Безопасность статинов.Д.м.н.,проф.Сусеков.А.В.2016

1. Безопасность статинов:
update 2016*
профессор**, в н с А. В. Сусеков.
*сокращено
**Кафедра клинической фармакологии и терапии ,
НИЦ РМАПО, Москва, 2016

2. Потенциальный конфликт интересов*
Research Grants/
Clinical Trials
Sanofi-Aventis, Novartis, KRKA, Gedeon-Richter,
Amgen, AstraZeneca, Amarin Pharma Inc.
Lecturer AstraZeneca, Pfizer, KRKA, Gedeon-Richter, Amgen, Teva
Pharmaceuticals, Semper.
Member of Advisory
Boards/Panel/Memberships
IAS Lipid Guidelines Advisory Board, WCCL Organizing
Committee (2012, 2014), IFHF Advisory Board, CGAB
(Amgen 2014), EASAB (Sanofi-Regeneron), AZ Global
Advisory Board, member of RNAS, ROC, ACC, AHA, NLA,
Member of IAS Congress Executive Program Committee
2015.Teva Pharmaceuticals Cardiometabolic AB 2015
* Актуально с 1 января 2016 г, за последние 12 месяцев.
Научная биография:http://internist.ru/lectors/detail/susekov/
Презентации автора на сайте: конфликта интересов нет

3. Уважаемые коллеги, друзья!
 Тема безопасности статинов - это «старые песни о главном». Последние годы
в мировой научной литературе давно обсуждается вопрос о безопасности
новых препаратов -ингибиторов PCSK9 и CETP, мипомерсена, новых омега 3
ПНЖК, ломитапида и других новых лекарств.
 Основные статины , применяемые в клинической практике-аторвастатин и
розувастатин- хорошо изучены в рандомизированных клинических
исследованиях и обладают хорошим профилем безопасности, включая
высокие дозы. Оригинальный аторвастатин 80 мг/сут-это самая изученная (и
безопасная) дозировка в мире. Розувастатин 40 мг/сут вызывает регрессию
атеросклероза и также хорошо изучен в исследованиях SATURN и VOYAGER.
НО… высокие дозы этих статинов (аторва 80 и розува 40) в РФ практически не
применяются (< 3%, данные IMS 2015). Безопасность начальных и средних доз
статинов хорошо изучена до конца прошлого десятилетия (Мега-анализ CTT
2012). Вместе с тем, вопросы безопасности терапии статинами являются
одним из главных барьеров адекватной терапии этими стратегическими
препаратами в нашей стране. Будем возвращаться к этой теме на сайте
столько, сколько это необходимо.
 Добро пожаловать на сайт, ждем Ваших вопросов!
 От имени рабочей группы сайта липидология.рф профессор А. В. Сусеков

4. Наиболее важные открытия
в клинической кардиологии (XX век)
 W. Einthoven ЭКГ 1903
 Н. Аничков Роль ХС в атерогенезе 1913
 W. Forssmann катетеризация сосудов 1929
 R. Gross Хирургия сердца 1938
 P. Zoll Водители ритма сердца 1953
 H. Hertz ЭХО-КГ 1954
 M. Sones Коронароангиография 1958
 D. Julian БИТ 1961
 W. Kannel Фрамингемское исследование 1961
 A. Endo Открытие статинов 1973
Адаптировано: E. Braunwald, Plenary lecture, 23/09/2005

5. Ингибиторы ГМГ-КО-А редуктазы (статины)
Торговое
название
Фирма
производитель
Дозы, мг/сут
I. Ловастатин
Симвастатин
Правастатин
Мевакор
Зокор
Липостат
MSD
MSD
BMS
10 - 80
10 - 40
10 - 40
II. Флувастатин Лескол
Лескол ЭЛ
Novartis Pharma
Novartis Pharma
20 –160
80
III. Аторвастатин Липримар Pfizer 10 - 80
IV. Розувастатин
Питавастатин
Крестор
Ливало
AstraZeneca
TAKEDA
5 – 40
1-4г
А. В. Сусеков, Терапевтический архив, 2001, 2003

6. Безопасность статинов.
Update 2016.
1. Печень: «статины вредны для печени»
2.Почки: протеинурия, гематурия
3.Мышечная система: миопатии, рабдомиолиз
4. Онкология: статины не вызывают рак
5. Низкий плазмы крови: есть ли нижняя граница?
6.Статин-индуцированный сахарный диабет
7.Нейрокогнитивные расстройства
8.Проблемы с суставами
9. Что то еще?

