Проблема безопасности гиполипидемической терапии и пути ее решения

1. Симпозиум “Гиполипидемическая терапия с
позиций эффективности и лекарственной
безопасности”
Проблема безопасности гиполипидемической
терапии и пути ее решения
Кутишенко Наталья Петровна
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Отдел профилактической фармакотерапии
ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России
Санкт-Петербург, 2013 г.

2. Конфликт интересов:
Гранты на проведение исследований и чтение
лекций от компании PRO.MED.CS Praha a.s.

3. 1. Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей
причиной смерти в США, Европе, России.
2. Гиперлипидемия остается ведущим фактором риска и ее
лечение играет основную роль в снижении сердечно-
сосудистой заболеваемости и смертности.
3. В соответствии с современными рекомендациями
оптимальные дозы ЛПНП становятся все более низкими,
особенно у пациентов с ИБС и ее эквивалентами.

4. Ведущие причины смерти в США в и в России
№ Причина % от общей
смертности
1 Сердечно-сосудистые заболевания 26,0 - 56,5%
2 Злокачественные новообразования 23.1 - 14,6%
3 Цереброваскулярные заболевания 5,7 - 18,5%
…
12 Хронические заболевания печени и
цирроз
1.1 (25 555 человек)
5% (болезни органов
пищеварения) 109024
Heron, M., D. L. Hoyert, et al. (2009). "Deaths: final data for 2006." Natl Vital Stat Rep
57(14): 1-134.
Российский статистический ежегодник, 2009. Стат.сб.Росстат.
М., 2009

7. Рекомендации по коррекции гиперлипидемии

8. Стратегия вмешательства строится на основании оценки риска и ЛПНП

9. Рекомендации относительно достижения целевых показателей ЛПНП

10. Препараты, влияющие на
липидный обмен
• Ингибиторы бета-гидрокси-бета
метилглутарил-коэнзим А редуктазы
(ингибиторы HMG-Co-редуктазы) – статины
• Секвестранты желчных кислот
• Ингибиторы всасывания холестерина
• Никотиновая кислота
• Фибраты
• Омега-3 жирные кислоты
• Ингибиторы белка переносящего эфиры
холестерина
• Ингибитор синтеза АроВ (мипомерсен)

11. Основные классы гиполипидемических препаратов
Препараты Действие на
липиды
Побочные
эффекты
Противопока-
зания
Влияние на
прогноз
Статины ЛНП сн. 18-55%
ЛВП ув. 5-15%
ТГ сн. 7-30%
Миопия,
повышение
трансаминаз
Острые
заболевания
печени
Уменьшение
общ.смертности,
ИБС, инсульта
Секвестранты
желчных к-т
ЛНП сн. 15-30%
ЛВП ув. 3-5%
ТГ не изм.
Диспепсия,
снижение
абсорбции др.
препаратов
ТГ> 400 мг/дл Уменьшение
смертности от
ИБС
Никотиновая
к-та
ЛНП сн. 5-25%
ЛВП ув. 15-35%
ТГ сн. 20-50%
Чувство жара,
гипергликемия,
гиперурикемя
Хр.заболевания
печени, язвенная
болезнь
Уменьшение
коронарных
событий
Фибраты ЛНП сн. 5-20%
ЛВП ув. 10-20%
ТГ сн. 20-50%
Диспепсия,
холелитиаз
Нарушение
функции печени и
почек
Уменьшение
коронарных
событий
Блокаторы
обратного
всасывания ХС
ЛНП сн. 15%
ЛВП не изм.
ТГ не изм.
диспепсия
?
Пока не известно
СЕТР-
ингибиторы
ЛНП сн. 15%
ЛВП ув. 50-60%
ТГ сн. 7-30%
Повышение АД
?
Увеличение
общей
смертности

12. Статины: липидснижающие и плейотропные
свойства
ГМГ Ко А
Мевалоновая кислота
 Синтез ХС и ЛПНП в печени
 Экспрессия гепаторецепторов ЛПНП
ГМК КоА редуктаза
статины
изопреноиды
Липидснижающее
действие
 ЛПНП, ХС, ТГ, ЛПВП
Плейотропное действие:
• Сосудистое воспаление
• Пролиферация
• Оксидативный стресс
• Адгезия клеток крови к
• эндотелию
• Тромбо- и фиброгенез
• Противоопхолевая
• активность

