hormon
Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào
Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần
Protein vận chuyển
Ức chế quá trình tái hấp thu
Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển
Protein cấu trúc
Acid nucleic (DNA, RNA)
Lipid
Carbohydrat
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
H2N CHC
H
OH
O
H2N CHC
CH3
OH
O
HN
C OH
O
H2N CHC
CH
OH
O
CH3
CH3
H2N CHC
CH2
OH
O
CHCH3
CH3
H2N CHC
CH
OH
O
CH3
CH2
CH3
Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)
H2N CHC
CH2
OH
O
H2N CHC
CH2
OH
O
OH
H2N CHC
CH2
OH
O
HN
Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
CH2
CH2
NH3
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
CH2
NH
C
NH2
NH2
H2N CHC
CH2
OH
O
N
NH
H2N CHC
CH2
OH
O
OH
H2N CHC
CH
OH
O
OH
CH3
H2N CHC
CH2
OH
O
SH
H2N CHC
CH2
OH
O
C
NH2
O
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
C
NH2
O
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
S
CH3
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)
H2N CHC
CH2
OH
O
C
O
O
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
C
O
O
Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm
Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän
Nhoùm R tích ñieän aâm
Nhoùm R tích ñieän döông
Acid amin
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Cấu trúc protein
Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các
chuỗi polypeptid
Bậc 3 Bậc 4
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí MinhLocks and Keys
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Chưa có Đã có
Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?!
Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu
Mô hình QSAR, 3D QSAR,
Năng lượng tự do...
Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu
SAR QSAR Mô hình pharmacophore
Thiết kế de novo, Docking, mô hình
Pharmacophore…
ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI
Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có
(Thiết kế de novo, sàng lọc trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp...)
TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)
Cấu trúc không gian mục tiêu?
Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết,
Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính...
Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học
Làm việc trên phân tử có tác động
Chưa có Đã có
Thiết kế thuốc hợp lý
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
No Yes
Is Protein Structure Known?
PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES
QSAR or 3D QSAR model,
Hydration Free Energy…
Generate Working Model of Protein
SAR Qualitative SAR Pharmacophore
Characterize Active Site
(grid-based electrostatic potential…)
EVALUATE NEW STRUCTURES
Propose New Lead or Optimize Existing Lead
(De Novo Design, Database Search, Combinatorial Chemistry…)
GENERATE NEW LEAD STRUCTURES
Is Protein Structure Known?
No Yes
Docking, Free Energy Perturbation,
Hydration Free Energy, Regression Methods…
Synthesize/Test Best Candidates
Generate Working Models of Ligands
Overview of Rational Drug Design
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
S
MW = 78.11
mp. = 5.5°C
bp. = 80.15°C
Log P = 2.13
MR = 26.4
d = 0.879
MW = 84.14
mp. = -38°C
bp. = 84°C
Log P = 1.81
MR = 25.0
d = 1.057
1825, Michael Faraday
"bicarburet of hydrogen", Fp. 42°F = 5.5°C
1879, Adolf v. Baeyer, Indigblau reaction
1882, Victor Meyer and Traugott Sandmeyer
Discovery of thiophene
Khám phá ngẫu nhiên Thiophen
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Hoàn toàn giống nhau, tương tự hay phân hoá?
Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh2D Structure
OHO OHO OH2N
N
CH3H3C
CH2H2C
N
O O NH2H2N NHH2N
Thiết kế thuốc dựa vào ligand
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh3D StructureThiết kế thuốc dựa vào ligand
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí MinhCó giống nhau giữa những động vật?
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Khả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA
N
N N
N
O
Me
O
Me
R
A theophyllin-binding
aptamer binds
theophylline (R = H)
10,000-times better
than caffeine (R = Me)
G. R. Zimmermann et
al., Nat. Struct. Biol. 4,
644-649 (1997)
 IMB Jena
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
The Similarity Principle in Drug Design -
Lead Optimization is an Evolutionary
Procedure
Medicinal chemists, all the time, used
the similarity of chemical compounds
to design new analogs of active leads.
Whenever they discovered compounds
with improved activity, selectivity,
pharmacokinetics, etc., they used these
compounds to search analogs with even
further improved properties. However, ...
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Substituents: F, Cl, Br, I, CF3 , NO2
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t.-Butyl,
-OH, -SH, -NH2 , -OMe, -N(Me)2
Linkers: -CH2-, -NH-, -O-
-COCH2-, -CONH-, -COO-
>C=O, >C=S, >C=NH, >C=NOH, >C=NOAlkyl
Atoms and Groups in Rings: -CH=, -N=
-CH2-, -NH-, -O-, -S-,
-CH2CH2-, -CH2-O-, -CH=CH-, -CH=N-
Large Groups: -NHCOCH3, -SO2CH3
-COOH, -CONHOH, -SO2NH2,
OH
OH N
N
N
OH
HH
N
NH
N
N
,
O
N
NH
O
Isosteric Replacement of Atoms and Groups
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR
(i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon
(ii) Thay thế các nhóm chức
Đưa vào nhóm thế mới
Thay thế nhóm thế đã hiện diện trên chất khởi nguồn
(iii) Lựa chọn đồng phân quang học, cấu dạng
Nhóm làm cứng cấu trúc
Cấu dạng
Cấu hình lập thể
Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:
Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:
Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống
vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Thiết kế thuốc hợp lý
các chất kháng histamin H2
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
1964
Từ histamin:
- Thế nhóm guanidin
- Kéo dài mạch carbon
Kháng H2 yếu
Vẫn còn 1 phần chủ vận
Basic guanidin  thioure trung tính
hoạt tính tăng 100 lần so với
N-guanylhistamin
Rất ion hoá  không PO
Thiết kế thuốc hợp lý
các chất kháng histamin H2
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
-4-methyl ở vòng imidazol
 tăng hoạt tính
-Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên
Hoạt tính tăng 10 lần so với
Burimamide và kém ion hóa
 Dùng được PO
Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh,
bạch cầu  không dùng trên lâm sàng
Thay thế thioure bằng nhóm N –
cyanoguanidin có cùng pKa
Sử dụng trên lâm sàng
Thiết kế thuốc hợp lý
các chất kháng histamin H2
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Thiết kế thuốc hợp lý
