Rational drug design

Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
TS. Thái Khắc Minh
thaikhacminh@gmail.com
Bộ Môn Hóa Dược
Rational Drug Design

Thuốc là những hóa chất:
- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)
- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm
trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều
nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác
dụng dược lý.
Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị
Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể
Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ
định  trở thành chất độc.
Thuốc là gì?

•Lựa chọn bệnh lý
•Lựa chọn mục tiêu của thuốc
•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học
thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc
đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR
•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)
•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)
•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý
Các bước trong tìm ra một thuốc mới

•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)
•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu
•Cải tiến các tính chất dược động lực học
•Đăng ký bằng phát minh (patent)
•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc
•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp
•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc
•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra
thị trường là pha IV)
•Tiếp thị thuốc

• Bước khám phá (phát hiện)
Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound).
• Bước tối ưu hoá
Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở
cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc
tính.
Nghiên cứu SAR.
• Bước phát triển
– Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công
nghiệp)
– Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt
chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao
gồm tối ưu hoá các tính chất liên quan đến:
• Công thức hoá học
• Độ tan
• Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng
Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược
và khám phá thuốc mới

COMPOUND DISCOVERY
SAFETY TESTING
PREPARE IND SUBMISSION
CLINICAL DEVELOPMENT:
- Metabolism & Pharmacokinetics
- Formulation Research
- Process Development
- Clinical Phase (I, II, III)
- Toxicology
DRUG
SUBMISSION
Ongoing
3-4 Years
1 Year
6-8 Years
2-3 Years
10,000-20,000 COMPOUNDS
1,000 COMPOUNDS
10 COMPOUNDS
1 COMPOUND
Timeline in a Drug Discovery Process
Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158

Drug Discovery Process
Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)

Mục tiêu thuốc
Enzym
Chất ức chế enzym
Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym
Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh
Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch
Thụ thể (receptor)
Trung gian thần kinh và hormon
Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào
Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần
Protein vận chuyển
Ức chế quá trình tái hấp thu
Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển
Protein cấu trúc
Acid nucleic (DNA, RNA)
Lipid
Carbohydrat

H2N CHC
H
OH
O
H2N CHC
CH3
OH
O
HN
C OH
O
H2N CHC
CH
OH
O
CH3
CH3
H2N CHC
CH2
OH
O
CHCH3
CH3
H2N CHC
CH
OH
O
CH3
CH2
CH3
Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)
H2N CHC
CH2
OH
O
H2N CHC
CH2
OH
O
OH
H2N CHC
CH2
OH
O
HN
Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
CH2
CH2
NH3
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
CH2
NH
C
NH2
NH2
H2N CHC
CH2
OH
O
N
NH
H2N CHC
CH2
OH
O
OH
H2N CHC
CH
OH
O
OH
CH3
H2N CHC
CH2
OH
O
SH
H2N CHC
CH2
OH
O
C
NH2
O
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
C
NH2
O
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
S
CH3
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)
H2N CHC
CH2
OH
O
C
O
O
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
C
O
O
Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm
Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän
Nhoùm R tích ñieän aâm
Nhoùm R tích ñieän döông
Acid amin

Cấu trúc protein
Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các
chuỗi polypeptid
Bậc 3 Bậc 4

Thành phố Hồ Chí MinhLocks and Keys

Chưa có Đã có
Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?!
Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu
Mô hình QSAR, 3D QSAR,
Năng lượng tự do...
Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu
SAR QSAR Mô hình pharmacophore
Thiết kế de novo, Docking, mô hình
Pharmacophore…
ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI
Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có
(Thiết kế de novo, sàng lọc trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp...)
TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)
Cấu trúc không gian mục tiêu?
Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết,
Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính...
Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học
Làm việc trên phân tử có tác động
Chưa có Đã có
Thiết kế thuốc hợp lý

No Yes
Is Protein Structure Known?
PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES
QSAR or 3D QSAR model,
Hydration Free Energy…
Generate Working Model of Protein
SAR Qualitative SAR Pharmacophore
Characterize Active Site
(grid-based electrostatic potential…)
EVALUATE NEW STRUCTURES
Propose New Lead or Optimize Existing Lead
(De Novo Design, Database Search, Combinatorial Chemistry…)
GENERATE NEW LEAD STRUCTURES
Is Protein Structure Known?
No Yes
Docking, Free Energy Perturbation,
Hydration Free Energy, Regression Methods…
Synthesize/Test Best Candidates
Generate Working Models of Ligands
Overview of Rational Drug Design