7. Top 10 препаратов, из-за которых чаще всего
возникают побочные эффекты у пожилых
американцев, приводящие к госпитализации
Budnitz D et a N Engl J Med 2011; 365, pp 2002-12.
10. Ингибиторы АПФ 2,9 %
9. Антиадренергические
препараты 2,9 %
8. Онкологические 3,3 %
7. Дигоксин 3,5 %
6. Антибиотики 4,2 %
5. Опиоидные
анальгетики 4,8 %
4. Гипогликемические
препараты 10,7 %
3. Антитромботические
препараты 13,3 %
2. Инсулины 13,9%
1. Варфарин 33,3 %

8. Пресс-релиз FDA о безопасности статинов (28/02/2012).
« К настоящему времени нет необходимости для рутинного
мониторирования ферментов печени (АСТ /АЛТ) у пациентов,
получающих статины. Активность ферментов печени определяется
исходно и, если есть клиническая необходимость, далее.
Серьезное повреждение печени при терапии статинами возникает
крайне редко (менее 2 на 1 миллион - пациенто-лет) «… несмотря на
рост применения статинов как класса с 1990-х годов во всем мире,
не было отмечено ежегодного роста фатальных или выраженных
случаев повреждения печени, «…определенно» или «…возможно»
связанных с применением именно этого класса лекарств.

9. Пресс-релиз FDA о безопасности статинов (28/02/2012).
•В аннотацию по безопасности добавляется информация об общих
несерьезных обратимых побочных эффектах на терапии статинами
(снижение памяти, спутанность сознания, повышение уровня глюкозы
плазмы крови и HBA1c). FDA считает, что польза при лечении статинами
в отношении сердечно-сосудистой системы перевешивает небольшое
повышение риска этих побочных эффектов. Пациенты, получающие
статины, должны сообщать врачу о появлении таких побочных
эффектов как необычная усталость, слабость, потеря аппетита, боли в
верней части живота, потемнение мочи, пожелтение кожи и склер глаз.

10. Безопасность статинов. Task Force NLA. 2014

11. Побочные эффекты статинов часто связаны
с лекарственным взаимодействием.
 Статины назначаются длительно совместно с другими препаратами.
 Аторвастатин, симвастатин и ловастатин и более 30% современных
лекарственных средств метаболизируются через цитохром CYP3A4
 Нежелательные лекарственные взаимодействия могут также
происходить из-за изменения активности р-гликопротеинов,
(ингибиторы р-гликопротеинов -лова, симва- и правастатин)
 Из 601 случая рабдомиолиза на статинах (FDA 11/1997-03/2000) – 55%
случаев было связано с сопутствующей терапией препаратами,
влияющими на метаболизм статинов
1. Corsini. Cardiovasc Drugs and Ther 2003;17:265–85; 2. Corsini et al. Drugs 2004;64:1305–23; 3. Thompson et al. JAMA 2003;289:1681–90

12. Статины и почки

13. Очень высокий СС риск.
 Сердечно-сосудистое заболевание, документированное
инвазивными или неинвазивными тестами (КАГ, МРТ, стресс-
ЭХО, бляшки в сонных артериях); ИМ, ОКС, операция
реваскуляризации в анамнезе (ангиопластика, АКШ),
ишемический инсульт, периферический атеросклероз.
 Пациенты с СД2Т, или СД1Т с органными поражениями
(микроальбуминурия)
 Пациенты с умеренной или выраженной ХПН
(СКФ< 60 мл/мин/1,73 м 2 )
 SCORE ≥ 10 %
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias European, Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

14. Патогенез нарушений липидного обмена при
хронических заболеваниях почек
*Antonio Lacquaniti et al Kidney Blood Press Res 2010;33:100-110
Низкая экспрессия ЛНП
рецепторов(потеря с мочой)
Низкая концентрация
экстрагепатического св ХС
Повышение активности
ГМГ-КОА и ACAT
↑ эндогенного синтеза ХС
↓ активности 7-α гидролазы
↑ продукции ХС в печени

15. ACCORD-LIPIDS Trial (Appendix, p 20)
У пациентов с СД2Т на комбинированной терапии
статин+фенофибрат необходимо
регулярно мониторировать
уровень креатинина!

16. Симвастатин/эзетимиб не оказывает
нефропротективного действия (SHARP)

17. Нефропротекция статинами у больных с СД2Т
353 пациента с СД1 иди 2 типа
118 –розува 10 мг ,124 –розува 40 мг, 111- аторва 80 мг
52 недели
Первичная КТ : индекс протеин/креатинин в моче (Upcr)
Вывод: аторвастатин 80 мг/сут снизил Upcr
В большей степени, чем Р10 и Р40/сут
Автор презентации: не думаю, что это актуально для нашей практики.
Вопрос с протеинурией на розува сильно перегрет (statin “s wars), и
вряд ли врачи будут назначать высокие дозы розува (40 мг/сут) больным
с сахарным диабетом в РФ, тем более большинство из них
декомпенсированы по углеводному обмену.
Еще доказательства: % назначения
разных доз Розува , вкл 40 мг/сут больным с СД2Т
в исследовании VOYAGER достаточно высок