các chất kháng histamin H2
Vòng imidazol hiện diện ở histamin và
cimetidin không ảnh hưởng đến hoạt tính
kháng H2
Thay thế bằng các vòng khác
Hoạt tính gia tăng
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
imidazol
Furan
Thiazol
Vòng Phenyl
thiourea
N -cyanoguanidin
N-nitro-ethen
diamin
N -aminosulfonil
guanidin
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Different Modes of Action of Chemically
Similar Molecules
N
S
N
CH3
CH3
CH3
N
S
N
CH3
CH3
Cl N
N
R
CH3
promethazine
(H1 antagonist)
chlorpromazine
(dopamine
antagonist)
a, R = CH3, imipramine
b, R = H, desipramine
(uptake blocker)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Biological Effects of Enantiomers
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
(R)-(+)- (S)-(-)- (S)-(+)- (R)-(-)-
Limonene Carvone
odor:
orange lemon caraway peppermint
NH2
O NH2
COOH NH2
O NH2
COOH
L-Asn D-Asn
taste: bitter sweet
CHO
OH
OMe
CHO
OH
OMe
strong odor
isovanillin
no odor
vanillin
cf.
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Percentage
of achiral
drugs, single
enantiomers
and
racemates
Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002
H. Caner et al., Drug Discov. today 9, 105-110 (2004)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
N
H
H
t-Bu
OH Eudismic ratio =
affinity ratio of (+)- and
(-)-enantiomers
1 receptor 73
D2 receptor 1 250
r-HT1 receptor 8
5-HT2 receptor 73
muscarinic ACh receptor 0.5
(+)-Butaclamol
Biological Activities of Enantiomers
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Daãn xuaát cuûa benzimidazol
THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON
Dexlansoprazole
(R)-(+) Lansoparzole
30.1.2009
S-enantiomer, esomeprazole
Nexium (Astra-Zeneca)
2006 6.7 Bi USD
4’
5
5’ 3’
vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON
imidazopyridine
benzimidazol
= benatoprazole Mitsubishi Pharma
Eisai Co. - Janssen-Cilag1994 - Altana - Nycomed
Astra-Zeneca
2000 - Astra-Zeneca
1991
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Sau 1 phút
Sau 16 giờ
Phân bố của omeprazol đánh dấu bằng 14C bằng IV ở chuột sau 16 h
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Sulphenamid vòng
hoạt tính
(pKa=4)
Omeprazol
Dạng không hoạt tính
H+
Cơ chế tác động Omeprazol
ÖÙc cheá choïn loïc treân H+/K+ ATPase, men naøy ôû teá baøo vieàn giuùp cho söï vaän
chuyeån ion H+ ñöôïc tieát ra töø beân trong teá baøo ñi ra daï daøy ñeå keát hôïp vôùi
ion Cl- taïo neân HCl.
Söï öùc cheá do taùc ñoäng vaøo nhoùm -SH cuûa enzym.
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
sulfenamide
sulfenic acid
disulfide
Cơ chế tác động Omeprazol
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
S-enantiomer, esomeprazole
Nexium (Astra-Zeneca)
TH 1994, USE 2000
2006 6.7 Bi USD
Esomeprazol
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Efficacious
production of the
(S)-enantiomer
sulfoxide
esomeprazole on
ton scale using
titanium
catalyzed
oxidation
Tổng hợp bất đối Esomeprazol
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Formation of a magnesium salt
stabilizes omeprazole.
Các thuốc ức chế bơm proton H+,K+-
ATPase thuộc nhóm dẫn chất
benzimidazole : omeprazole, pantoprazole,
lansoprazole, và rabeprazole, được phối
hợp trong điều trị ung thư nhờ tác động ức
chế Pgp.
Thường sử dụng phối hợp antifolat
methotrexat
Chuyển hóa: Thioamid
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
• Mục tiêu:
Tìm kiếm và xây dựng mối quan hệ định luợng giữa
sự thay đổi của hoạt tính sinh học và sự thay đổi
của thông số mô tả phân tử.
(Mối quan hệ toán học liên kết giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh
học ở trạng thái định lượng của một dãy dẫn chất. Phương pháp có
thể sử dụng trong QSAR bao gồm các dạng hồi qui tuyến tính và kỹ
thuật nhận điện mô hình)
Phương pháp
thống kê
Thông số mô tả
phân tử
MEP
MLP
Volume
log P
…
Hoạt tính sinh học
IC50
Ki
MIC
Khả năng thấm
…
QSAR (Ligand-Based)
y = f(x)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
QSAR (Ligand-Based)
Điều kiện tiến hành nghiên cứu QSAR:
Điều kiện CẦN:
Cấu trúc hóa học: đa dạng, phân hóa và từ SAR
Hoạt tính sinh học
Điều kiện ĐỦ:
Hoạt tính sinh học và cấu trúc hóa học phân hóa
Số lượng chất nghiên cứu hợp lý
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Fragmentation of chemical structures
Topology of molecules as expressed by the
relative arrangement of the atoms in a molecule.
Fingerprint representation
of a chemical structure
Molecules have shape and surfaces
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Molecular 3D skeleton
Chirality of molecules Hierarchy of structure representation: a 2D
model, a 3D model, and a molecular surface.
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Electrostatic potential of a molecular surface
A 2D map of a molecular electrostatic potential
Flexibility of molecules
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Superimposition of the receptor-bound
structure of the HIV protease inhibitor: VX-478
with a conformation generated by ROTATE
Superimposition by GAMMA of the three
nicotinic allosterically potentiating ligands
galanthamine, codeine, and physostigmine.
Hierarchy of structure representation: a 2D
model, a 3D model, and a molecular surface.
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
3D Structure
O O
OH
C
H3C
O
2D 3D
Cấu dạng ban đầu
Năng lượng tối thiểu cục
bộ
Năng
lượng
Năng lượng tối thiểu
toàn phần
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
• 2D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả
công thức hoá học 2 chiều
• 3D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả
công thức hoá học trong không gian 3 chiều
• BQSAR – Binary QSAR: QSAR phân biệt
– Yes/no question
QSAR (Ligand-Based)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
2D QSAR 3D QSAR
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí MinhSTRATEGY for 3D QSAR/CoMFA or CoMSIA
1. Generation of Molecular Structures
& Structure Optimization (MM & MD)
2. Alignment of Structures by Fitting
to a common Template
3. Calculation of CoMFA or CoMSIA Fields
& Descriptor and PLS Analysis
Molecular Structure
Surface Area
Hydrophobic
Molecular Volume
Alignment
4. Prediction & Validation
Biological
Activity
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Neural Networks - Conclusions
• ANNs are good
– for noisy data (HTS)
– for complex relationships (ADMET)
– for classification problems (yes/no)
• ANNs are bad
– if you have a distinct drug/receptor interaction
– if you want to know what‘s going on