S
MW = 78.11
mp. = 5.5°C
bp. = 80.15°C
Log P = 2.13
MR = 26.4
d = 0.879
MW = 84.14
mp. = -38°C
bp. = 84°C
Log P = 1.81
MR = 25.0
d = 1.057
1825, Michael Faraday
"bicarburet of hydrogen", Fp. 42°F = 5.5°C
1879, Adolf v. Baeyer, Indigblau reaction
1882, Victor Meyer and Traugott Sandmeyer
Discovery of thiophene
Khám phá ngẫu nhiên Thiophen

Hoàn toàn giống nhau, tương tự hay phân hoá?
Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York

Thành phố Hồ Chí Minh2D Structure
OHO OHO OH2N
N
CH3H3C
CH2H2C
N
O O NH2H2N NHH2N
Thiết kế thuốc dựa vào ligand

Thành phố Hồ Chí Minh3D StructureThiết kế thuốc dựa vào ligand

Thành phố Hồ Chí MinhCó giống nhau giữa những động vật?

Khả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA
N
N N
N
O
Me
O
Me
R
A theophyllin-binding
aptamer binds
theophylline (R = H)
10,000-times better
than caffeine (R = Me)
G. R. Zimmermann et
al., Nat. Struct. Biol. 4,
644-649 (1997)
 IMB Jena

The Similarity Principle in Drug Design -
Lead Optimization is an Evolutionary
Procedure
Medicinal chemists, all the time, used
the similarity of chemical compounds
to design new analogs of active leads.
Whenever they discovered compounds
with improved activity, selectivity,
pharmacokinetics, etc., they used these
compounds to search analogs with even
further improved properties. However, ...

Substituents: F, Cl, Br, I, CF3 , NO2
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t.-Butyl,
-OH, -SH, -NH2 , -OMe, -N(Me)2
Linkers: -CH2-, -NH-, -O-
-COCH2-, -CONH-, -COO-
>C=O, >C=S, >C=NH, >C=NOH, >C=NOAlkyl
Atoms and Groups in Rings: -CH=, -N=
-CH2-, -NH-, -O-, -S-,
-CH2CH2-, -CH2-O-, -CH=CH-, -CH=N-
Large Groups: -NHCOCH3, -SO2CH3
-COOH, -CONHOH, -SO2NH2,
OH
OH N
N
N
OH
HH
N
NH
N
N
,
O
N
NH
O
Isosteric Replacement of Atoms and Groups

Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR
(i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon
(ii) Thay thế các nhóm chức
Đưa vào nhóm thế mới
Thay thế nhóm thế đã hiện diện trên chất khởi nguồn
(iii) Lựa chọn đồng phân quang học, cấu dạng
Nhóm làm cứng cấu trúc
Cấu dạng
Cấu hình lập thể
Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:
Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:
Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống
vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống

các chất kháng histamin H2

1964
Từ histamin:
- Thế nhóm guanidin
- Kéo dài mạch carbon
Kháng H2 yếu
Vẫn còn 1 phần chủ vận
Basic guanidin  thioure trung tính
hoạt tính tăng 100 lần so với
N-guanylhistamin
Rất ion hoá  không PO

-4-methyl ở vòng imidazol
 tăng hoạt tính
-Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên
Hoạt tính tăng 10 lần so với
Burimamide và kém ion hóa
 Dùng được PO
Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh,
bạch cầu  không dùng trên lâm sàng
Thay thế thioure bằng nhóm N –
cyanoguanidin có cùng pKa
Sử dụng trên lâm sàng

Vòng imidazol hiện diện ở histamin và
cimetidin không ảnh hưởng đến hoạt tính
kháng H2
Thay thế bằng các vòng khác
Hoạt tính gia tăng

imidazol
Furan
Thiazol
Vòng Phenyl
thiourea
N -cyanoguanidin
N-nitro-ethen
diamin
N -aminosulfonil
guanidin

Different Modes of Action of Chemically
Similar Molecules
N
S
N
CH3
CH3
CH3
N
S
N
CH3
CH3
Cl N
N
R
CH3
promethazine
(H1 antagonist)
chlorpromazine
(dopamine
antagonist)
a, R = CH3, imipramine
b, R = H, desipramine
(uptake blocker)

Biological Effects of Enantiomers
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
(R)-(+)- (S)-(-)- (S)-(+)- (R)-(-)-
Limonene Carvone
odor:
orange lemon caraway peppermint
NH2
O NH2
COOH NH2
O NH2
COOH
L-Asn D-Asn
taste: bitter sweet
CHO
OH
OMe
CHO
OH
OMe
strong odor
isovanillin
no odor
vanillin
cf.

