ADRs D Tipe II

1. ADVERSE DRUG
REACTION
TYPE D : DELAYED REACTION

2. ADVERSE DRUG REACTION
Adverse Drug Reaction (ADR) /Reaksi Obat yang Merugikan (ROM) dapat
didefinisikan sebagai interaksi yang sangat merugikan atau tidak menyenangkan yang
dihasilkan dari intervensi yang terkait dengan penggunaan produk obat.
Definisi tersebut mencakup interaksi yang terjadi sebagai akibat dari kesalahan, atau
penyalahgunaan, dan interaksi yang dicurigai terhadap obat-obatan yang tidak
berlisensi atau digunakan di luar label selain penggunaan resmi produk obat dalam
dosis normal. Reaksi obat yang merugikan juga dapat terjadi akibat kombinasi dua
atau lebih banyak obat.

3. ADVERSE DRUG REACTION
Klasifikasi :
Tipe A : Augmented pharmacologic effects
Tipe B : Bizarre effects
Tipe C : Chronic Reactions
Tipe D : Delayed Reactions
Tipe E : End of Treatment effect
Tipe F: Kegagalan Terapi yang Tidak Diduga (Failure)

4. TYPE D: DELAYED REACTIONS
Reaksi tipe D, juga disebut sebagai ADR tertunda, adalah reaksi yang telah ditemukan menjadi jelas setelah
beberapa waktu pengobatan dan tidak terjadi umum (Uncommon). Reaksi ini mengacu pada efek obat yang
terjadi karena penggunaan jangka panjang pada obat dan reaksi semakin jelas setelah penggunaan obat
beberapa waktu.
Reaksi dapat terjadi bahkan jika obat dihentikan sebelum reaksi muncul. Efek samping obat tipe D ini sering
kali tidak terselesaikan sampai tuntas.

5. TYPE D: DELAYED REACTIONS
Contoh beberapa kejadian pada ADRs tipe D :
● Kanker sekunder pada pasien yang diobati dengan agen alkilasi seperti siklofosfamid.
● Karsinogenesis (adenokarsinoma vagina pada wanita yang terpapar diethylstilbestiol)
● Teratogenesis (fokomelia akibat thalidomide)
● Tardive dyskinesia setelah puluhan tahun menggunakan antipsikotik khas
● Lomustine, yg tergolong alkylating agents yang dapat mengakibatkan leukopenia setelah 6
minggu dari penggunaan.
● Penggunaan fenitoin pada masa kehamilan dapat mengakibatkan efek teratogen

6. CONTOH KEJADIAN ADRS TYPE D: DELAYED
REACTIONS
Delayed
ADRs
Carcinogenesis
Effect Concerned with
Reproduction
Cyclophosphamide
Menyebabkan Kanker Kandung
Kemih
Kanker Sekunder (Leukemia)
Akibat Kemoterapi
Efek teratogenik
Efek Infertilitas
Terapi Diethylstilbesterol
(DES) mengakibatkan
adenokarsinoma serviks
Terapi Estrogen menginduksi
kanker endometriosis
Drug in Breast Milk

7. KARSINOGENESIS
● Obat yang tergolong karsinogenesis menyebabkan mutasi dengan memodifikasi
DNA secara kovalen dalam proto-onkogen pengatur pertumbuhan atau gen
penekan tumor (P53) atau dengan mempromosikan proliferasi sel.
● Karsinogenesis adalah proses normal sel yang ditransformasikan ke dalam sel-sel
kanker, terjadi secara bertahap yang disebabkan oleh mutasi genetik dari sel
normal, yang menyebabkan pembelahan sel tak terkendali akibat terganggunya
keseimbangan antara proliferasi sel dan apoptosis.

8. ● Karsinogenesis dapat dikaitkan pula sebagai proses terjadinya kanker,
merupakan suatu proses perubahan struktur DNA, senyawa yang bersifat
elektrofilik dapat membentuk ikatan kovalen dengan nukleofilik pada
makromolekul (DNA, RNA, protein).
● Proses karsinogenesis dapat dibagi dalam tiga fase utama yaitu fase inisiasi,
promosi dan progresi.