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Pharmacophore bao gồm tất cả các yếu tố không gian (steric)
và điện tử (electron) mà cần thiết để đảm bảo cho sự tương
tác của phân tử với cấu trúc của điểm tác động sinh học
chuyên biệt và kích thích (hay ức chế) đáp ứng sinh học của
điểm tác động này.
Một pharmacophore không đại diện bởi một phân tử cụ thể
hoặc nhóm chức cụ thể nào nhưng khái niệm này được dùng
để mô tả các cấu trúc khả năng liên kết của một nhóm chất lên
điểm tác động.
Pharmacophore có thể được xem như là mẫu số chung lớn nhất
của các cấu trúc có tác dụng sinh học (cấu trúc hiện diện ở tất
cả các phân tử có hoạt tính)
Pharmacophore
Nhóm quyết định tác dụng sinh học
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
NH2 O
H H-bond
donor or
acceptor
H-bond donor
H-bond acceptor
acid
negative center
aromatic
center
aromatic
center
Pharmacophore được mô tả bằng các điểm:
-Khả năng tạo liên kết hydro (cho và nhận)
-Khả năng kỵ nước
-Khả năng tích tĩnh điện
Pharmacophore được thể hiện (xác định) bằng:
-Các nguyên tử,
-Các vòng,
-Các điểm giả định (Virtual points)
Pharmacophore
Nhóm quyết định tác dụng sinh học
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
HO
HO
N
CH3
OH
H
H
H
H
O
NH2CH3
OHH
+
O
CO2
-
v an der Waals
Binding Site
H
Khả năng gắn kết của
Epinephrin tại 3 điểm
trên thụ thể adrenergic
Liên kết ion
Liên kết hydroBề mặt phẳng
Liên kết van de Waals
Pharmacophore
Nhóm quyết định tác dụng sinh học
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
H O
H O
N
C H3
OH
H
H
H
H
O
NH2CH3
OHH
+
O
CO2
-
v an der Waals
Binding Site
H
Khả năng gắn kết của Epinephrin
tại 3 điểm trên adrenergic receptor
Liên kết ion
Liên kết hydroBề mặt phẳng
Liên kết van de Waals
HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
_ (c)
H
N*
(a)
(b)
(d)
CH3
H
OH
HO
HO C CH2
(b)
(c)
(d)
(a)
*
H
CH3HO C
HO
H
CH2
OH
_N
X
> 17 lần
Lipid
AnionLipid
Anion
R(-) Epinephrin:
3 điểm gắn kết
S(+) Epinephrin:
2 điểm gắn kết
HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình
pharmacophore
J. Med. Chem. 1999, 42, 3210-3216
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Luật 5 Lipinski
Các chất có hấp thu hoặc thấm kém
khi chất có:
•Nhiều hơn 5 nhóm cho hydro.
•Phân tử lượng lớn hơn 500.
•LogP lớn hơn 5.
•Nhiều hơn 10 nhóm nhận hydro.
Các nhóm chức mô tả các dẫn
chất không làm thuốc
Các yêu cầu cho hoạt chất dùng làm thuốc
(J. Med. Chem. 2001, 44, 2432-2437)
(Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, 3-25)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
The SOSA Approach
C. G. Wermuth, Med. Chem. Res. 10, 431-439 (2001); C. G. Wermuth,
J. Med. Chem. 47, 1303-1314 (2004); H. Kubinyi, in H. Kubinyi, G. Müller,
Chemogenomics in Drug Discovery, Wiley-VCH, 2004, pp. 43-67
„The most fruitful basis for the discovery of a new drug is
to start with an old drug“ Sir James Black, Nobel Prize 1988
N N
N
H
N
Me
OH
Ki musc M1 = 3 nM
N N
N
H
N
Ki AChE = 10 nM
N N
N
H
N
OMe
minaprine (antidepressant)
N N
N N Me
IC50 5-HT3 = 10 nM
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí MinhWhich Important
Drug
started from an anti-
allergic lead, which
was optimized to
an antihypertensive
drug but was finally
clinically tested as
an antianginal drug?
However, in a
10-day toleration
study in Wales, an
unusual side effect
turned up ....
O
Me
N
NH
N
N
N
H
O
Zaprinast
unspecific
PDE inhibitor;
antiallergic,
vasodilator.
Sildenafil
(Viagra
®),
Specific cGMP PDE5
inhibitor;
male sexual
dysfunction.
O
Me
N
NH
N
N
O Me
MeS
N
N
Me
O
O
http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
RCSB Protein Data Bank
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Tinh thể của phức hợp
chymotrypsin– guamerin
(Nguồn: Biochimica et Biophysica
Acta 1699 (2004) 285– 287)
Protein 3D structure
TINH THỂ
COX-2 (0,15
x 0,1 x
0,5mm)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Crystal structure of Plasmodium falciparum enoyl-ACP reductase (PfENR)
complexed with NAD+ cofactor and the inhibitor triclosan.
Nat. Rev. Drug Dis. Vol3 509-520 (JUNE 2004)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Protein Crystallography in Drug Discovery, Wiley-VCH: Germany, (2004)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Cấu trúc COX-2: Celecoxib
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí MinhSo sánh điểm tác động của COX-1 và COX-2
Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
So sánh điểm tác động của COX-1 và COX-2
Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Homology Modeling
 Trình tự acid amin của protein:
 Homology modeling:
o dựa vào cấu trúc tinh thể sẵn có
So sánh cấu trúc PDE5 Homology (màu tím) và PDE4 (1MKD.pdb màu xanh lá)
(sildenafil dạng stick model)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
NH2 O
H H-bond
donor or
acceptor
H-bond donor
H-bond acceptor
acid
negative center
aromatic
center
aromatic
center
Docking
Docking: FlexX program
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Ligand-Receptor Interaction
fitindligconligsolvligrecbinding ESTEGEE .,,  
ligconE , fitindE , ligrecE 
ST
bindingG
ligsolvE ,
recsolvE ,
recligsolvE ,
STHG  KRTG ln
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Docking
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Docking
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Docking
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
estradiol
Thiết kế chất tác động đặc hiệu
lên thụ thể ERa và ERb
blue: hERa LBD
(crystallography)
green: hERß LBD
(homology model)
hERa  hERß
„upper“ side:
Leu384  Met336
„lower“ side:
Met421  Ile373
A. Hillisch et al., Ernst Schering Res. Found. Workshop 46, 47-62
(2004); A. Hillisch et al., Mol. Endocrinol. 18, 1599-1609 (2004)
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Potency ER : 40 % of E2
Selectivity: 300 fold
Potency ER : 50 % of E2
Selectivity: 190 fold
Thiết kế chất tác động đặc hiệu
lên thụ thể ERa và ERb
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
N
CH3 CH3
O
N
N
NH
N
N
N NH
Metyrapone1-Phenyl-
imidazole
4-Phenyl-
imidazole
2-Phenyl-
imidazole
2.2.10-9 M1.0.10-7 M 4.0.10-5 M 7.0.10-6 M
T. L. Poulos and A. J. Howard, Biochemistry 26, 8165-8174 (1987)
Chất ức chế cytochrom P450
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Chất ức chế cytochrom P450
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Chất ức chế cytochrom P450
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Chất ức chế cytochrom P450
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Chất ức chế cytochrom P450
Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
thaikhacminh@gmail.com
Tel.