18. Исследование PLANET 1: Результаты
Протеинурия
индекс протеин/креатинин
в моче (Upcr) меньше
в группе Аторва80 мг/сут
Побочные реакции
Любая побочная реакция:
одинаково
Розува 10 -59,5 %
Розува 40 – 64,2 %
Аторва 80 мг/сут-57,3 %

19. Коррекция дозы статинов в зависимости от
скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
СКФ 60-90 СКФ 15-59 СКФ<15
Аторвастатин нет нет нет
Флувастатин нет нет нет
Ловастатин Нет -50% Макс 40 мг/сут
Правастатин Нет Нет Макс 20 мг/сут
Симвастатин Макс 40 мг/сут Макс 40 мг/сут Макс 20 мг/сут
Розувастатин Нет Макс 20 мг/сут Макс 5 мг/сут
Питавастатин Нет снизить снизить

20. Статины и печень…
Врачи нашей страны обожают
поговорить на тему…

21. Статины и печень: ретроспектива.
 Статины ингибируют синтез ХС и повышают экспрессию ЛНП
рецепторов на поверхности гепатоцитов
 Много лет назад: потенциальная гепатотоксичность статинов -
серьезная проблема?
 Ранние доклинические исследования на животных: очень
высокие дозы вызывают гепатоцеллюлярный некроз.
- Ловастатин: гепатоцеллюлярный некроз у кроликов1
- Симвастатин -//-//-//- у морских свинок2
1 MacDonald JS et al. Am J Cardiol. 1988;62:16J-27J 2 Horsmans Y et al. Pharmacol Toxicol. 1990;67:336-339

22. Частота повышения активности АЛТ
на фоне приема разных статинов.
Повышение активности АСТ/АЛТ более >3 x ВПН (2 анализа крови). Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
20 30 40 50 60 70
Снижение ХС-ЛНП (%)
Флувастатин (20, 40, 80 мг)
Розувастатин (10, 20, 40 мг)
Ловастатин (20, 40, 80 мг)
Аторвастатин (10, 20, 40, 80 мг)
Симвастатин (40, 80 мг)
Повышениеактивности
АЛТ>3×ВПН(%)
Врачи в РФ лечат
начальными дозами

23. Должны ли мы назначать статины
у пациентов с гиперферментемией?
Группы Повышение трансаминаз
Через 6 мес
Группа #1
Исходно: повышение АСТ/АЛТ
Назначена терапия статинами
(n=342)
4.7%
Группа #2
Исходно: нормальные АСТ/АЛТ
Назначена терапия статинами
(n=1437)
1.9%
Группа #3
Исходно: повышение АСТ/АЛТ
Статины не назначены
(n=2245)
6.4%
Chalasani N et al. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292

24. Статины и печень. Данные NLA 2014
Harold Bays et al, Journal of Clinical Lipidology 2014;8:S57-S57

25. Статины и печень. HY’s Law*
Повышение АСТ/АЛТ > 3 Верхних Пример
Предела Нормы (ВПН) АЛТ =150 Е/л
Повышение уровня Пример:
билирубина > 2 ВПН Билирубин= 50 мкмоль/л
Отсутствие других причин (их более 120) : холестаз, вирусные гепатиты В или
С, приема некоторых препаратов
Harold Bays et al, Journal of Clinical Lipidology 2014;8:S57-S57
Термин, используемый регуляторными органами для обозначения
высокого риска развития значительного повреждения печени у пациентов
С повышением АСТ/АЛТ > 3 ВПН и общ билирубина > 2 ВПН

26. 122 причины для бессимптомного
повышения АСТ/АЛТ
Harold Bays et al, Journal of Clinical Lipidology 2014;8:S57-S57
2. Кардиомиопатия
6. Гипотиреоз/гипертиреоз
8. Прием алкоголя.
15 Гемахроматоз
34. Кандидоз
66. Амоксициллин
69. Статины
79.Хрящ акулы
95.Аспирин
116 грибы

27. DRUG-INDUCED LIVER INJURI (DILI)
10 пациентов , c повышением АСТ/АЛТ > 5- < 10 ВПН
1 будет соответствовать критерию HY’s Law
10 пациентов по критериям HY’S Law
У 1 может развиться острая печеночная недостаточность
(критерии DILI)
Критерии DILI – 10-50% смертность от острой печеночной недостаточности
1 или 5 риск смерти от ОПеН
Harold Bays et al, Journal of Clinical Lipidology 2014;8:S57-S57