13. Эффекты статинов
Аторва Флува Лова Права Розува Симва
Снижение ЛПНП
(доза, мг)
38-54%
(10-80)
17-33%
(20-80)
29-48%
(20-80)
19-40%
(10-40)
52-63%
(10-40)
28-48%
(10-80)
Период полувыведения
(ч)
15-30 0.5-2.3 2.9 1.3-2.8 19 2-3
Биовалентность (%) 12 19-29 5 18 20 5
Связывание с белком(%) 80-90 >99 >95 43-55 88 94-98
Растворимость липоф липоф липоф гидроф гидроф Липоф
Метаболизм CYP450 3А4 2С9 3А4 - 2С9 3А4,3А5
Активные метаболиты да нет да нет нет да
Эффект приема пищи на
всасывание
Нет Нет Увелич Сниж Нет нет
Оптимальное время
назначения
Вечер Н/ночь С пищей
утр/веч
Н/ночь Любое
время
вечер
Выведение почками (%) 2 <6 10 20 10 13

14. Статины – ингибиторы бета- гидрокси-бета
метилглутарил-коэнзим А редуктазы (HMG-Co-
редуктазы)
• Повышают экспрессию рецепторов ЛПНП
• Снижают синтез ЛПОНП
• Снижают уровень ЛПНП (20-60%)
• Умеренно повышают ЛПВП (5-10%)
• Снижение триглицеридов (10-33%)
Каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ЛПНП на 6-7%.

15. • Почему именно статины следует широко
использовать в клинической практике в
качестве гиполипидемической терапии?

16. Рекомендации по фармакологической коррекции гиперхолестеринемии
Назначение
статинов в
максимальн
дозе
никотиновая к-
та или
секвестранты
ЖК

17. One hundred years of myocardial infarction
Согласно NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)
приблизительно 34,8 млн американцев в возрасте 45 лет и старше
используют статины

18. Что ограничивает широкое применение статинов?

19. Нежелательные эффекты и взаимодействия
статинов
• Гепатопатия 0,5-3% (MRS Trial et al. Lancet 2002, Charles et al
Am J Med 2005)
• Миопатия (асимптоматич.повреждение- мышечная
слабость-миалгии-миозиты-рабдомиолиз) 5,1%
• Нефропатия: гломерулопатия?
• Полинейропатия OR 3,7 (1,8-7,6)
• Снижение синтеза половых гормонов?
• Взаимодействия: активируемые или метаболизируемые
препараты через CYP3A4

20. Вопросы безопасности статинов в
отношении печени

21. Специфические эффекты статинов на
печень
• Печень – это «орган-мишень» для статинов (гепатоцит
главное место биосинтеза холестерина, продукции
липопротеинов, катаболизма ЛПНП)
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) и
билирубина.
• Печень – место метаболизма статинов
Транспортные функции выполняют ОАТР1В1, Р-go, MRP2.
Элиминация всех статинов, кроме правастатина, происходит
через систему цитохром Р450, при этом разные статины
метаболизируются разными ферментами.
Транспорт и элиминация основа для лекарственных
взаимодействий статинов и безопасности

22. Гепатопатия
Гепатотоксичность:
повышение АЛТ > 3 ВПЛН
и/или
повышение ЩФ > 2 ВПЛН
и/или
повышение общего
билирубина > 2 ВПЛН
Бессимптомное
изолированное
повышение трансаминаз
«трансаминиты» :
повышение не > 3 ВПЛН
FDA допускает повышение
трансаминаз до 10 ВПЛН

23. Гепатотоксичность
• Гепатотоксичность – побочное действие ряда лекарственных
препаратов, действуя на организм немеханическим путем
могут вызывать структурно-функциональные нарушения
печени.
• Механизм - прямое повреждающее действие препарата или
его метаболитов.
• Развиваются предсказуемые (токсические),
непредсказуемые (идиосинкразия) реакции или гепатит.