Percentage
of achiral
drugs, single
enantiomers
and
racemates
Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002
H. Caner et al., Drug Discov. today 9, 105-110 (2004)

N
H
H
t-Bu
OH Eudismic ratio =
affinity ratio of (+)- and
(-)-enantiomers
1 receptor 73
D2 receptor 1 250
r-HT1 receptor 8
5-HT2 receptor 73
muscarinic ACh receptor 0.5
(+)-Butaclamol
Biological Activities of Enantiomers

Daãn xuaát cuûa benzimidazol
THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON
Dexlansoprazole
(R)-(+) Lansoparzole
30.1.2009
S-enantiomer, esomeprazole
Nexium (Astra-Zeneca)
2006 6.7 Bi USD
4’
5
5’ 3’
vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5

THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON
imidazopyridine
benzimidazol
= benatoprazole Mitsubishi Pharma
Eisai Co. - Janssen-Cilag1994 - Altana - Nycomed
Astra-Zeneca
2000 - Astra-Zeneca
1991

Sau 1 phút
Sau 16 giờ
Phân bố của omeprazol đánh dấu bằng 14C bằng IV ở chuột sau 16 h

Sulphenamid vòng
hoạt tính
(pKa=4)
Omeprazol
Dạng không hoạt tính
H+
Cơ chế tác động Omeprazol
ÖÙc cheá choïn loïc treân H+/K+ ATPase, men naøy ôû teá baøo vieàn giuùp cho söï vaän
chuyeån ion H+ ñöôïc tieát ra töø beân trong teá baøo ñi ra daï daøy ñeå keát hôïp vôùi
ion Cl- taïo neân HCl.
Söï öùc cheá do taùc ñoäng vaøo nhoùm -SH cuûa enzym.

sulfenamide
sulfenic acid
disulfide
Cơ chế tác động Omeprazol

S-enantiomer, esomeprazole
Nexium (Astra-Zeneca)
TH 1994, USE 2000
2006 6.7 Bi USD
Esomeprazol

Efficacious
production of the
(S)-enantiomer
sulfoxide
esomeprazole on
ton scale using
titanium
catalyzed
oxidation
Tổng hợp bất đối Esomeprazol

Formation of a magnesium salt
stabilizes omeprazole.
Các thuốc ức chế bơm proton H+,K+-
ATPase thuộc nhóm dẫn chất
benzimidazole : omeprazole, pantoprazole,
lansoprazole, và rabeprazole, được phối
hợp trong điều trị ung thư nhờ tác động ức
chế Pgp.
Thường sử dụng phối hợp antifolat
methotrexat
Chuyển hóa: Thioamid

• Mục tiêu:
Tìm kiếm và xây dựng mối quan hệ định luợng giữa
sự thay đổi của hoạt tính sinh học và sự thay đổi
của thông số mô tả phân tử.
(Mối quan hệ toán học liên kết giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh
học ở trạng thái định lượng của một dãy dẫn chất. Phương pháp có
thể sử dụng trong QSAR bao gồm các dạng hồi qui tuyến tính và kỹ
thuật nhận điện mô hình)
Phương pháp
thống kê
Thông số mô tả
phân tử
MEP
MLP
Volume
log P
…
Hoạt tính sinh học
IC50
Ki
MIC
Khả năng thấm
…
QSAR (Ligand-Based)
y = f(x)

QSAR (Ligand-Based)
Điều kiện tiến hành nghiên cứu QSAR:
Điều kiện CẦN:
Cấu trúc hóa học: đa dạng, phân hóa và từ SAR
Hoạt tính sinh học
Điều kiện ĐỦ:
Hoạt tính sinh học và cấu trúc hóa học phân hóa
Số lượng chất nghiên cứu hợp lý

Fragmentation of chemical structures
Topology of molecules as expressed by the
relative arrangement of the atoms in a molecule.
Fingerprint representation
of a chemical structure
Molecules have shape and surfaces

Molecular 3D skeleton
Chirality of molecules Hierarchy of structure representation: a 2D
model, a 3D model, and a molecular surface.