28. Безопасность статинов (печень). 05/2010, 06/2014
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Связано ли повышение АЛТ с терапией статинами ? ДА 1А
Является ли статин-ассоциированное повышение АЛТ
индикатором повреждения печени или ее дисфункции ?
Нет 2С
Является ли повышение АЛТ класс-эффектом статинов? Да 1А
Повышает ли терапия статинами риск печеночной
недостаточности, трансплантации или смерти,
ассоциированной с болезнями печени в общей популяции?
Да 2D
Нужно ли мониторировать ферменты печени у пациентов на
длительной терапии статинами?
Нет 2В
Является ли хроническая болезнь печени
компенсированный цирроз
декомпенсированный стеноз
противопоказанием к лечению статинами ?
Нет
Нет
Нет
2В
3D
3D
Можно ли назначать статины у больных с неалкогольным
жировым гепатозом?
Да 1 В
Cohen DE et al, Am J. Cardiol. 2006; 97: [suppl]: 77C-81C
Новые данные , июнь 2014 года Ответ
Существуют ли какие –нибудь серьезные обоснования
для мониторирования АСТ/АЛТ после начала терапии статинами?
Нет
Нужно ли брать анализы на АСТ/АЛТ исходно перед назначением
статинов ?
Да
Безопасны ли статины у больных с неалкогольным жировым гепатозом? Да
Есть риск лекарственного взаимодействия с препаратами для лечения
вирусных и других инфекций (гепатит В , С) , требующий изменения
дозы или режима антивирусной терапии?
Да
Могут ли статины использоваться у больных с пересаженной печенью? Да
Безопасны ли статины у больных с аутоимунным гепатитом? Да
Harold Bays et al, Journal of Clinical Lipidology 2014;8:S57-S57

29. Розувастатин 40 мг/сут (ASTEROID).
n= %
____________________________________________________
 АЛТ > 3 ВПН 9 1,8%
 АЛТ > 3 ВПН х 2 визита 1 0.2%
 КФК > 5 ВПН 6 1,2%
 КФК > 5 ВПН х 2 визита 1 0,2%
 КФК > 10 ВПН 0 0 %
 КФК > 10 ВПН х 2 визита 0 0 %
Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295: e-publication ahead of print
Отмена препарата 62 (12,2%):
Мышечные жалобы - 19 (3,7%), ЖКТ- 2 (0,4%), неоплазмы-
2(0,4%); КФК-2 (0,4%), АЛТ – 2(0,4%) .

31. Данные по пересадке печени из-за
лекарственного поражения
17,5%
9,5%
7,3%
7,3%
56,2%
2,2%
Isoniazid (24 cases)
Propylthiouracil (13)
Phenytoin (10)
)10(Valproate
Other Drugs (77)
Statins - Cerivastatin (2), Simvastatin (1)
Статины
( 3 чел)
Russo MW et al. Liver Transpl. 2004;10:1018-1023

32. Мониторинг ферментов печени и КФК (EAS 2011)
 Как часто сдавать анализы на АСТ/АЛТ у больных,
получающих терапию статинами?
Исходно и через 8 недель после начала лечения или
повышения дозы статина
Ежегодно, если уровень ферментов < 3 ВПН
 Если ферменты повысились , но < 3-х ВПН ?
Продолжить лечение
Повторный анализ через 4-6 недель
 Если ферменты повысились > 3-х ВПН ?
Отмена статина или снижение дозы,
повторный анализ через 4-6 недель
•79th EAS Congress, Gothenburg, Sweden, June 26-29,2011

33.  Повышение ферментов ? ДА I A
 Может это привести к печеночной
недостаточности, трансплантации
печени, смерти? ДА I A
 Есть ли разница по безопасности НК
между ее формами (быстрое vs
замедленное высвобождение? ДА I A
Повышение риска гепатотоксичности
у форм замедленного высвобождения
(> 1500 mg) и обычного ниацина (>3000 mg)
Никотиновая кислота и печень. ..

34. Статины и миопатии. Новые данные 2014-15
Консенсус EAS (SAMS) 2015

35. Статин Доза Мышечные
проявления,%*
Есть Нет
Доля пациентов с
мышечными
проявлениями
р
Аторва- 40 - 80 мг/день 33,0 22,2 14,9 % 0,035
Симва- 40 - 80 мг/день 22,5 11,8 18,2 % < 0,0001
Флува- 80 мг/день 19,2 41,9 5,1 % < 0,0001
PRIMO – риск развития мышечных
побочных эффектов статинов (n=7924).
*% показатели в отношении общего количества пациентов при наличии или отсутствии мышечных проявлений
† Соотношении рисков рассчитывалось с использованием правастатина в качестве контроля
‡ Значения P определялись с помощью теста Пирсона хи-квадрат
1. E. Bruckert et al in: JACC February 2005, Volume 45, Issue 3, Supplement 1 pages A1- A555 , February 2005. Abstracts of original contributions presented at
the American College of Cardiology 54th Scientific Session.)
35