24. Гепатотоксичность
гиполипидемических препаратов
Препарат Мех-м
действ.
Типичные
поврежд.
Гистоло
гия
Начало
НЯ
Срок
восстановл
ения
Потенц.
гепатото-
ксичность
Статины Ингибитор
HMG CoA
редактазы
Гепатоцел-
люлярные
(смешанные
и холестаз)
Воспаление
в системе
портальных
трактов,
умеренный
некроз,
умеренный
фокальный
перипортал
ьный
фиброз,
билиарный
холестаз
или стеатоз
Фенофибрат
вызывает
хр.гепатит,
фиброз,
дуктопения
Первые
месяцы
2-3 мес Серьезные
осложнения
очень
редкие
Никотин.
к-та
Снижение
эстерифик.
TG и
ЛНП/ЛОНП
Гепатоцел-
люлярные,
смешанные
1 нед –
48 мес
1-2 мес Часто при
приеме SR
Фибраты Снижение
синтеза TG
Гепатоцел-
люлярные,
смешанные
? ? Серьезные
осложнения
очень
редкие
Эзетимиб Снижение
абсорбции
ХС в
кишечнике
Холестатич.
или аутоим.
гепатит
? ? редкие,
стали
регистриров
аться чаще

25. Повреждение печени, связанное с приемом
статинов
Клинические
проявления
Частота комментарии
Бессимптомное
повышение
аминотрансфераз
0,1 – 3% Зависит от дозы, класс
эффект, клинически не
значим
Клинически значимое
повреждение печени
Очень редко Может наблюдаться при
сочетании с др.
препаратами (эзитимиб)
Печеночная
недостаточность
Единичные
сообщения
Установлено, что риск
возникновения не более
чем 2 : 1 000 000
Аутоиммунный
гепатит
Единичные
сообщения
Гепатит развивается у
генетически
предрасположенных б-х

26. Стойкое повышение трансаминаз (> 3 ВПЛН) или
«трансаминит»
Связано:
• С использованием самой высокой дозы статина
• С наличием сопутствующих заболеваний
• С лекарственным взаимодействием
Является класс-эффектом для статинов:
• Бессимптомный, обратимый, дозозависимый характер
• Повышение трансаминаз, в том числе и при высоких
дозах статина, не связано с риском гепатита и ОПН
Часто сопровождается:
• Препятствует более широкому назначению статинов
• Способствует не всегда обоснованной отмене препарата
• Снижает приверженность к терапии пациентов
• Пациенты с высоким риском остаются без терапии

27. Риск острой печеночной недостаточности
• Редкие случаи острой печеночной недостаточности
регистрировались на все гиполипидемические препараты
• Возникает крайне редко, но все же есть невысокий риск риск
при приеме любого статина
• В случаях повышения печеночных ферментов
прогрессирования до гепатита или ОПН не происходило

28. Зависимость повышения трансаминаз от
дозы статина
статин N
Доза статина, мг / % пациентов p
плацебо 10 20 40 80
PROVE IT 4162 NA 1,1 3,3 <0,001
HPS 20563 1,28 1,35 NS
EXCEL 8245 0,1 0,1 0,9 1,5 NS
JUPITER 17802 0,2 0,3 NS
AFSAPS/T
exCAPS
6490 0.3 0,6 NS
Newman C 14236 0,17 0,11 0,60 NS
Частота бессимптомного повышения трансаминаз при использовании
начальных или средних доз не превышает 1%, это показатель
увеличивается до 2-3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут

29. Алгоритм действий при повышении трансаминаз
Повышение АЛТ, АСТ
> 3 ВПЛН < 3 ВПЛН
Отменить временно
статин, повторить б/х
анализы через 4-6 нед
норма
Гепатотоксичность
вероятна, возможные
причины исправлены
Назначить тот же
статин или другой
статин
Продолжить прием
статина, повторить
анализы через 4-6 нед
Повышение остается
Обследование пациента,
возможно вирусный или
аутоиммунный гепатит,
алкогольное поражение печени,
лекарственное взаимодействие
Рекомендации ESC/EAS, 2011