More Related Content

What's hot

Vi sinh ký sinh trùng CĐHĐ
Vi sinh ký sinh trùng CĐHĐVi sinh ký sinh trùng CĐHĐ
Vi sinh ký sinh trùng CĐHĐTS DUOC
 
Chuyển hóa lipid
Chuyển hóa lipidChuyển hóa lipid
Chuyển hóa lipidLam Nguyen
 
Chuỗi hô hấp tế bào
Chuỗi hô hấp tế bàoChuỗi hô hấp tế bào
Chuỗi hô hấp tế bàoPHANCHAULOAN88
 
Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...
Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...
Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...jackjohn45
 
Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC
Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC
Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC Great Doctor
 
PROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEIN
PROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEINPROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEIN
PROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEINSoM
 
Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm
Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm
Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm HA VO THI
 
Hóa sinh lâm sàng
Hóa sinh lâm sàngHóa sinh lâm sàng
Hóa sinh lâm sàngDr Mai
 

What's hot (20)

Thuc hanh bao che 1
Thuc hanh bao che 1Thuc hanh bao che 1
Thuc hanh bao che 1
 
Cong thuc dinh luong
Cong thuc dinh luongCong thuc dinh luong
Cong thuc dinh luong
 
Vi sinh ký sinh trùng CĐHĐ
Vi sinh ký sinh trùng CĐHĐVi sinh ký sinh trùng CĐHĐ
Vi sinh ký sinh trùng CĐHĐ
 
Chuyển hóa lipid
Chuyển hóa lipidChuyển hóa lipid
Chuyển hóa lipid
 
Thuoc dat
Thuoc datThuoc dat
Thuoc dat
 
Chuỗi hô hấp tế bào
Chuỗi hô hấp tế bàoChuỗi hô hấp tế bào
Chuỗi hô hấp tế bào
 
Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...
Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...
Ngành dược và các vấn đề chung về thuốc. lịch sử, mô hình tổ chức ngành dược ...
 
Kiem nghiem thuoc bang phuong phap sinh hoc
Kiem nghiem thuoc bang phuong phap sinh hocKiem nghiem thuoc bang phuong phap sinh hoc
Kiem nghiem thuoc bang phuong phap sinh hoc
 
Bai 8 ky thuat hoa tan lam trong
Bai 8 ky thuat hoa tan lam trongBai 8 ky thuat hoa tan lam trong
Bai 8 ky thuat hoa tan lam trong
 
Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC
Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC
Y HỌC CỔ TRUYỀN - BÀO CHẾ VÀ TÁC DỤNG THUỐC
 
Cong nghe san xuat duoc pham 1
Cong nghe san xuat duoc pham 1Cong nghe san xuat duoc pham 1
Cong nghe san xuat duoc pham 1
 
Phuong phap oxy hoa khu
Phuong phap oxy hoa khuPhuong phap oxy hoa khu
Phuong phap oxy hoa khu
 
Phuong phap khoi luong
Phuong phap khoi luongPhuong phap khoi luong
Phuong phap khoi luong
 
Anthranoid va duoc lieu chua anthranoid
Anthranoid va duoc lieu chua anthranoidAnthranoid va duoc lieu chua anthranoid
Anthranoid va duoc lieu chua anthranoid
 
PROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEIN
PROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEINPROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEIN
PROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA PROTEIN
 
Bai giang dai cuong thuc hanh duoc lieu
Bai giang dai cuong thuc hanh duoc lieuBai giang dai cuong thuc hanh duoc lieu
Bai giang dai cuong thuc hanh duoc lieu
 
Dung dich va nong do
Dung dich va nong doDung dich va nong do
Dung dich va nong do
 
Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm
Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm
Bài giảng Tương kỵ thuốc tiêm
 
Hóa sinh lâm sàng
Hóa sinh lâm sàngHóa sinh lâm sàng
Hóa sinh lâm sàng
 
Hoa hoc duoc lieu
Hoa hoc duoc lieuHoa hoc duoc lieu
Hoa hoc duoc lieu
 

Similar to Rational drug design

Một số chuyên đề về bào chế hiện đại
Một số chuyên đề về bào chế hiện đạiMột số chuyên đề về bào chế hiện đại
Một số chuyên đề về bào chế hiện đạikiengcan9999
 
Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!
Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!
Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO: 0936 885 877
 
Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan
Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantanTổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan
Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantanLuanvanyhoc.com-Zalo 0927.007.596
 
QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC
QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC
QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC nataliej4
 
Duoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noi
Duoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noiDuoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noi
Duoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noiNguyen Thanh Tu Collection
 
sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...
sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...
sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...SoM
 
Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...
Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...
Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO: 0909232620
 
DƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6d
DƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6dDƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6d
DƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6dHuyen Lai
 
Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...
Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...
Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...Luanvanyhoc.com-Zalo 0927.007.596
 
N5T1-Thực tập tìm thông tin thuốc
N5T1-Thực tập tìm thông tin thuốcN5T1-Thực tập tìm thông tin thuốc
N5T1-Thực tập tìm thông tin thuốcmeo con
 
Cam nang xet nghiem
Cam nang xet nghiemCam nang xet nghiem
Cam nang xet nghiemLe Tran Anh
 
Thử nghiệm tương đương sinh học
Thử nghiệm tương đương sinh họcThử nghiệm tương đương sinh học
Thử nghiệm tương đương sinh họcHA VO THI
 
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdfHÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdfNguyen Thanh Tu Collection
 

Similar to Rational drug design (20)

Hợp chất hóa học có hoạt tính chống ung thư trong loài Tri mẫu
Hợp chất hóa học có hoạt tính chống ung thư trong loài Tri mẫuHợp chất hóa học có hoạt tính chống ung thư trong loài Tri mẫu
Hợp chất hóa học có hoạt tính chống ung thư trong loài Tri mẫu
 
Một số chuyên đề về bào chế hiện đại
Một số chuyên đề về bào chế hiện đạiMột số chuyên đề về bào chế hiện đại
Một số chuyên đề về bào chế hiện đại
 
Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!
Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!
Tổng Hợp 500+ Đề Tài Báo Cáo Tốt Nghiệp Ngành Dược Học – Hay Xĩu Tại Chỗ!
 