36. Кривые Каплана-Меера по первым
мышечным побочным эффектам
Первые 5-6 недель

37. Возможные механизмы миотоксичности статинов
Снижение холестерина в сарколемме
Снижение концентрации изопреноидов (Убихинон)
Снижение френализации GTP-binding
proteins (RAS,RAC, Rho)
Изменение метаболизма жиров
Дефицит витамина D < 20 нг/мл*
(Рекомендовано 200-600 iu в день в зависимости от возраста)
Воспаление
Полиморфизм генов
J.Long et 59th ACC Scientific Sessions.2010; *Holick M.N.Engl J Med 2007

38. Симптомы КФК Комментарий
Мышечные
Симптомы (+)
КФК в норме Обычно это миалгия. Может быть связана с
терапией статинами, но причинно-следственную
связь установить сложно.
Мышечные
симптомы (+)
КФК> 1 < 4 ВПН
КФК > 4 < 10 ВПН
Чаще всего связана с физической активностью,
повышен риск более тяжелых миопатий
Мышечные
Симптомы (+)
КФК > 10 ВПН Миозит или миопатия.. Частота 1:10.000 в год.
Мышечная слабость и скованность в
проксимальных мышечных группах
КФК=креатинфосфокиназа; ВПН –верхний предел нормы.
Оригинальная статья:

39. Симптомы Биомаркеры Комментарий
Мышечные
симптомы (+)
КФК > 40 ВПН Рабдомиолиз с нарушением функции почек и
/или миоглобинурией.
Симптомов нет КФК> 1 <4 ВПН Повышение активности КФК иногда встречается,
может быть связано с терапией статинами.
Проверь функцию щитовидной железы.
Возможна связь с физической нагрузкой
Симптомов нет КФК > 4 ВПН Необходимо перепроверить. Если повторно
воспроизведется повышение КФК, клиническое
значение неизвестно.
Оригинальная статья:

40. Шкала NLA по статиновой миалгии (2014)
Клинические симптомы
Миалгия на статинах
Возможно 9-11 баллов
Вероятно- 7-8 баллов
Маловероятно- < 7 баллов
Локализация симптомов (бедра, голени) , симметричность,
Начало симптомов ( < 4, > 12 нед), challenge (отмена),
de-challenge (отмена и назначение заново).

41. 41
Оригинальный Аторвастатин 80 мг/сут: низкий риск
миопатий и рабдомиолиза
TNT Ideal Prove IT A to Z
Atv 80
(n=4,995)
Atv 10
(n=5,006)
Atv 80
(n=4,439)
Simva 20/40
(n=4,449)
Atv 80
(n=2,099)
Prava 40
(n=2,063)
Simva 40/80
(n=2,263)
Pbo + Simva
20
(n=2,230)
CPK >10x ULN 0* 0* NR NR NR NR 0.4%† 0.04%†
Myopathy 0.04 0.06 0.14%‡
§
0.25%‡ §
NR NR 0.4% 0.04%¶
Rhabdomyolysis 0.04%*
*
0.06%**
0.05%‡ 0.07%‡
0 0 0.1% 0
NR, not reported. *Persistent CPK elevations (2 consecutive measurements obtained 4 to 10 days apart).
†With muscle symptoms (myopathy). ‡Investigator-reported cases. §Myopathy defined as persistent CPK >10x ULN with muscle symptoms not
observed in any patients. ¶Patient was receiving placebo. **Not causally related to atorvastatin.
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445;
Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.
Оригинальный аторастатин 80 мг/сут:
миопатии: 0,04 % , Рабдо- 0,05 %
Симвастатин 80 мг/сут миопатии -0,9 % (SEARCH)
-доза запрещена FDA в 2011 году

42. Частота миопатии при монотерапии статинами -0,52 %
(0,42-0,62),
при комбинированной терапии-1,50 % (1,35-1,64)
Амиодарон- 3% и ингибиторы протонной
помпы-4,2 %
У пациентов с ко-морбидностью риск миопатий
на монотерапии 0,75% → 2 % (комби терапия).