30. Вопросы безопасности статинов в
отношении мышечной системы

31. Побочные действия со стороны мышц
• При применении статинов существует небольшой, но
реальный риск развития миопатии (общее понятие)
• Он увеличивается пропорционально дозе статина.
• Миотоксичность проявляется рядом нарушений со
стороны мышц
– Миопатия проявляется небольшими изменениями со стороны мышц,
включая повышение уровня КФК.
• Частота возникновения – 5-10% леченных статинами или случаев на 100,000
пациент-лет.
– Рабдомиолиз – тяжелое повреждение мышц, сопровождающееся
миоглобинурией и другими нарушениями.
• Возникает в 1,6 случаев на 100 000 пациент-лет
Gotto AM Jr. Am J Cardiol. 2006;97:3C-5C
Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C

32. Сообщения о фактах фатального рабдомиолиза
при назначении статинов в США*
*Since the product launch; †rounded to the nearest million
Variable Lova Prava Simva Fluva Atorva Total
Число случаев
фатального
рабдомиолиза
19 3 14 0 6 73
Число
назначения
(миллионов†)
99 81 116 37 140 484
Частота
(на 1 миллион
назначений)
0.19 0.04 0.12 0 0.04 0.15
Staffa JA et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540
Ceriva
31
10
3.16

33. 38% случаев рабдомиолиза связаны с
сопутствующей терапией фибратами
Miberfradil
Fibrates
Cyclosporine
Macrolide Antibiotics
Warfarin
Digoxin
Azole Antifungals
2%
38%
4%
3%
4%
5%
1%
Thompson PD et al. JAMA. 2003;289:1681-1690

34. Алгоритм действий при повышении КФК
Повышение КФК
> 5 ВПЛН < 5 ВПЛН
Отменить временно
статин, повторить б/х
анализы через 2 нед
норма
Оценить вероятность
транзиторного
повышения уровня
КФК
Назначить тот же
статин или другой
статин (не CYP3A4)
Продолжить прием
статина, повторять
анализы регулярно,
если нет мышечной
симптоматики
Повышение остается
Обследование пациента,
оценить возможность
повышения КФК в связи с
другими причинами
Рекомендации ESC/EAS, 2011

35. Зарегистрированные в пост-маркетинговых испытаниях
побочные эффекты включают в себя незначительное снижение памяти и
снижение когнитивных функций у пожилых пациентов. Эти симптомы
крайне редки и обратимы при отмене терапии, либо проходят
самостоятельно. (Рекомендации FDA 28/02/2012)
Влияние приема статинов на память и когнитивную
функцию
Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Effects of lovastatin on cognitive
function and psychological well-being. Am J Med. 2000;108:538-546.

36. HPS – Results of Testing for Neuropsychiatric
Disorders
Measure Simvastatin Placebo
Cognitively Impaired* 23.7% 24.2%
Dementia 0.3% 0.3%
Psychiatric Disorder 0.7% 0.7%
Suicide 0.1% 0.1%
* Telephone Interview for Cognitive Status Questionnaire
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22

37. Применение статинов не увеличивает риск рака
J.Am.Coll.Cardiol 2011;58:530-537

38. Вопросы безопасности статинов в
отношении функции почек

39. «высокие дозы»
Розувастатин >10 мг/сут
Аторвастатин >20 мг/сут
Симвастатин >40 мг/сут
Риск госпитализации пациентов без исходной патологии
почек с ОПН при использовании высоких доз статинов
увеличился на 34% (RR=1.34 (95%CL 1.25-1.43)) в сравнении с
пациентами на обычных дозах статинов.
Заключение: применение высоких доз статинов связано с увеличением
частоты случаев ОПН в сравнении с приемом низких доз статинов.
Такие осложнения наблюдались, как правило, в первые 120 дней лечения.

40. Статины и сахарный диабет

41. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis
of randomised statin trials. Sattar N, Preiss D, Murrary HM at al.
The Lancet 2010,Volume 375, Issue 9716, Pages 735 - 742
Все (91140 пациентов, 1 случай СД на 255
пролеченных в течение 4 лет)

42. Статины и риск развития сахарного диабета:
объединенный мета-анализ рандомизированных
исследований со статинами
Заключение:
терапия статинами незначительно увеличивает риск развития сахарного
диабета, однако этот риск невысок как в абсолютных значениях, так и при
сравнении с уменьшением коронарных событий [вызываемым статинами].
Клиническая практика у больных с умеренным и высоким сердечно-
сосудистым риском или с уже имеющимися сердечно-сосудистыми
заболеваниями не должны изменяться.