9. Liu Y, et all.. Mammalian models of chemically induced primary malignancies exploitable for imaging-based preclinical theragnostic research. Quant Imaging Med Surg 2015. doi:
10.3978/j.issn.2223-4292.2015.06.01
Mekanisme

10. Fase Progresi
Pada fase progresi, gen-gen
pertumbuhan yang diaktivasi
oleh kerusakan DNA
mengakibatkan mitosis
dipercepat dan pertumbuhan
liar dari sel-sel ganas. Pada
fase ini terjadi instabilitas
genetik yang menyebabkan
perubahan mutagenik dan
epigenetik.
Fase Inisiasi
Pada tahap ini, terjadi
pemaparan sel oleh
karsinogen yang dapat berupa
virus, bahan kimia maupun
radiasi. Di dalam sel akan
terjadi perubahan genetik
(mutasi) atau terjadi
kekacauan fungsi dari protein
pengatur daur sel.
Fase Promosi
Pada tahap ini terjadi
perubahan siklus sel
sehingga sel aktif
berproliferasi dengan
demikian mutasi yang terjadi
akan tersebar pada sel-sel
baru dan terbentuklah
jaringan tumor.

11. KARSINOGENESIS
Beberapa contoh ADR yang menyebabkan karsinogenesis :
● Cyclophosphamide menyebabkan karsinoma kandung kemih.
● Kanker sekunder yang muncul tertunda setelah pengobatan, paling sering timbul
kondisi leukemia myelogenous akut.
● Terapi radiasi menginduksi timbulnya solid tumor sekunder
● Adenokarsinoma Vagina akibat terpapar Diethylstilbestrol (DES)
● Kanker endometriosis dapat terjadi dengan penggunaan estrogen

12. Cyclophosphamide menginduksi terjadinya Kanker Kandung Kemih
● Cyclophosphamide, obat ini diserap dengan baik secara oral dan di metabolisme menjadi
hidroksi siklofosfamid oleh enzim mikrosomal hepatik dan kemudian, oleh sel target, menjadi
fosforamid mustard (aktif) dan akrolein (metabolit urinary).
● Komponen mustard membentuk hubungan kovalen dengan asam nukleat DNA (alkilasi) untuk
menghasilkan efek sitotoksik dengan mencegah replikasi sel. Produk sampingnya, akrolein,
bertanggung jawab untuk menghasilkan toksisitas urothelial. Kandung kemih paling rentan
terhadap kerusakan karena paparan obat yang berkepanjangan.
KARSINOGENESIS

13. KARSINOGENESIS
Setiap kenaikan 10 g dalam dosis kumulatif cyclophosphamide dikaitkan dengan risiko dua kali lipat kanker kandung kemih
(OR = 2,0, 95% CI 0,8 hingga 4,9; tabel 2).
Demikian pula dosis kumulatif di atas median di antara kontrol (25 g) dikaitkan dengan peningkatan lima kali lipat dalam
risiko kanker kandung kemih (OR = 5,2, 95% CI 0,8 hingga 36). Ada Juga kecenderungan terhadap peningkatan risiko
kanker kandung kemih dengan meningkatnya durasi pengobatan, dengan peningkatan 10% risiko untuk setiap bulan
menerima cyclophosphamide (OR = 1,1,95% CI 1,0 hingga 1,3).
Demikian juga, paparan cyclophosphamide selama lebih dari 13 bulan (median di antara kontrol) terkait dengan
peningkatan risiko hampir delapan kali lipat (OR = 7,7,95% CI 0,9 hingga 69).
Knight, Ann & Askling, Johan & Granath, F & Sparén, Pär & Ekbom, Anders. (2004). Urinary bladder cancer in Wegener's granulomatosis: Risks and relation to cyclophosphamide. Annals of the rheumatic diseases. 63. 1307-11.
10.1136/ard.2003.019125.

14. KARSINOGENESIS
● Pada pasien yang diterapi dengan siklopospamid memiliki resiko kanker kandung kemih,
pemeriksaan urinalisis dan sitologi urin perlu dilakukan setiap 6-12 bulan.
● Untuk deteksi dini keganasan urothelial dan fibrosis kandung kemih pada pasien yang
mengalami sistitis hemoragik yang diinduksi siklofosfamid, direkomendasikan:
 sistoskopi hematuria secara rutin
 sitologi urin, atau gejala iritasi kandung kemih
 urografi ekskresi berkala .