43. Статины. Данные по безопасности.
Survey of FDA AERS DataBase, август 2012
Случаи мышечных побочных эффектов статинов
с января 2006 по апрель 2011
Статин выписано рецептов
Симвастатин 122.377.000
Аторвастатин 105.289.000
Розувастатин 35.505.000
Ловастатин 26.345.000
Правастатин 27.843.000
Флувастатин 3.238.000
www.plosone.0rg August 2012 Volume 7, issue 8

44. Статины. Данные по безопасности.
Survey of FDA AERS DataBase, август 2012
Статин Миалгия* Миопатия Миозит Рабдомиолиз Суставы
/сухожилия
Симвастатин 1827 184 208 1421 470
Аторвастатин 4262 227 130 764 1442
Розувастатин 6959 265 169 1813 2572
Ловастатин 311 70 14 274 153
Правастатин 2378 57 53 325 457
Флувастатин 6943 340 189 2000 1547
www.plosone.0rg August 2012 Volume 7, issue 8
* Primary AE/Prescription Ratio

45. Статины и риск развития сахарного диабета

46. 46
Статины и риск развития сахарного диабета.
Мета-анализ – 91,140 пациентов, 13 исследований
Sattar N et al., Lancet 2010; 375: 735-742.
1.03 (0.90–1.13)
0.98 (0.70–1.38)
1.14 (0.89–1.46)
1.09 (1.02–1.17)
1.11 (0.97–1.26)
Odds Ratio (95% CI)
1.18 (1.04–1.33)
Все статины
Симвастатин
Правастатин
Ловастатин
Аторвастатин
Розувастатин
0.5 1.0 2.0
Lipophilic Statins (A, L, S): OR = 1.10 (0.99–1.22)
Hydrophilic Statins (P, R): OR = 1.08 (0.98–1.20)

47. Развитие новых случаев СД2Т в
исследовании «ЮПИТЕР».
Польза
Польза
«вред»
Его, собственно, нет
«вред»
Нет факторов
риска
для СД2Т
Факторы
риска
для СД2Т
есть
?

48. HR* NNH*
Аторва 1.21 140
Розува 1,15 202
Симва 1,11 261
Флува 0,91 -
Лова 1,03 -
Риск развития СД2Т
*HR= Hazard Ratio
**NNH=number needed
to harm
Популяционное когортное исследование в Канаде,
1997-2010 (14 лет,) пациенты старше 65 лет, n=471.250

49. Риск развития СД2Т на аторвастатине +12 %
на розувастатине +1 % н д
на симвастатине +11% н д

50. Суб-анализ TNT /IDEAL . Риск развития СД2Т
Преддиабет, HR 1.20
Нет преддиабета,
HR 1.08
P. Kohli et al. JACC 2015; 65(4); 401-9
Новые данные, февраль 2015

51. Механизмы развития СД2Т на статинах.
 Синтез ЛНП de novo, повреждение (окисление) β клеток
pancreas
 Апоптоз клеток и снижение секреции инсулина
 Снижение Ca++- опосредованного выброса инсулина
поджелудочной железой.
 Снижение экспрессии транспортеров GLUT-2 и GLUT -4
 Снижение продукции убихинона (CoQ10), который также
влияет на секрецию инсулина

52. Риск развития диабета- 12%
при высоких дозах статинов
Чтобы развился 1 случай СД2Т
необходимо пролечить 498
больных высокими дозами
статинов в течение 5 лет

53. 8872 пациента на статинах 7,5 лет:
Риск развития диабета – 2,2%
Снижение общей смертности - 32%
p<0.001
Наблюдалось 8772 пациента на статинах и 35088 - группа контроля в течение
7,5 лет. Новые случаи СД2Т- 2,2 % на статинах и 1,9 % в группе контроля
(p<0.001). Общая смертность на статинах уменьшилась на 32% (p<0.001)

54. Мета-анализ : статины и HBA1c (2014 г)
Аторвастатин > правастатин> симвастатин

55. Какой нормальный уровень холестерина ?
Физиологический уровень ХС-ЛНП
-
-
-
-
-
-700
(18.0)
300
(7.7)
200
(5.2)
150
(3.9)
100
(2.6)
50
(1.3)
0
Rat
Guinea pig
Sheep
Rabbit
Младенцы
Здоровые взрослые РФ ХС= 5,7
Семейная гомозиготная ГЛП
ХС=28 ммоль/л
Семейная гетерозиготная ГЛП
ХС=12 ммоль/л
Cow
Camel
25 мг/дл (0.65 ммоль/л)
EAS /ESC, низкий риск,
ХС< 5.0 ммоль/л
700
(18.0)
200
(5.2)
150
(3.9)
100
(2.6)
300
(7.7)
50
(1.3)
Высокий риск (ОСКАР-2006)
ХС= 6,6 ммоль/л
EAS/EAS , очень высокий
риск, ХС< 4, 0 ммоль/л