43. Однако, в феврале 2012 года FDA объявило о внесении дополнительных изменений в
информацию о возможных нежелательных явлениях, связанных с приемом статинов, в
том числе – повышение HbA1c и глюкозы сыворотки крови.
Рекомендации ESC/EAS, 2011

44. • Что можно предпринять, чтобы сделать терапию
статинами более безопасной?

45. Пути решения проблемы:
• Снижение дозы статина или его замена при
подъеме маркеров поражения печени или
мышечной ткани
• Прием препарата через день
• Использование гепатопротекторов и
комбинированной терапии

46. Перевод на низкую дозу или другой статин
• Возможно возобновление прежних симптомов с
высокой степенью вероятности ~ 57%. (Hansen KE,
Hildebrand JP at al, 2005)
• Критерии выбора другого статина четко не определены,
но не исключаются:
- положительный эффект от перевода на статин, не
метаболизирующийся через CYP 450;
- положительный эффект низкодозовой терапии более
эффективным статином (Glueck CJ, Aregawi d at al, 2006).

47. Перевод на прием препарат через день
Препарат Доза Кол-во
больных
Длит-ть Снижение
ХС и ЛПНП
Ссылка
Аторвастатин 10 мг 61 8 нед 23% ХС
30% ЛПНП
Piamsomboon C at al,
2002
Аторвастатин
Розувастатин
18.8 мг
9.7 мг
25 43% ЛНПН
28% ЛПНП
Juszczyk MA et al,
2005
Аторвастатин 20 мг ч/д
10 мг е/д
25 35% ЛПНП
38% ЛПНП
Matalka MS et al,
2002
Аторвастатин 10 мг е/д
10 мг ч/д
20 мг ч/д
54 6 нед Различия
н.д.
Jafari M et al, 2003
Аторвастатин 20 мг е/д
20 мг ч/д
61 1 мес 41% ЛПНП
36,1%ЛПНП
Keles T et al, 2008
Розувастатин 5,6 мг 51 4 мес 34,5%ЛПНП Bakes JM at al, 2008
Целесообразен для препаратов с длительным периодом полувыведения
(аторвастатин и розувастатин)
Рассматривается только как альтернатива для конкретных пациентов

48. Ингибиторы и стимуляторы ферментов,
вовлеченных в метаболизм статинов
Ингибиторы Стмуляторы
CYP 3A4
Аторва-, лова-,
симва-
Ketoconazole, fluconazole, erythromycin,
ciarithromycin, tricyclic antidepressants,
fluvoxamine, fluoxetine, ciclosporin A,
mifebradil, amiodarone, diltiazem, verapamil,
protease inhibitors, midazolam,
corticosteriods, grapefruit juice, tamoxifen
Pheniltoin, phenobarbital,
barbiturates, rifampicin,
dexametasone, ciclophosphamide,
omeprazole, St Jonn’s Wort
CYP 2C9
Флува-, розува-,
питава-
Ketoconazole, fluconazole, amiodarone,
sulfaphenazole, oxandrolone, dronedarone,
warfarin
Phenobarbital, barbiturates,
rifampicin
MDR/P-go
Аторва-, права-,
лова-, симва-,
питава-
Ritonavir, ciclosporin, veraamil,
erythromycin, ketoconazole, quinidine,
elacridar
St Jonn’s Wort, rifampicin
OATP1B1
Все статины
Ciclosporin, rifampicin, gemfibrozil,
clarithromycon, erythromycin, indinavir,
ritonavir, saquinavir
UGT substrates
Аторва-, лова-,
права-,симва-
Ciclosporin, gemfibrozil

49. Ограничение FDA на применение высоких
доз симвастатина
• FDA рекомендовала врачам ограничить применение
высоких доз симвастатина (80 мг).
• Симвастатин не рекомендуется применять совместно с
рядом препаратом (эритромицин, гемфиброзил,
циклоспорин и др.).
• Симвастатин не рекомендуется применять в дозе,
превышающей 20 мг, у больных, получающих
одновременно амиодарон, амлодипин, дилтиазем,
верапамил, ранолазин.
• Эти ограничения основаны в первую очередь на
результатах исследования SEARCH