Luận văn: Phương pháp đo tương tác thụ thể và phối tử đặc hiệu
Luận văn: Phương pháp đo tương tác thụ thể và phối tử đặc hiệuLuận văn: Phương pháp đo tương tác thụ thể và phối tử đặc hiệu
Luận văn: Phương pháp đo tương tác thụ thể và phối tử đặc hiệu
 
Luận án: Động thái tích lũy hoạt chất của cây Dây thìa canh, HAY
Luận án: Động thái tích lũy hoạt chất của cây Dây thìa canh, HAYLuận án: Động thái tích lũy hoạt chất của cây Dây thìa canh, HAY
Luận án: Động thái tích lũy hoạt chất của cây Dây thìa canh, HAY
 
Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan
Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantanTổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan
Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan
 
QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC
QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC
QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC GENERIC
 
Duoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noi
Duoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noiDuoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noi
Duoc dong hoc ts bui thanh tung dai hoc quoc gia ha noi
 
sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...
sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...
sử dụng màng lọc oxiris trong lọc máu liên tục điều trị bệnh nhân sốc nhiềm k...
 
Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...
Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...
Luận án: Tổng hợp dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino - Gửi miễn phí ...
 
Thông tư 07/2022/TT-BYT: Quy định thuốc phải thử tương đương sinh học và các ...
Thông tư 07/2022/TT-BYT: Quy định thuốc phải thử tương đương sinh học và các ...Thông tư 07/2022/TT-BYT: Quy định thuốc phải thử tương đương sinh học và các ...
Thông tư 07/2022/TT-BYT: Quy định thuốc phải thử tương đương sinh học và các ...
 
DƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6d
DƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6dDƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6d
DƯỢC LÝ HỌC CƠ BẢN Lại Huyền y6d
 
Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...
Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...
Nghien cuu xac dinh ciprofjxacin trong mot so duoc pham bang phuong phap dien...
 
Ung dung cua sac ky long sac ky trao doi ion
Ung dung cua sac ky long sac ky trao doi ionUng dung cua sac ky long sac ky trao doi ion
Ung dung cua sac ky long sac ky trao doi ion
 
N5T1-Thực tập tìm thông tin thuốc
N5T1-Thực tập tìm thông tin thuốcN5T1-Thực tập tìm thông tin thuốc
N5T1-Thực tập tìm thông tin thuốc
 
Cam nang xet nghiem
Cam nang xet nghiemCam nang xet nghiem
Cam nang xet nghiem
 
Thử nghiệm tương đương sinh học
Thử nghiệm tương đương sinh họcThử nghiệm tương đương sinh học
Thử nghiệm tương đương sinh học
 
ngocgia
ngocgiangocgia
ngocgia
 
Luận án: Nồng độ HFABP trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
Luận án: Nồng độ HFABP trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấpLuận án: Nồng độ HFABP trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
Luận án: Nồng độ HFABP trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
 
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdfHÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG BỘ MÔN KỸ THUẬT HÓA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦY LỢI.pdf
 

More from Nguyen Thanh Tu Collection

30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...Nguyen Thanh Tu Collection
 
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...Nguyen Thanh Tu Collection
 
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...Nguyen Thanh Tu Collection
 
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...Nguyen Thanh Tu Collection
 
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...Nguyen Thanh Tu Collection
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...Nguyen Thanh Tu Collection
 

More from Nguyen Thanh Tu Collection (20)

30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
 
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
 
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
 
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
 
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
 
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
 
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
 
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
 
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
 
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
 

Recently uploaded

đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21nguyenthao2003bd
 
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdfLinh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdfXem Số Mệnh
 
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptxvat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptxlephuongvu2019
 
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...Học viện Kstudy
 
Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...
Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...
Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...Xem Số Mệnh
 
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )lamdapoet123
 
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 phaThiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 phaAnhDngBi4
 
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫnkỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫnVitHong183894
 
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"LaiHoang6
 
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdfMạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdfXem Số Mệnh
 
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...Xem Số Mệnh
 
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ haoBookoTime
 
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hardBookoTime
 
cuộc cải cách của Lê Thánh Tông - Sử 11
cuộc cải cách của Lê Thánh Tông -  Sử 11cuộc cải cách của Lê Thánh Tông -  Sử 11
cuộc cải cách của Lê Thánh Tông - Sử 11zedgaming208
 
.................KHTN 9....................................Viet Nam.......
.................KHTN 9....................................Viet Nam........................KHTN 9....................................Viet Nam.......
.................KHTN 9....................................Viet Nam.......thoa051989
 
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tếMa trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tếngTonH1
 
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...Xem Số Mệnh
 
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptxGame-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptxxaxanhuxaxoi
 
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...PhcTrn274398
 
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào môBryan Williams
 

Recently uploaded (20)

đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
 
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdfLinh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
 
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptxvat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
 
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
 
Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...
Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...
Xem tử vi miễn phí trực tuyến cho kết quả chính xác cùng luậ...
 
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
 
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 phaThiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
 
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫnkỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
 
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
 
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdfMạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
 
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
 
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
 
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
 
cuộc cải cách của Lê Thánh Tông - Sử 11
cuộc cải cách của Lê Thánh Tông -  Sử 11cuộc cải cách của Lê Thánh Tông -  Sử 11
cuộc cải cách của Lê Thánh Tông - Sử 11
 
.................KHTN 9....................................Viet Nam.......
.................KHTN 9....................................Viet Nam........................KHTN 9....................................Viet Nam.......
.................KHTN 9....................................Viet Nam.......
 
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tếMa trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
 
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
 
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptxGame-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
 