56. Уровень общего ХС у млекопитающих.
овцы
свиньи
человек
John LaRosa et al, Am.J.Cardiol. 2013
Возраст Общ ХС
Мг/дл (ммоль/л)
ХС-ЛНП
Мг/дл (ммоль/л)
33-34 нед 73 (1,88) 49 (1,3)
41-42 нед 53 (1,36) 28 (0,73)
4-5 мес 183 (4,7) 83 (2,18)
4-5 лет 162 (4,2) -
6-8 лет 166 (4,2) -
9-11 лет 171 (4,5) -
12-15 лет 161 (4,2) -
20-39 лет 189 (4,9) 113 (2,97)
40-59 209 (5,5) 124 (3,26)
60-74 209 (5,5) 123 (3,26)

57. Достигнутый уровень ХС-ЛНП и побочные эффекты
в PROVE-IT TIMI 22, Аторвастатин 80 мг/сут (% больных)
ХС-ЛНП
< 1,0
ммоль/л
ХС-ЛНП
1,0 – 2,6
ммоль/л
P (тренд)
Миозиты 0 0,4 0,75
КФК > 10 ВПН 0 0 0,45
Рабдомиолиз 0 0 1,0
АЛТ >3 ВПН 2,6 3,2 0
Геморрагический инсульт 0 0,4 0,12
Смерть 0,5 1,1 0,59
C.Ballantyne. Clinical Lipidology.Copyright 2009 by Sanders an inprint of Elsevier Ink

58. Аторвастатин 80-160 мг/сут: безопасность
Показатели Аторвастатин, 4 недели
исх 80 мг 160 мг
Общий ХС 15,6 12,4 12,6
Тг 1,7 1,3 0,9
ЛВП-ХС 0,7 0,7 0,8
КФК, Е/Л 81,4 88,7 147,1
АЛТ, Е/л 21,5 25,8 33,3
Мевалоновая к-та,
нмоль/л
45,3 13,1 18,1
F Raal et al Atherosclerosis 2000:150:421-428
13 больных с гомозиготной ГЛП, 6-27 лет

59. Аторвастатин 40-160 мг/сут у больных с гомозиготной
гиперхолестеринемией (n=13, возраст 14-35 лет)
F. Rall et al. 2000
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Исх 40 80 120 160
Аторвастатин, мг/сут
АСТ
АЛТ
КК
F.Raal et al, Atherosclerosis 2000;150(2):421-8.

60. Побочные эффекты AMG-145 (эвалокумаба)
в зависимости от достигнутого уровня ХС-ЛНП
Пациенты на терапии эвалокумабом,
стратификация по уровню ХС-ЛНП Все
Эвалокум
аб
(n=2976)
Стандарт
ная
терапия
(n=1489)
<25 мг/дл
< 0,6 ммоль/л
(n=773)
25 to <40
мг/дл
(n=759)
<40
мг/дл
(n=1532)
≥40 мг/дл
(n=1426)
Побочные эффекты (%)
Любые 70.0 68.1 69.1 70.1 69.2 64.8
Серьезные 7.6 6.9 7.2 7.8 7.5 7.5
Мышечная система 4.9 7.1 6.0 6.9 6.4 6.0
Нейрокогнитивные 0.5 1.2 0.8 1.0 0.9 0.3
Лаб показатели (%)
АЛТ/АСТ >3×ВПН 0.9 0.8 0.8 1.3 1.0 1.2
КФК>5×ВПН 0.4 0.9 0.7 0.5 0.6 1.2
ХС-ЛНП < 0,6 ммоль/л
N=773, 12 мес
Marc S Sabatine, ACC, San Diego, 15/03/ 2015

61. Мета-анализы ингибиторов PCSK9 2015 года:
Влияние на липидные параметры и безопасность применения
Navarese et al, N=10159,
24 исследования
Li et al, n=9880
20 исследований
Липиды, ∆ % [ДИ]
Общий холестерин -31,5 [ -46,4 - 16,6] -60,0 мг/дл [ -70,0 - 50,1]
ХС-ЛНП -47,4 [ -69,6 - 25,4] -65,3 мг/дл[ -72,1 - 58,5]
ХС-ЛВП +6,3 [ 5,6 7,0] +3,40 мг/дл [3,12 3,68]
Триглицериды Нет данных -12,2 мг/дл[-16,2 -8,2]
Лп(а) -26, 5 [-30,2 -22,7]
Апо В Нет данных -41,0 мг/дл [-46, -35,9 мг/дл]
Побочные эффекты Navarese et al, N=10159,
24 исследования
Li et al, n=9880
20 исследований
↑ КФК ОШ = 0,72 (0,54-0,96) Нет данных
Серьезные побочные
реакции
ОШ=1,01 (95%ДИ 0,87-1,18) ОР=1,01 (95%ДИ 0,88-1,17)
Отмена терапии Нет данных ОР=1,07 (95%ДИ 0,86-1,34)
Navarese EP et al. Ann Intern Med 2015;163; 40-51 Li C et al. J Am Heart Assoc 2015; 4:e001937

