Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Шизофренія Schizophrenia

1,403 views

Published on

Деякі молекулярнщ-генетичні аспекти шизофренії, моделі на тваринах, результати повногеномного пошуку асоціацій.
Molecular and genetical aspects of schizophrenia, animal models, GWAS results
Посилання на відео: Video links:
https://www.youtube.com/watch?v=nyolz2Qf1ms
https://www.youtube.com/watch?v=leHLL4vcbCc
https://www.youtube.com/watch?v=2ZRwqYVj3do

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Шизофренія Schizophrenia

  1. 1. ШИЗОФРЕНІЯ Лектор К.м.н. ст.н.с. Нагібін Василь
  2. 2. Базисні функції психіки (вищої нервової діяльності) СПРИЙНЯТТЯ ПАМ`ЯТЬ АФЕКТ (ЕМОЦІЙНИЙ ПРОЦЕС) МИСЛЕННЯ
  3. 3. Патологія психіки (вищої нервової діяльності) ПОРУШЕННЯ СПРИЙНЯТТЯ ПОРУШЕННЯ ЗАПАМ`ЯТОВУВАННЯ ЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ ПОРУШЕННЯ МИСЛЕННЯ
  4. 4. Ейган Блейлер (1857-1939) Еміль Крепелін (1856-1926) Крепелін використовував термін рання деменція (dementia praecox) Блейлер вперше застосував термін шизофренія
  5. 5. ШИЗОФРЕНІЯ (від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν - «розум») мульфакторне психічне захворювання, що характеризується порушенням процесів мислення та емоцій ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін. «4 А»: зниження Аффекту, Аутизм, порушення Асоціацій та Амбівалентність (емоційна, вольова, інтелектуальна) КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія, абулія
  6. 6. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Фармакологичні Біохімічні Регістрація потенціалів (ЕЕГ та ін.) Моделі на тваринах (поведінкові тести, моделювання стресу) Генетичні модифікації тварин Повногеномний пошук асоціацій Позитронно-емісійна томографія
  7. 7. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МОДЕЛІ ШИЗОФРЕНІЇ - НАУКОВИЙ ПРОРИВ У ВИВЧЕННІ ЕТІОЛОГІЇ ТА ПАТОГЕНЕЗУ ЗАХВОРЮВАННЯ ПОВЕДІНКОВІ ТЕСТИ ГЕНЕТИЧНІ МАНІПУЛЯЦІЇ +
  8. 8. Поведінкові тести у лабіринтах Розроблялися для вивчення просторового запам’ятовування, але пізніше почали використовуватися для оцінки дослідницькоїуникаючої поведінки
  9. 9. ТИГМОТАКСИС В лабіринтах головним чином вивчається рівень тривожності, як фактора, що пригнічує мотивацію та розлади волі (абулія) Рух тварини переважно відбувається в постійному контакті з стінкою камери, «притискання до стінки».
  10. 10. Elevated plus maze: нормальна дослідницька поведінка
  11. 11. Morris water navigation task: тигмотаксис та боязкість відплити на відкрите місце
  12. 12. Morris water navigation task: навчання переборює тигмотаксис у здорових щурів
  13. 13. ШИЗОФРЕНІЯ (від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν - «розум») мульфакторне психічне захворювання, що характеризується порушенням процесів мислення та емоцій ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін. «4 А»: зниження Аффекту, Аутизм, порушення Асоціацій та Амбівалентність (емоційна, вольова, інтелектуальна) КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія, абулія
  14. 14. Дослідження тигмотаксису Це не тільки модель навчання, а й показник рівня тривожності, як переживання, що не дозволяє адекватно виконувати завдання Але при шизофренії головним фактором, що перешкоджає виконувати завдання є негативні симптоми: апатія, абулія
  15. 15. «Puzzle box arena» для тестування вольових здібностей у мишей
  16. 16. 1. НЕЙРОТРАНСМІТЕРИ: 1.1 Дофамінова теорія 1.2 Глутаматна теорія 1.3 Серотонінова теорія 1.4 Інші нейротрансмітери (кінуреніни…) 2. МІЖНЕЙРОНАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ: 2.1 Кількість міжнейрональних контактів (шипики, ген DISK) 2.2 Дзеркальні нейрони 2.3 Нейрони фон Економо 2.4 Нейрони Кахаля-Ретціуса 3. А також: 3.1 Патологія імунної системи, кишківника 3.2 Окисний стрес ТЕОРІЇ ПАТОГЕНЕЗУ ШИЗОФРЕНІЇ
  17. 17. Дофамінова теорія Рецептори дофаміну
  18. 18. Сигнальні каскади, що активуються дофаміновими рецепторами
  19. 19. Дофамінова теорія Генетичні поліморфізми: Akt (PKB) асоціюються із захворювання м на шизофренію згідно даним GWAS
  20. 20. Дофамінова теорія Генетичні поліморфізми:COMT
  21. 21. Але GWAS були не завжди • Типові антипсихотики (раніше – великі транквілізатори) – селективні антагоністи D2 дофамінових рецепторів • Атипові антипсихотики - неселективні
  22. 22. Дофамінергічні шляхи • Нігростріарний (екстрапірамідна система, рухи) – хвороба Паркінсона, алкогольна абстиненція • Мезокортикальний (мотивація, емоції) – тут зниження дофаміну дає негативні симптоми Мезолімбічний (нагорода, задоволення) – тут підвищення дофаміну у хворих на шизофренію