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
 
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
 

Rational drug design

  • 1. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh TS. Thái Khắc Minh thaikhacminh@gmail.com Bộ Môn Hóa Dược Rational Drug Design
  • 2. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thuốc là những hóa chất: - thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500) - có khả năng tác động với các điểm tác động nằm trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý. Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định  trở thành chất độc. Thuốc là gì?
  • 3. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh •Lựa chọn bệnh lý •Lựa chọn mục tiêu của thuốc •Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR •Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau) •Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn •Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR) •Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  • 4. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh •Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore) •Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu •Cải tiến các tính chất dược động lực học •Đăng ký bằng phát minh (patent) •Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc •Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp •Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc •Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra thị trường là pha IV) •Tiếp thị thuốc Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  • 5. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  • 6. • Bước khám phá (phát hiện) Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound). • Bước tối ưu hoá Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc tính. Nghiên cứu SAR. • Bước phát triển – Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công nghiệp) – Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao gồm tối ưu hoá các tính chất liên quan đến: • Công thức hoá học • Độ tan • Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược và khám phá thuốc mới
  • 7. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh COMPOUND DISCOVERY SAFETY TESTING PREPARE IND SUBMISSION CLINICAL DEVELOPMENT: - Metabolism & Pharmacokinetics - Formulation Research - Process Development - Clinical Phase (I, II, III) - Toxicology DRUG SUBMISSION Ongoing 3-4 Years 1 Year 6-8 Years 2-3 Years 10,000-20,000 COMPOUNDS 1,000 COMPOUNDS 10 COMPOUNDS 1 COMPOUND Timeline in a Drug Discovery Process Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158
  • 8. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Drug Discovery Process Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)
  • 9. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Mục tiêu thuốc Enzym Chất ức chế enzym Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch Thụ thể (receptor) Trung gian thần kinh và hormon Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần Protein vận chuyển Ức chế quá trình tái hấp thu Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển Protein cấu trúc Acid nucleic (DNA, RNA) Lipid Carbohydrat
  • 10. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh H2N CHC H OH O H2N CHC CH3 OH O HN C OH O H2N CHC CH OH O CH3 CH3 H2N CHC CH2 OH O CHCH3 CH3 H2N CHC CH OH O CH3 CH2 CH3 Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V) Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M) H2N CHC CH2 OH O H2N CHC CH2 OH O OH H2N CHC CH2 OH O HN Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W) H2N CHC CH2 OH O CH2 CH2 CH2 NH3 H2N CHC CH2 OH O CH2 CH2 NH C NH2 NH2 H2N CHC CH2 OH O N NH H2N CHC CH2 OH O OH H2N CHC CH OH O OH CH3 H2N CHC CH2 OH O SH H2N CHC CH2 OH O C NH2 O H2N CHC CH2 OH O CH2 C NH2 O Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C) H2N CHC CH2 OH O CH2 S CH3 Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q) H2N CHC CH2 OH O C O O H2N CHC CH2 OH O CH2 C O O Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E) Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän Nhoùm R tích ñieän aâm Nhoùm R tích ñieän döông Acid amin
  • 11. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Cấu trúc protein Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các chuỗi polypeptid Bậc 3 Bậc 4
  • 12. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhLocks and Keys
  • 13. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chưa có Đã có Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?! Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu Mô hình QSAR, 3D QSAR, Năng lượng tự do... Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu SAR QSAR Mô hình pharmacophore Thiết kế de novo, Docking, mô hình Pharmacophore… ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có (Thiết kế de novo, sàng lọc trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp...) TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD) Cấu trúc không gian mục tiêu? Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết, Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính... Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học Làm việc trên phân tử có tác động Chưa có Đã có Thiết kế thuốc hợp lý
  • 14. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh No Yes Is Protein Structure Known? PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES QSAR or 3D QSAR model, Hydration Free Energy… Generate Working Model of Protein SAR Qualitative SAR Pharmacophore Characterize Active Site (grid-based electrostatic potential…) EVALUATE NEW STRUCTURES Propose New Lead or Optimize Existing Lead (De Novo Design, Database Search, Combinatorial Chemistry…) GENERATE NEW LEAD STRUCTURES Is Protein Structure Known? No Yes Docking, Free Energy Perturbation, Hydration Free Energy, Regression Methods… Synthesize/Test Best Candidates Generate Working Models of Ligands Overview of Rational Drug Design
  • 15. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh S MW = 78.11 mp. = 5.5°C bp. = 80.15°C Log P = 2.13 MR = 26.4 d = 0.879 MW = 84.14 mp. = -38°C bp. = 84°C Log P = 1.81 MR = 25.0 d = 1.057 1825, Michael Faraday "bicarburet of hydrogen", Fp. 42°F = 5.5°C 1879, Adolf v. Baeyer, Indigblau reaction 1882, Victor Meyer and Traugott Sandmeyer Discovery of thiophene Khám phá ngẫu nhiên Thiophen
  • 16. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Hoàn toàn giống nhau, tương tự hay phân hoá? Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York
  • 17. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh2D Structure OHO OHO OH2N N CH3H3C CH2H2C N O O NH2H2N NHH2N Thiết kế thuốc dựa vào ligand
  • 18. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh3D StructureThiết kế thuốc dựa vào ligand
  • 19. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhCó giống nhau giữa những động vật?
  • 20. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Khả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA N N N N O Me O Me R A theophyllin-binding aptamer binds theophylline (R = H) 10,000-times better than caffeine (R = Me) G. R. Zimmermann et al., Nat. Struct. Biol. 4, 644-649 (1997)  IMB Jena
  • 21. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh The Similarity Principle in Drug Design - Lead Optimization is an Evolutionary Procedure Medicinal chemists, all the time, used the similarity of chemical compounds to design new analogs of active leads. Whenever they discovered compounds with improved activity, selectivity, pharmacokinetics, etc., they used these compounds to search analogs with even further improved properties. However, ...