15. Beberapa metode dapat digunakan untuk mencegah toksisitas kandung kemih dari
akrolein (metabolit sikloposfamid):
● Induksi diuresis cepat → sering berkemih, dapat bersifat profilaksis dengan
mengencerkan metabolit ini dan mengurangi waktu mukosa kandung kemih terpapar
akrolein.
● Hal ini dicapai dengan peningkatan hidrasi oral atau intravena atau dengan
penggunaan diuretik yang kuat seperti manitol dan furosemid.
● Namun, siklofosfamid sendiri menghasilkan efek langsung pada tubulus ginjal dan
menyebabkan retensi air yang tidak tepat.
KARSINOGENESIS

16. Metode lain untuk mengurangi toksisitas siklofosfamid adalah dengan :
● Menonaktifkan akrolein di dalam kandung kemih dengan pemberian N-asetilsistein intravesical. Suatu senyawa -
tiol, dapat menghasilkan pengompleksan sulfhidril dan detoksifikasi akrolein berikutnya.
● Prostaglandin E dan sukralfat mungkin memiliki peran terapeutik sebagai agen intravesikal untuk
inaktivasi akrolein.
● Sodium pentosan polisulfat, sebuah analog sintetik heparin, diambil secara oral dapat mengikat sel mukosa
kandung kemih untuk memberikan perlindungan dengan cara yang mirip dengan yang disediakan oleh
glikosaminoglikan asli.
● Natrium 2-merkapto etana sulfonat yang diberikan secara oral telah terbukti mengikat dan menghambat
urotoksisitas akiolein.
KARSINOGENESIS

17. KANKER SEKUNDER (LEUKEMIA) AKIBAT KEMOTERAPI
1. Riwayat paparan terapi radiasi menjadi satu faktor resiko untuk sebagian besar leukimia
salah satunya kondisi acute myelogenous leukemia (AML). Kondisi kanker berkembang
dalam beberapa tahun setelah paparan radiasi.
2. Beberapa jenis obat kemoterapi juga dikaitkan dengan munculnya berbagai jenis kanker
sekunder. Kanker yang paling sering dikaitkan dengan kemoterapi adalah myelodysplastic
syndrome (MDS) dan acute myelogenous leukemia (AML). Kadang-kadang MDS muncul
pertama kali, kemudian berubah menjadi AML. Acute lymphocytic leukemia (ALL) juga
dikaitkan dengan kemoterapi . Kemoterapi dikenal sebagai faktor resiko yang lebih besar dari
pada terapi radiasi dalam menyebabkan leukemia.
KARSINOGENESIS

18. TERAPI RADIASI
KARSINOGENESIS
● Terapi radiasi yang diberikan untuk kanker pada anak-anak meningkatkan risiko
berkembangnya solid tumor sekunder seiring bertambahnya usia.
● Berbeda dengan leukemia sekunder, solid tumor sekunder paling sering muncul 10
tahun atau lebih setelah terapi radiasi.
● Risiko terjadinya solid tumor sekunder meningkat ketika radiasi diberikan dalam dosis
tinggi, pada bidang yang luas dan lama terapi kepada anak-anak di usia muda.

19. Terapi Diethylstilbestrol (DES) mengakibatkan adenokarsinoma serviks
● DES merupakan obat hormonal yang diberikan kepada wanita untuk mencegah keguguran. Wanita
yang mengkonsumsi Diethylstilbestiol (saat masa kehamilan) berpotensi menderita kanker serviks
dengan tipe sel adenokarsinoma. Jenis kanker tipe ini sangat jarang pada wanita yang tidak terkena
paparan DES.
● Clear cell adenocarcinoma vagina, pertama kali dilaporkan tahun 1971 oleh Heibs dkk, yang
mendokumentasikan 6 kasus keganasan primer vagina dengan hasil histologi clear cell
adenocarcinoma pada pasien usia 15-22 tahun. Lima dari enam pasien tersebut terpapar estrogen
sintetis DES pada saat trimester pertama dalam kandungan.
KARSINOGENESIS

20. KARSINOGENESIS
Estrogen menginduksi terjadinya Kanker Endometrium
Pemberian terapi estrogen tunggal sebagai TSH atau ‘’unopposed’’ estrogen selama 10 tahun atau lebih dilaporkan
terjadi peningkatan resiko kanker endometrium sebesar 10 kali lipat. Hasil penelitian menunjukkan terjadinya
hiperplasia endometrium atipik pada 24% wanita yang menggunakan estrogen tunggal selama 3 tahun,
dibandingkan plasebo yang hanya 1% saja. Penggunaan progesteron secara bermakna menghilangkan faktor resiko
tersebut