Electrostatic potential of a molecular surface
A 2D map of a molecular electrostatic potential
Flexibility of molecules

Superimposition of the receptor-bound
structure of the HIV protease inhibitor: VX-478
with a conformation generated by ROTATE
Superimposition by GAMMA of the three
nicotinic allosterically potentiating ligands
galanthamine, codeine, and physostigmine.
Hierarchy of structure representation: a 2D
model, a 3D model, and a molecular surface.

3D Structure
O O
OH
C
H3C
O
2D 3D
Cấu dạng ban đầu
Năng lượng tối thiểu cục
bộ
Năng
lượng
Năng lượng tối thiểu
toàn phần

• 2D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả
công thức hoá học 2 chiều
• 3D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả
công thức hoá học trong không gian 3 chiều
• BQSAR – Binary QSAR: QSAR phân biệt
– Yes/no question
QSAR (Ligand-Based)

2D QSAR 3D QSAR

Thành phố Hồ Chí MinhSTRATEGY for 3D QSAR/CoMFA or CoMSIA
1. Generation of Molecular Structures
& Structure Optimization (MM & MD)
2. Alignment of Structures by Fitting
to a common Template
3. Calculation of CoMFA or CoMSIA Fields
& Descriptor and PLS Analysis
Molecular Structure
Surface Area
Hydrophobic
Molecular Volume
Alignment
4. Prediction & Validation
Biological
Activity

Neural Networks - Conclusions
• ANNs are good
– for noisy data (HTS)
– for complex relationships (ADMET)
– for classification problems (yes/no)
• ANNs are bad
– if you have a distinct drug/receptor interaction
– if you want to know what‘s going on

Pharmacophore bao gồm tất cả các yếu tố không gian (steric)
và điện tử (electron) mà cần thiết để đảm bảo cho sự tương
tác của phân tử với cấu trúc của điểm tác động sinh học
chuyên biệt và kích thích (hay ức chế) đáp ứng sinh học của
điểm tác động này.
Một pharmacophore không đại diện bởi một phân tử cụ thể
hoặc nhóm chức cụ thể nào nhưng khái niệm này được dùng
để mô tả các cấu trúc khả năng liên kết của một nhóm chất lên
điểm tác động.
Pharmacophore có thể được xem như là mẫu số chung lớn nhất
của các cấu trúc có tác dụng sinh học (cấu trúc hiện diện ở tất
cả các phân tử có hoạt tính)
Pharmacophore
Nhóm quyết định tác dụng sinh học

NH2 O
H H-bond
donor or
acceptor
H-bond donor
H-bond acceptor
acid
negative center
aromatic
center
aromatic
center
Pharmacophore được mô tả bằng các điểm:
-Khả năng tạo liên kết hydro (cho và nhận)
-Khả năng kỵ nước
-Khả năng tích tĩnh điện
Pharmacophore được thể hiện (xác định) bằng:
-Các nguyên tử,
-Các vòng,
-Các điểm giả định (Virtual points)
Pharmacophore

HO
HO
N
CH3
OH
H
H
H
H
O
NH2CH3
OHH
+
O
CO2
-
v an der Waals
Binding Site
H
Khả năng gắn kết của
Epinephrin tại 3 điểm
trên thụ thể adrenergic
Liên kết ion
Liên kết hydroBề mặt phẳng
Liên kết van de Waals
Pharmacophore

H O
H O
N
C H3
OH
H
H
H
H
O
NH2CH3
OHH
+
O
CO2
-
v an der Waals
Binding Site
H
Khả năng gắn kết của Epinephrin
tại 3 điểm trên adrenergic receptor
Liên kết ion
Liên kết hydroBề mặt phẳng
Liên kết van de Waals
HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

_ (c)
H
N*
(a)
(b)
(d)
CH3
H
OH
HO
HO C CH2
(b)
(c)
(d)
(a)
*
H
CH3HO C
HO
H
CH2
OH
_N
X
> 17 lần
Lipid
AnionLipid
Anion
R(-) Epinephrin:
3 điểm gắn kết
S(+) Epinephrin:
2 điểm gắn kết
HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình
pharmacophore
J. Med. Chem. 1999, 42, 3210-3216

Luật 5 Lipinski
Các chất có hấp thu hoặc thấm kém
khi chất có:
•Nhiều hơn 5 nhóm cho hydro.
•Phân tử lượng lớn hơn 500.
•LogP lớn hơn 5.
•Nhiều hơn 10 nhóm nhận hydro.
Các nhóm chức mô tả các dẫn
chất không làm thuốc
Các yêu cầu cho hoạt chất dùng làm thuốc
(J. Med. Chem. 2001, 44, 2432-2437)
(Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, 3-25)