  • 22. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Substituents: F, Cl, Br, I, CF3 , NO2 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t.-Butyl, -OH, -SH, -NH2 , -OMe, -N(Me)2 Linkers: -CH2-, -NH-, -O- -COCH2-, -CONH-, -COO- >C=O, >C=S, >C=NH, >C=NOH, >C=NOAlkyl Atoms and Groups in Rings: -CH=, -N= -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -CH2-O-, -CH=CH-, -CH=N- Large Groups: -NHCOCH3, -SO2CH3 -COOH, -CONHOH, -SO2NH2, OH OH N N N OH HH N NH N N , O N NH O Isosteric Replacement of Atoms and Groups
  • 23. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR (i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon (ii) Thay thế các nhóm chức Đưa vào nhóm thế mới Thay thế nhóm thế đã hiện diện trên chất khởi nguồn (iii) Lựa chọn đồng phân quang học, cấu dạng Nhóm làm cứng cấu trúc Cấu dạng Cấu hình lập thể Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý: Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR: Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống
  • 24. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2
  • 25. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1964 Từ histamin: - Thế nhóm guanidin - Kéo dài mạch carbon Kháng H2 yếu Vẫn còn 1 phần chủ vận Basic guanidin  thioure trung tính hoạt tính tăng 100 lần so với N-guanylhistamin Rất ion hoá  không PO Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2
  • 26. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh -4-methyl ở vòng imidazol  tăng hoạt tính -Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên Hoạt tính tăng 10 lần so với Burimamide và kém ion hóa  Dùng được PO Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh, bạch cầu  không dùng trên lâm sàng Thay thế thioure bằng nhóm N – cyanoguanidin có cùng pKa Sử dụng trên lâm sàng Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2
  • 27. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2 Vòng imidazol hiện diện ở histamin và cimetidin không ảnh hưởng đến hoạt tính kháng H2 Thay thế bằng các vòng khác Hoạt tính gia tăng
  • 28. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh imidazol Furan Thiazol Vòng Phenyl thiourea N -cyanoguanidin N-nitro-ethen diamin N -aminosulfonil guanidin
  • 29. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Different Modes of Action of Chemically Similar Molecules N S N CH3 CH3 CH3 N S N CH3 CH3 Cl N N R CH3 promethazine (H1 antagonist) chlorpromazine (dopamine antagonist) a, R = CH3, imipramine b, R = H, desipramine (uptake blocker)
  • 30. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Biological Effects of Enantiomers CH3 CH3 CH3 O CH3 O (R)-(+)- (S)-(-)- (S)-(+)- (R)-(-)- Limonene Carvone odor: orange lemon caraway peppermint NH2 O NH2 COOH NH2 O NH2 COOH L-Asn D-Asn taste: bitter sweet CHO OH OMe CHO OH OMe strong odor isovanillin no odor vanillin cf.
  • 31. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Percentage of achiral drugs, single enantiomers and racemates Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002 H. Caner et al., Drug Discov. today 9, 105-110 (2004)
  • 32. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh N H H t-Bu OH Eudismic ratio = affinity ratio of (+)- and (-)-enantiomers 1 receptor 73 D2 receptor 1 250 r-HT1 receptor 8 5-HT2 receptor 73 muscarinic ACh receptor 0.5 (+)-Butaclamol Biological Activities of Enantiomers
  • 33. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Daãn xuaát cuûa benzimidazol THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON Dexlansoprazole (R)-(+) Lansoparzole 30.1.2009 S-enantiomer, esomeprazole Nexium (Astra-Zeneca) 2006 6.7 Bi USD 4’ 5 5’ 3’ vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5
  • 34. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON imidazopyridine benzimidazol = benatoprazole Mitsubishi Pharma Eisai Co. - Janssen-Cilag1994 - Altana - Nycomed Astra-Zeneca 2000 - Astra-Zeneca 1991
  • 35. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Sau 1 phút Sau 16 giờ Phân bố của omeprazol đánh dấu bằng 14C bằng IV ở chuột sau 16 h
  • 36. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Sulphenamid vòng hoạt tính (pKa=4) Omeprazol Dạng không hoạt tính H+ Cơ chế tác động Omeprazol ÖÙc cheá choïn loïc treân H+/K+ ATPase, men naøy ôû teá baøo vieàn giuùp cho söï vaän chuyeån ion H+ ñöôïc tieát ra töø beân trong teá baøo ñi ra daï daøy ñeå keát hôïp vôùi ion Cl- taïo neân HCl. Söï öùc cheá do taùc ñoäng vaøo nhoùm -SH cuûa enzym.
  • 37. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh sulfenamide sulfenic acid disulfide Cơ chế tác động Omeprazol
  • 38. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh S-enantiomer, esomeprazole Nexium (Astra-Zeneca) TH 1994, USE 2000 2006 6.7 Bi USD Esomeprazol
  • 39. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Efficacious production of the (S)-enantiomer sulfoxide esomeprazole on ton scale using titanium catalyzed oxidation Tổng hợp bất đối Esomeprazol
  • 40. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Formation of a magnesium salt stabilizes omeprazole. Các thuốc ức chế bơm proton H+,K+- ATPase thuộc nhóm dẫn chất benzimidazole : omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, và rabeprazole, được phối hợp trong điều trị ung thư nhờ tác động ức chế Pgp. Thường sử dụng phối hợp antifolat methotrexat Chuyển hóa: Thioamid
  • 41. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh • Mục tiêu: Tìm kiếm và xây dựng mối quan hệ định luợng giữa sự thay đổi của hoạt tính sinh học và sự thay đổi của thông số mô tả phân tử. (Mối quan hệ toán học liên kết giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học ở trạng thái định lượng của một dãy dẫn chất. Phương pháp có thể sử dụng trong QSAR bao gồm các dạng hồi qui tuyến tính và kỹ thuật nhận điện mô hình) Phương pháp thống kê Thông số mô tả phân tử MEP MLP Volume log P … Hoạt tính sinh học IC50 Ki MIC Khả năng thấm … QSAR (Ligand-Based) y = f(x)
  • 42. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh QSAR (Ligand-Based) Điều kiện tiến hành nghiên cứu QSAR: Điều kiện CẦN: Cấu trúc hóa học: đa dạng, phân hóa và từ SAR Hoạt tính sinh học Điều kiện ĐỦ: Hoạt tính sinh học và cấu trúc hóa học phân hóa Số lượng chất nghiên cứu hợp lý
  • 43. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Fragmentation of chemical structures Topology of molecules as expressed by the relative arrangement of the atoms in a molecule. Fingerprint representation of a chemical structure Molecules have shape and surfaces
  • 44. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Molecular 3D skeleton Chirality of molecules Hierarchy of structure representation: a 2D model, a 3D model, and a molecular surface.
  • 45. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Electrostatic potential of a molecular surface A 2D map of a molecular electrostatic potential Flexibility of molecules
  • 46. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Superimposition of the receptor-bound structure of the HIV protease inhibitor: VX-478 with a conformation generated by ROTATE Superimposition by GAMMA of the three nicotinic allosterically potentiating ligands galanthamine, codeine, and physostigmine. Hierarchy of structure representation: a 2D model, a 3D model, and a molecular surface.
  • 47. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 3D Structure O O OH C H3C O 2D 3D Cấu dạng ban đầu Năng lượng tối thiểu cục bộ Năng lượng Năng lượng tối thiểu toàn phần
  • 48. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh • 2D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả công thức hoá học 2 chiều • 3D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả công thức hoá học trong không gian 3 chiều • BQSAR – Binary QSAR: QSAR phân biệt – Yes/no question QSAR (Ligand-Based)
  • 49. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 2D QSAR 3D QSAR