21. Sumbei zat karsinogenik yang paling sering ditemui :
1. Rokok dan asap rokok : Rokok tembakau dan asapnya mengandung sekitar 70 zat yang diduga dapat
memicu kanker, di antaranya nikotin, karbon monoksida, amonia, arsenik, benzena, timah, hingga
hidrogen sianida. Hal inilah yang membuat para perokok, baik perokok aktif maupun perokok pasif
perokok pasif, beresiko tinggi terkena kanker.
2. Makanan atau minuman tertentu :
● Bahan tambahan (zat aditif) pada makanan atau minuman, seperti sakarin dan aspartam.
● Bahan makanan yang tercemar atau terkontaminasi pestisida, limbah industri, atau logam berat.
● Bahan pengawet atau pewarna makanan, sepertii nitrat, boraks, dan formalin.
KARSINOGENESIS

22. Selain bahan makanan, cara pengolahan makanan juga bisa menghasilkan zat karsinogenik, misalnya
memasak makanan dengan cara membakar atau menggorengnya hingga kehitaman. Proses tersebut akan
menyebabkan pembentukan zat kimia acrylamide pada makanan, yang merupakan salah satu zat
karsinogenik.
3. Bahan kosmetik
Beberapa bahan berbahaya dalam kosmetik yang perlu diwaspadai karena beresiko menyebabkan
pertumbuhan sel kanker antara lain formaldehida, paraben, merkuri, dan phthalate.
Selain meningkatkan resiko terkena penyakit kanker, pemakaian kosmetik yang memiliki kandungan
berbahaya tersebut juga dapat menimbulkan bahaya lain, seperti dermatitis kontak, gangguan hormon,
hingga penyakit bawaan lahir pada janin.
KARSINOGENESIS

23. TERATOGENESIS
Proses yang menyebabkan cacat lahir atau
malformasi pada embrio atau janin.
TERATOLOGI
studi tentang penyebab dan mekanisme yang
mendasari yang menyebabkan cacat lahir atau
malformasi.
TERATOGEN
Zat (dari luar tubuh) yang menyebabkan cacat lahir
atau cacat.
Seperti obat-obatan, racun lingkungan, dan senyawa
pengganggu endokrin

24. PRINSIP TERATOLOGI
1. Kerentanan terhadap teratogenesis tergantung pada genotip konseptus dan cara ibu
yang penting dalam hal metabolism obat, ketahanan terhadap infeksi, dan proses
biokimia serta molekuler lainnnya.
2. Kerentanan terhadap teratogen tergantung pada stadium perkembangan pada saat
paparan. Masa paling sensitif untuk menimbulkan cacat lahir adalah embriogenesis
3. Kerentanan terhadap teratogen tergantung pada dosis dan lama paparan terhadap
suatu teratogen
4. Teratogen bekerja dengan cara yang spesifik pada sel atau jarinagn yang sedang
berkembang untuk memulai proses embryogenesis yang abnormal.
5. Manifestasi perkembangan abnormal adalah kematian, malformasi, keterlambatan
pertumbuhan dan ganggguan fungsi.

25. FAKTOR - FAKTOR PENYEBAB TERATOGENIK
• Faktor genetic
1. Mutasi  menimbulkan cacat yang
mungkin dominan. Pada manusia jenis
cacat yang disebabkan oleh mutasi gen
tunggal diperkirakan 8% dari seluruh
malformasi
2. Aberasi  kelainan kromosom bisa
merupakan kelainan jumlah atau kelainan
susunan. Aberasi merupakan penyebab
penting malformasi kongenital dan
abortus spontan
• Faktor lingkungan
1. Agen agen infektif (Rubella,
sitomegalovirus, virus herpes simpleks,
varisela,toxoplasmosis, Infeksi virus lainnya
dan hipertermia, HIV, Sifilis )
2. Agen fisik  berasal dari pengaruh radiasi
3. Agen kimiawi (merkuri organic, bahan
makanan dan minuman )
4. Hormon (agen androgenic, dietilstilbestrol,
kortison, dan defisiensi nutrisi)

28. TERATOGENESIS
● Periode fertilisasi melalui pembelahan sel dan pembentukan blastosit memiliki
kerentanan terhadap teratogenesis.
● Selama organogenesis, gangguan pada perkembangan dapat menyebabkan
kecacatan struktur yang disebut malformasi.
● Saat histogenesis terjadi, pematangan fungsi dimulai dan berlanjut sampai
periode fetal. Periode fetal ditandai pertumbuhan ukuran bayi. Gangguan
selama periode fetal dapat menyebabkan hambatan pertumbuhan dan
gangguan fungsional.