50. Рекомендации по контролю эффективности
терапии сатинами
(рекомендации по дислипидемии)
• Как часто следует контролировать уровень липидов
после начала липидснижающей терапии
- 8(+4) нед после начала терапии
- 8(+4) нед после изменения терапии
• Как часто следует контролировать уровень липидов
после достижения целевого уровня
- ежегодно
Рекомендации ESC/EAS, 2011

51. Рекомендации по контролю безопасности
терапии сатинами
(рекомендации по дислипидемии)_1
• Как часто следует контролировать активность
печеночных ферментов (АЛТ) при назначении
статинов
- до начала терапии (если повышена, выяснить
причину повышения, дальнейшее обследование
больного)
- через 8 нед после начала терапии или изменения
его дозы
- ежегодно при повышении уровня ферментов не
выше 3 ВПЛН

52. Рекомендации по контролю безопасности
терапии сатинами
(рекомендации по дислипидемии) _2
• Что делать при повышении активности ферментов:
• Если повышение ферментов не превышает 3 ВПЛН
- продолжить терапию
- проверить уровень ферментов через 4-6 нед
• Если повышение активности ферментов достигает и
превышает 3 ВПЛН
- повторить анализ, исключить другие причины
- прекратить прием статина или уменьшить дозу,
проверить уровень ферментов через 4-6 нед
- рассмотреть вопрос о возобновлении приема
статинов после восстановления печеночных
показателей

53. Противопоказания к назначению статинов
 Статины не назначают лицам с острыми заболеваниями
печени, алкогольной болезнью печени или
прогрессирующими заболеваниями печени.
 Особую осторожность необходимо соблюдать, если у
больного на фоне лечения статинами развивается острая
инфекция, требующая назначения антибиотиков, или если он
получил тяжелую травму, или ему планируется провести
полостную операцию, если, наконец, у него развились
выраженные эндокринные или электролитные нарушения.
 Статины не назначают женщинам репродуктивного периода,
которые не пользуются адекватными методами
контрацепции.

54. Что думают врачи о
безопасности назначения
статинов ?

55. Какое существует наиболее опасное побочное
действие статинов (n=165)?
Т.Г.Хелия, 2011 г.
Результаты опроса
выборки врачей г. Москвы

56. В соответствии с позицией FDA
(достаточно жесткой)
• Все зарегистрированные в США дженрики
обладают полной терапевтической
эквивалентностью с оригинальными
препаратами,
• а врач соответственно может рассчитывать
на то, что при назначении дженериков он
получит такой же эффект, какой
регистрировался в крупных РКИ с
оригинальными препаратами

57. Точка зрения FDA
• Для получения статуса терапевтически
эквивалентного препарата необходимо чтобы
препарат был:
– эффективен и безопасен
– фармацевтически эквивалентен оригиналу
– биоэквивалентен оригиналу
– Имеет сходные инструкции по применению
– произведен в соответствии с требованиями GMP
• Таким дженерикам в США присваивается
категория «А» или «АВ»

58. Результаты рандомизированных
сравнительных исследований с дженериками
(www.cardiodrug.ru)
МНН оригинальный
препарат
ДЖ Изуч.
показатель
соответствие
по
эффективности
по
безопасности
эналаприл Ренитек Энам АД неполн. (колич. отл.) полное
амлодинпн Норваск Кардилопин АД почти полное полное
фозиноприл Моноприл Фозикард АД почти полное полное
индапамид Арифон и
Арифон рет
Индап АД полное почти полное
симвастатин Зокор Симвастол липиды неполное(кач.отлич) неполное
карведилол Дилатренд Ведикардол АД неполн. (колич. отл) почти полное
бисопролол Конкор Бисогамма АД неполн. (колич. отл) полное
ацетилсалици
ловая к-та
Аспирин
кардио
Ацекардол агрегация
тромбоцит
полное почти полное
амлодипин Норваск Амлорус АД полное почти полное
эналаприл+ГХТ Ко-ренитек Рениприл ГТ АД почти полное неполное
симвастатин Зокор Симвагексал липиды полное полное
рамиприл Тритаце Хартил АД почти полное Почти полное
метопролол Беталок ЗОК Эгилокретард АД полное полное

59. Нужны ли клинические испытания
дженериков ?
• 1. Для регистрации – как, правило, нет.
– методов изучения фармацевтической и
фармакокинетической эквивалентности обычно
достаточно, чтобы доказать, что действующее
вещество при применении дженерика ведет себя так
же, как и при применении оригинального препарата.
• 2. Для подтверждения клинической
эффективности после регистрации - желательны
– для наиболее широко используемых дженериков.