  • 50. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhSTRATEGY for 3D QSAR/CoMFA or CoMSIA 1. Generation of Molecular Structures & Structure Optimization (MM & MD) 2. Alignment of Structures by Fitting to a common Template 3. Calculation of CoMFA or CoMSIA Fields & Descriptor and PLS Analysis Molecular Structure Surface Area Hydrophobic Molecular Volume Alignment 4. Prediction & Validation Biological Activity
  • 51. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Neural Networks - Conclusions • ANNs are good – for noisy data (HTS) – for complex relationships (ADMET) – for classification problems (yes/no) • ANNs are bad – if you have a distinct drug/receptor interaction – if you want to know what‘s going on
  • 52. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Pharmacophore bao gồm tất cả các yếu tố không gian (steric) và điện tử (electron) mà cần thiết để đảm bảo cho sự tương tác của phân tử với cấu trúc của điểm tác động sinh học chuyên biệt và kích thích (hay ức chế) đáp ứng sinh học của điểm tác động này. Một pharmacophore không đại diện bởi một phân tử cụ thể hoặc nhóm chức cụ thể nào nhưng khái niệm này được dùng để mô tả các cấu trúc khả năng liên kết của một nhóm chất lên điểm tác động. Pharmacophore có thể được xem như là mẫu số chung lớn nhất của các cấu trúc có tác dụng sinh học (cấu trúc hiện diện ở tất cả các phân tử có hoạt tính) Pharmacophore Nhóm quyết định tác dụng sinh học
  • 53. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh NH2 O H H-bond donor or acceptor H-bond donor H-bond acceptor acid negative center aromatic center aromatic center Pharmacophore được mô tả bằng các điểm: -Khả năng tạo liên kết hydro (cho và nhận) -Khả năng kỵ nước -Khả năng tích tĩnh điện Pharmacophore được thể hiện (xác định) bằng: -Các nguyên tử, -Các vòng, -Các điểm giả định (Virtual points) Pharmacophore Nhóm quyết định tác dụng sinh học
  • 54. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh HO HO N CH3 OH H H H H O NH2CH3 OHH + O CO2 - v an der Waals Binding Site H Khả năng gắn kết của Epinephrin tại 3 điểm trên thụ thể adrenergic Liên kết ion Liên kết hydroBề mặt phẳng Liên kết van de Waals Pharmacophore Nhóm quyết định tác dụng sinh học
  • 55. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh H O H O N C H3 OH H H H H O NH2CH3 OHH + O CO2 - v an der Waals Binding Site H Khả năng gắn kết của Epinephrin tại 3 điểm trên adrenergic receptor Liên kết ion Liên kết hydroBề mặt phẳng Liên kết van de Waals HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)
  • 56. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh _ (c) H N* (a) (b) (d) CH3 H OH HO HO C CH2 (b) (c) (d) (a) * H CH3HO C HO H CH2 OH _N X > 17 lần Lipid AnionLipid Anion R(-) Epinephrin: 3 điểm gắn kết S(+) Epinephrin: 2 điểm gắn kết HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)
  • 57. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
  • 58. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
  • 59. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình pharmacophore J. Med. Chem. 1999, 42, 3210-3216
  • 60. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Luật 5 Lipinski Các chất có hấp thu hoặc thấm kém khi chất có: •Nhiều hơn 5 nhóm cho hydro. •Phân tử lượng lớn hơn 500. •LogP lớn hơn 5. •Nhiều hơn 10 nhóm nhận hydro. Các nhóm chức mô tả các dẫn chất không làm thuốc Các yêu cầu cho hoạt chất dùng làm thuốc (J. Med. Chem. 2001, 44, 2432-2437) (Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, 3-25)
  • 61. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh The SOSA Approach C. G. Wermuth, Med. Chem. Res. 10, 431-439 (2001); C. G. Wermuth, J. Med. Chem. 47, 1303-1314 (2004); H. Kubinyi, in H. Kubinyi, G. Müller, Chemogenomics in Drug Discovery, Wiley-VCH, 2004, pp. 43-67 „The most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with an old drug“ Sir James Black, Nobel Prize 1988 N N N H N Me OH Ki musc M1 = 3 nM N N N H N Ki AChE = 10 nM N N N H N OMe minaprine (antidepressant) N N N N Me IC50 5-HT3 = 10 nM
  • 62. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhWhich Important Drug started from an anti- allergic lead, which was optimized to an antihypertensive drug but was finally clinically tested as an antianginal drug? However, in a 10-day toleration study in Wales, an unusual side effect turned up .... O Me N NH N N N H O Zaprinast unspecific PDE inhibitor; antiallergic, vasodilator. Sildenafil (Viagra ®), Specific cGMP PDE5 inhibitor; male sexual dysfunction. O Me N NH N N O Me MeS N N Me O O
  • 64. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tinh thể của phức hợp chymotrypsin– guamerin (Nguồn: Biochimica et Biophysica Acta 1699 (2004) 285– 287) Protein 3D structure TINH THỂ COX-2 (0,15 x 0,1 x 0,5mm)
  • 65. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Crystal structure of Plasmodium falciparum enoyl-ACP reductase (PfENR) complexed with NAD+ cofactor and the inhibitor triclosan. Nat. Rev. Drug Dis. Vol3 509-520 (JUNE 2004)
  • 66. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Protein Crystallography in Drug Discovery, Wiley-VCH: Germany, (2004)
  • 67. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Cấu trúc COX-2: Celecoxib
  • 68. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhSo sánh điểm tác động của COX-1 và COX-2 Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179
  • 69. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh So sánh điểm tác động của COX-1 và COX-2 Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179
  • 70. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Homology Modeling  Trình tự acid amin của protein:  Homology modeling: o dựa vào cấu trúc tinh thể sẵn có So sánh cấu trúc PDE5 Homology (màu tím) và PDE4 (1MKD.pdb màu xanh lá) (sildenafil dạng stick model)
  • 71. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh NH2 O H H-bond donor or acceptor H-bond donor H-bond acceptor acid negative center aromatic center aromatic center Docking
  • 73. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Ligand-Receptor Interaction fitindligconligsolvligrecbinding ESTEGEE .,,   ligconE , fitindE , ligrecE  ST bindingG ligsolvE , recsolvE , recligsolvE , STHG  KRTG ln
  • 74. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Docking
  • 75. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Docking
  • 76. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Docking
  • 77. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh estradiol Thiết kế chất tác động đặc hiệu lên thụ thể ERa và ERb blue: hERa LBD (crystallography) green: hERß LBD (homology model) hERa  hERß „upper“ side: Leu384  Met336 „lower“ side: Met421  Ile373 A. Hillisch et al., Ernst Schering Res. Found. Workshop 46, 47-62 (2004); A. Hillisch et al., Mol. Endocrinol. 18, 1599-1609 (2004)
  • 78. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Potency ER : 40 % of E2 Selectivity: 300 fold Potency ER : 50 % of E2 Selectivity: 190 fold Thiết kế chất tác động đặc hiệu lên thụ thể ERa và ERb
  • 79. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh N CH3 CH3 O N N NH N N N NH Metyrapone1-Phenyl- imidazole 4-Phenyl- imidazole 2-Phenyl- imidazole 2.2.10-9 M1.0.10-7 M 4.0.10-5 M 7.0.10-6 M T. L. Poulos and A. J. Howard, Biochemistry 26, 8165-8174 (1987) Chất ức chế cytochrom P450
  • 80. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450
  • 81. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450
  • 82. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450
  • 83. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chất ức chế cytochrom P450
  • 84. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh thaikhacminh@gmail.com Tel.