The SOSA Approach
C. G. Wermuth, Med. Chem. Res. 10, 431-439 (2001); C. G. Wermuth,
J. Med. Chem. 47, 1303-1314 (2004); H. Kubinyi, in H. Kubinyi, G. Müller,
Chemogenomics in Drug Discovery, Wiley-VCH, 2004, pp. 43-67
„The most fruitful basis for the discovery of a new drug is
to start with an old drug“ Sir James Black, Nobel Prize 1988
N N
N
H
N
Me
OH
Ki musc M1 = 3 nM
N N
N
H
N
Ki AChE = 10 nM
N N
N
H
N
OMe
minaprine (antidepressant)
N N
N N Me
IC50 5-HT3 = 10 nM

Thành phố Hồ Chí MinhWhich Important
Drug
started from an anti-
allergic lead, which
was optimized to
an antihypertensive
drug but was finally
clinically tested as
an antianginal drug?
However, in a
10-day toleration
study in Wales, an
unusual side effect
turned up ....
O
Me
N
NH
N
N
N
H
O
Zaprinast
unspecific
PDE inhibitor;
antiallergic,
vasodilator.
Sildenafil
(Viagra
®),
Specific cGMP PDE5
inhibitor;
male sexual
dysfunction.
O
Me
N
NH
N
N
O Me
MeS
N
N
Me
O
O

http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
RCSB Protein Data Bank

Tinh thể của phức hợp
chymotrypsin– guamerin
(Nguồn: Biochimica et Biophysica
Acta 1699 (2004) 285– 287)
Protein 3D structure
TINH THỂ
COX-2 (0,15
x 0,1 x
0,5mm)

Crystal structure of Plasmodium falciparum enoyl-ACP reductase (PfENR)
complexed with NAD+ cofactor and the inhibitor triclosan.
Nat. Rev. Drug Dis. Vol3 509-520 (JUNE 2004)

Protein Crystallography in Drug Discovery, Wiley-VCH: Germany, (2004)

Cấu trúc COX-2: Celecoxib

Thành phố Hồ Chí MinhSo sánh điểm tác động của COX-1 và COX-2
Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179

So sánh điểm tác động của COX-1 và COX-2
Nat. Rev. Drug Dis., 2003, 2, 179

Homology Modeling
 Trình tự acid amin của protein:
 Homology modeling:
o dựa vào cấu trúc tinh thể sẵn có
So sánh cấu trúc PDE5 Homology (màu tím) và PDE4 (1MKD.pdb màu xanh lá)
(sildenafil dạng stick model)

NH2 O
H H-bond
donor or
acceptor
H-bond donor
H-bond acceptor
acid
negative center
aromatic
center
aromatic
center
Docking

Ligand-Receptor Interaction
fitindligconligsolvligrecbinding ESTEGEE .,,  
ligconE , fitindE , ligrecE 
ST
bindingG
ligsolvE ,
recsolvE ,
recligsolvE ,
STHG  KRTG ln

Docking

estradiol
Thiết kế chất tác động đặc hiệu
lên thụ thể ERa và ERb
blue: hERa LBD
(crystallography)
green: hERß LBD
(homology model)
hERa  hERß
„upper“ side:
Leu384  Met336
„lower“ side:
Met421  Ile373
A. Hillisch et al., Ernst Schering Res. Found. Workshop 46, 47-62
(2004); A. Hillisch et al., Mol. Endocrinol. 18, 1599-1609 (2004)

Potency ER : 40 % of E2
Selectivity: 300 fold
Potency ER : 50 % of E2
Selectivity: 190 fold
Thiết kế chất tác động đặc hiệu
lên thụ thể ERa và ERb

N
CH3 CH3
O
N
N
NH
N
N
N NH
Metyrapone1-Phenyl-
imidazole
4-Phenyl-
imidazole
2-Phenyl-
imidazole
2.2.10-9 M1.0.10-7 M 4.0.10-5 M 7.0.10-6 M
T. L. Poulos and A. J. Howard, Biochemistry 26, 8165-8174 (1987)
Chất ức chế cytochrom P450

Chất ức chế cytochrom P450

thaikhacminh@gmail.com
Tel.

Rational drug design

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Rational drug design

Similar to Rational drug design (20)

More from Nguyen Thanh Tu Collection

More from Nguyen Thanh Tu Collection (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (13)

Rational drug design