  23. 23. Глутаматна теорія
  24. 24. Глутаматна теорія Антагоністи NMDA рецепторів викликають схожі на шизофренію когнітивні розлади На позитивні симптоми глутаматергічні препарати не впливають
  25. 25. Глутаматна теорія: Пре- синаптичне гальмування Поліморфізми саме в рецепторах, що знаходяться на пресинаптичній мембрані (переважно, метаботропні) асоціюються із захворюванням. Вони регулюють зворотній зв’язок та пригнічення викиду глутамату
  26. 26. Solute carrier, або Excitatory amino- acid transporter, глутаматний транспортер (SLC1A1, EAAT1) Підвищена експресія при шизофренії, знижена - при депресивних розладах
  27. 27. ЕКСАЙТОТОКСИЧНІСТЬ Загибель нейрону від надмірного збудження, що реалізується переважно через кальцієве пере- навантаження Головний медіатор, що опосередковує ексайто- токсичність є глутамат
  28. 28. Поліморфізми GAD1 (глутамат декарбоксилаза) Глутамат Гама-аміно масляна кислота (ГАМК) GAD
  29. 29. Основні механізми епігенетичних змін: метилювання генів та модифікація гістонів (ацетилювання, метилювання, фосфорилювання, тощо)
  30. 30. Епігенетичні зміни гену GAD1 Метилювання та ацетилювання гістонів Метилювання ДНК метилтрансферазою
  31. 31. ДНК-метилтрансфераза, глутаматне збудження та нестача гальмівного медіатору ГАБА
  32. 32. Близька до глутаматної теорії кінуренова гіпотеза Кінуренова кислота є ендогенним антагоністом NMDA- рецепторів та посилює дофамін- ергічну активність
  33. 33. Ендоканабіоїдна система Похідні арахідонової кислоти спричинюють пресинаптичне гальмування через активацію протеїнкіназ і Kir.
  34. 34. • В експериментах з мишами у відкритому полі та в експериментах на соціалізацію відсутність CB1 рецепторів на глутаматергічних нейронах знижує активність по вивченню нових об’єктів та соціалізацію й підвищує агресивну поведінку. А на ГАМК-ергічних – навпаки. Вони впливають на тривожність, як регулятор поведінки Ендоканабіоїдна система
  35. 35. Ендоканабіоїдна система Показана асоціація поліморфізмів гену канабіоїдного рецептору 1 (CNR1) з шизофренією
  36. 36. Disrupted in Schizophrenia 1 and 2 (DISC1 та DISC2)
  37. 37. Disrupted in Schizophrenia 1 and 2 (DISC1 та DISC2)
  38. 38. Клітина Кахаля-Ретціуса Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) Магнус Густав Ретціус (1842-1919)
  39. 39. • Розташовані переважно в корі та гіпокампі • Глутаматергічні (мала кількість ГАМК-ергічних) • Мають на своїй поверхні СВ1- рецептори • Продукують рілін
  40. 40. РІЛІН Глікопротеїн позаклітинного матрикса; Регулює міграцію нейронів в ембріогенезі (семафорин); Забезпечує ріст аксонів; Відіграє роль у довготривалій потенціації та синаптичній пластичності
  41. 41. РІЛІН Поліморфізми асоціюються з шизофренією; Знижена експресія мРНК у шизофреників; Має епігенетичну регуляцію через Метилювання ділянок гену
  42. 42. Нейрони фон Економо Constantin von Economo (1876–1931) Володимир Олексійович Бец (1834–1894)
  43. 43. Нейрони фон Економо У людини локалізуються в передній поясній корі та центрі мови; Переважно у вищих ссавців та у тварин з великим мозоком; Основна функція: забезпечення Швидкого зв’язку між віддаленими відділами мозку; Характеризуються переважно глутаматергічністю
  44. 44. Нейрони фон Економо та шизофренія • Acta Neuropathol. 2010 Jun;119(6):771-8. • Von Economo neuron density in the anterior cingulate cortex is reduced in early onset schizophrenia. • Brüne M, Schöbel A, Karau R, Benali A, Faustmann PM, Juckel G, Petrasch-Parwez E.
  45. 45. Позитронно-эмиссионная томография Фиксируется потребление радиоактивно меченной глюкозы (или других веществ) при разных стимулах
  46. 46. Маловивчені нейрони, що відповідають за ЕМПАТІЮ – здатність відчувати емоції, що спостерігаються у іншого, співчувати. Розрізняють когнітивну емпатію, що заснована на навчанні та емоційну. При шизофренії емпатія, як і решта емоційних функцій, знижена
  47. 47. Моделі емпатичної поведінки
  48. 48. Моделі емпатичної поведінки
  49. 49. Нейрони фон Економо та шизофренія • Mirror neuron deficit in schizophrenia: Evidence from repetition suppression. • Möhring N, Shen C, Hahn E, Ta TM, Dettling M, Neuhaus AH. • Schizophr Res. 2015 Oct;
  50. 50. Дисконнектом – порушення зв’язків у нервовій системі
  51. 51. Дякую за увагуДякую за увагу Співчуття іншим «тренує» нейрони, зниженняСпівчуття іншим «тренує» нейрони, зниження функції яких продемонстроване при шизофреніїфункції яких продемонстроване при шизофренії

×