62. Мета-анализы по статинам (безопасность) :
Статины при лечении деменции
McGuinness B et al. Int J. Geriatr Psychiatry .
DOI.10.1002/gps.3797
Терапия статинами и риск
геморрагического инсульта
McKinney JC et al. Stroke. 2012;43:2149-2156.
Терапия статинами и профилактика
фибрилляции предсердий
Fang W-T et al. British J Clin Pharmacology 2012.
doi: 10.1111/1365‐2125.2012.04258.x
Статины и риск рака груди.
Undela K et al.Breast Cancer Res Treat 2012;135:261-269
Статины и мужчин и женщин
Kostis et al. J Am. Coll. Cardiol 2012;59:572-82

63. Статины и нервная система.
Rojas-Fernandes C H, Goldstein L.B, Levey A I et al. J.Cin.Lipidology 2014;8:S5-S16

64.  Умеренные когнитивные расстройства (УКР) часто у лиц > 65 лет
 Исполнительные функции, речь, память, ориентация
 Нарушение когнитивной функции= нарушение любой из
вышеупомянутых функций
 Норма →умеренные когнитивные нарушения → деменция
 Частые причины УКР: болезнь Альцгемера, фронтотемпоральная
деменция, деменция с вовлечением тел Lewy головного мозга.
 Опросник Mini Metnal Status Exam (MMSE)

65. Основные положения NLA Task Force (2014):
 Должны ли пациенты перед назначением статинов
проходить оценку когнитивной функции НЕТ
 Являются ли статины классом препаратов с влиянием
на когнитивную функцию? НЕТ
 Что необходимо делать, если пациент на терапии
статинами жалуется на когнитивные расстройства ?

66. Основные положения NLA Task Force (2014):


67. Статины не увеличивают риск геморрагического
инсульта. Мета-анализ, 31 исследование, n=91588
McKinney JC et al. Stroke. 2012;43:2149-2156

68. Статины не снижают риск развития деменции.
Мета-анализ 2012 года , n= 748.
ADCLT (Alzheimer’s Disease Cholesterol-Lowering Treatment) , 2005; n= 63 , средний
возраст 78,9 лет. Аторвастатин 80 мг/ сут vs плацебо
LEAD 2010. 614 пациентов (53% женщин) с диагнозом болезни Альцгеймера (MMSE
Score 13-25). Средний возраст -74 года. Аторвастатин 80 мг/сут vs плацебо, 72
недели. До рандомизации больные получали донепезил.
Simons et al (2002). Снижение уровня Aβ в цереброспинальной жидкости. N=44 с
болезнью Альцгеймера и MMSE 12-26. Пациенты принимали донепезил или
ривастигмин. Средний возраст 68 лет. Симвастатин 40 мг/сут или плацебо.
McGuinness B et al. Int J. Geriatr Psychiatry . DOI.10.1002/gps.3797
Когнитивная
функция vs
исходной.

69. Статины и онкология.

70. Статины не снижают и не увеличивают риск рака
груди. Мета-анализ 2012 года , n= 2,400,000
RR=0.99 (0.94-1.04)
Undela K et al.Breast Cancer Res Treat 2012;135:261-269

71. Статины в Китае: снижение риска 3-х видов рака
N=34205, Тайвань, ретроспективное исследование
Henry Leung et al. Exp Opinion Drug Saf. 2013:12(1):19-27.
-57% рак матки
-74% рак ЖКТ
-56% рак печени

72. Статины и риск рака: забыть нельзя дискутировать
Мета-анализ CTT 2012: 27 исследований, 134537 пациентов
www.plosone.org January 2012 Volume 7, Issue 1.
RR=1.00 (0.96-1.04)
RR=Relative Risk
Относительный риск

73. Эвалокумаб в OSLER I, II:
Сердечно-сосудистые осложнения (n=4465, 12 месяцев).
0
1
2
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 365
HR 0.47
95% CI 0.28-0.78
P=0.003
Комбинированная КТ: смерть, ИМ, госпитализация по
поводу ОКС, операция ревакуляризации коронарных
артерий, инсульт, ТИА, госпитализация по поводу ХСН
Эволокумаб + стандартная терапия,
(N=2976)
Группа стандартной терапии
(N=1489)
0.95%
2.18%
3
Дни после рандомизации
Кумулятивнаячастота(%)
Marc S Sabatine, ACC, San Diego, 15/03/ 2015

74. Самый серьезный побочный эффект
терапии статинами- увеличение
продолжительности жизни.
(Prof Alan Mitchell), AHA 2007).

75. Научные сессии Американского Колледжа
Кардиологов. Чикаго, США, 24-27 марта 2012

76. Спасибо за внимание !