60. Результаты опроса посетителей сайта Medscape
(октябрь 2012 г.)
http://www.medscape.com/features/slideshow/brandvsgeneric#1

61. Заявление ACCF/AHA 2011 г. по поводу
терапевтической взаимозаменяемости и
замещения

62. Терминология
• Therapeutic interchange - терапевтическая замена – использование
похожего по действию, но не обязательно идентичного по
химическому составу лекарства (замена внутри класса лекарств или
между классами). Полноценность терапевтической замены
определяется уровнем доказательства (клиническая эквивалентность,
доказательство типа «не хуже» или «лучше»). Производится с санкции
назначившего лекарство [врача].
• Therapeutic substitution – терапевтическое замещение –
терапевтическая замена без санкции назначившего лекарство
[врача].
• Generic substitution – замена оригинального препарата
терапевтически эквивалентным дженериком.

63. Американская медицинская ассоциация настойчиво не рекомендует
терапевтическую замену у больных с хроническими заболеваниями,
состояние которых стабилизировано на определенном
терапевтическом режиме…

64. Что говорят клинические
рекомендации ?

66. Европейские рекомендации
по сердечно-сосудистой
профилактике: роль статинов
* Статины, снижая уровень холестерина ЛНП, снижают сердечно-
сосудистую заболеваемость и смертность, а также потребность в
интервенции на коронарных сосудах.
* Статины в дозах, снижающих уровень холестерина ЛНП на 50%, по-
видимому, приостанавливают прогрессирования атеросклероза или
даже вносят вклад в регрессию коронарного атеросклероза. Поэтому они
должны использоваться как препараты выбора у больных с
гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией.

67. Безопасность
статинов
* Повышение активности печеночных ферментов изредка возникает [на фоне
приема статинов], в большинстве случаев оно является обратимым. У 5-10%
больных, получающих статины, отмечается миопатия, однако рабдомиолиз
возникает исключительно редко.
* Риск миопатии может быть минимизирован идентификацией уязвимых больных
и/или отказом от использования комбинаций статинов с рядом лекарственных
препаратов.
* Поскольку статины назначаются длительно, возможность их комбинаций с
другими препаратами требует особого внимания, поскольку многие больные
получают терапию в связи с сопутствующими заболеваниями.

68. Польза и риск от
применения статинов
* В целом профиль безопасности статинов является вполне приемлемым.
Прежние опасения о том, что липид-снижающая терапия может внести вклад в
увеличение несердечной смертности (например, от рака, самоубийств,
депрессии) или вызвать психические расстройства не подтвердились.
* Есть сообщения, указывающие на увеличение уровня глюкозы крови и
гликозилированного гемоглобина и соответственно на увеличение риска
развития сахарного диабета 2-го типа как на побочные действия длительной
терапии статинами. Однако преимущества от статинов значительно
перевешивают риск их побочных действий у огромного большинства больных.

69. Польза и риск от применения
статинов
• Если пролечить статинами 1 миллион пациентов с высоким
риском сердечно-сосудистых осложнений и повышенным
холестерином, то
– за 1 год можно предотвратить 10 000 инфарктов
миокарда и инсультов
– при этом можно ожидать появления 1-2 серьезных
побочных эффектов.
• проблема заключается не в том, что у многих
больных возникают побочные эффекты, а в том,
что огромное число больных не получают статины
из-за боязни несуществующих побочных эффектов.

70. Задача:
• Попытаться увеличить долю больных с
высоким риском сердечно-сосудистых
осложнений, реально получающих
гиполипидемические препараты. Это
позволит существенно снизить показатели
смертности населения.
• Для решения этой задачи потребуются
самые разнообразные усилия в различных
областях.