Sindrome mielodisplásico en anciano Sindome mielodisplàsics en ancià

1. Sd
mielodisplàssiques
Raquel Benavent
2016

2. ABANS DE COMENÇAR…
Sideroblastes en anell

3. Què en sabem de les SMD???
• Les SMD són un defecte de l’envelliment ?… o
una malaltia neoplàssica ??
• Tenir una SMD en la nostra població no implica
res … O sí que interfereix en el pronòstic vital ?
• No hi ha cap tractament específic … O sí?
• Segur que si hi ha algun tractament, no és adient
per pacients grans ….

4. Introducció : Malaltia de gent gran….
• Mitjana edat : 75 anys
– 80% sup a 60
 25% diagnosticats amb més de 80 anys
• Incidència:
– 5 casos per 100.000 habitants/any a la població general
 Increment de 25-50 casos/100.000 habitants/any a la població >60
anys
• Probablement augmentarà la incidència per
millores en dx i atenció

5. Definició
• Grup heterogeni de
malalties clonals de la
cel.lula mare
hematopoètica, que es
caracteritzen per presentar
displàsia i mielopoiesi
ineficaç, que es tradueix
habitualment en un moll
d’os normo o hipercel.lular
i citopènie/s perifèriques
Español G, Mielodisplásicos DS. Guías
españolas de diagnóstico y tratamiento de
los síndromes mielodisplásicos y la
leucemia mielomonocítica crónica. 2012;

6. Etiolopatogenia SMD
• Etiologia generalment desconeguda
– SMD primàries
– SMD secundàries
• 20% drogues antineoplàssiques ( agents alquilants i antraciclines)
• Contacte derivats del benzè
• Radiacions ionitzants
• Hàbit tabàquic
Relació
amb l’edat
Tòxics/ mutàgens
Alteracions
mol.leculars
Mutacions gens
metilacióActivació oncogens,
inhibició gens supressors
cèl.lules hematopoiètiques

7. Etiopatogènia :anomalies
cromosòmiques
Alteracions citogenètiques considerades
marcadors clonals de malignitat
• 50% en SMD primaris
• 80% SMD secundaris
Sobretot
deleccions
totals o
parcials d’un
cromosoma

8. DIAGNÒSTIC
Hiperplassia eritrode

9. SMD: consideracions generals
• Mielodisplàsia no és sinònim de SMD
• No existeix una dada patognomònica de SMD
(dismegacariopoesi, sideroblastes en anell.. )
• Excloure tota causa de citopènia transitòria ( dx diferencial)
• El seu diagnòstic requereix del coneixement de dades clíniques,
morfològiques, citogenètiques i moleculars
diseritropoiesi

10. Mielodisplàsia vs SMD
Bejar R, Curr Hematol Malig Rep 2015

11. SMD: diagnòstic diferencial
Bejar R, Curr Hematol Malig Rep 2015

12. SMD: consideracions generals
• Imprescindible valorar en:
- Frotis de sang perifèrica sense anticoagulant
- Moll de l’os (en zones ben esteses) i abans d’iniciar qualsevol teràpia*
- Valoració quantitativa i qualitativa
* EPO, Factos de creixement granulocític

13. SMD: consideracions generals dx
DISPLASSIA
Valoració quantitativa (OMS):
• Diseritropoesi: valoració sobre 100 eritroblasts
10% eritroblasts dismòrfics
• Disgranulopoesi: valoració sobre 100 granulòcits
10% granulocits dismòrfics
• Dismegacariopoesi: valoració sobre 30 megacariòcits
10% formes dismòrfiques

14. Subtipo Citopenias Blastos SP
(%)
Blastos MO
%
% SB
anillo MO
Displasia
CRDU 1 ó 2
citopenias
<1 <5 <15 1 línea
ARS Anemia 0 <5 15 Sólo eritroide
CRDM Citopenia/s <1 <5
No b.Auer
<15 o 15 2 líneas
AREB-1 Citopenia/s <5 5-9
No b.Auer
Indiferente Indiferente
AREB-2 Citopenia/s 5-19 (+/- b.
Auer)
10-19
+/- b. Auer
Indiferente Indiferente
SMD con
del(5q)
aislada
Anemia <1 <5 Indiferente Indiferente
SMD
inclasificable
Citopenias =1 <5 <10% en  1
líneas +
alteracion CG
SMD= Síndromes mielodisplásicos; SP= sangre; MO= médula osea; CRDU= citopenia refractaria con displasia unilínea: AR=
Anemia refractaria; NR= Neutropenia refractaria; TR= Trombocitopenia refractaria; ARS= AR sideroblástica; CRDM= citopenia
refractaria con displasia multilínea; Sb= sideroblastos; AREB= AR con exceso de blastos
Tipus SMD
WHO 2008

15. ESTRATIFICACIÓ
PRONÒSTICA
Moll os hipercel.lular

16. Escales mes usades
• IPSS (índex pronòstic internacional )
• Index WPSS ( Who classification-based
Prognostic Scoring System ) , OMS
– Nous conceptes , com la dependència transfussionlas
• En revisió encara: IPSS –R ( nous factors de
malaltia i del pacient amb pes px independent)

17. IPSS
Greenberg P, Blood 1997
EDAT no
determina risc
de fer LMA
Cas clínic
Hb 11
Leucocits 6000
Plaquetes 75000
No blastes, 2 citopenies,
Cariotip: 47XY
+15(8)/46X

18. Grups de risc
• Risc baix:
0 punts
• Risc intermig 1
0.5-1 punts
• Risc intermig 2
1.5-2 punts
• Risc alt : >=2.5
punts
Supervivència
global
5.7 anys
3.5 anys
1.2 any
0.4 anys
Temps
progressió
LMA
9.4 anys
3.3 anys
1.1 anys
0.2 anys
Problemes: >30% pacients no tenen citogenètica ,
no està ben ponderat el risc de certes alt
citogenètiques , pes excessiu a blastes , ..

19. SMD: IPSS
Greenberg P, Blood 1997

20. WPSS OMS

21. IPSS- R ( provisional )
Continua faltant informació sobre
l’influència de dependència
transfussional , mielofibrosis,
sobrecàrrega de ferro…
Molt baix: 8.8 anys de
supervivència
Molt alt: 0.8 anys de supervivència

22. Revisió anomalies citogenètiques

23. Altres factors pronòstic …
• Nivells ferritina ( sobrecàrrega de ferro ) >1000 ng/mL,
- FR independent de intensitat de transfussions
- FR independent en supervivència global i desenvolupar LMA,
indendent del grau de risc
• Mielofibrosi moderada-greu o greu :
– determina supervivència global i risc de transformació en LMA en tots els
graus de risc
– També relacionada amb més dependència transfussional i citogenètica
adversa i altres FR de mal px
• Plaquetopenia inf a 20-30.000 10 9
• Neutropenia amb PMN inf a 500 /ml
• Alteracions citogenètiques igual important que blastes

24. Recomanacions GESMD

25. AVALUACIÓ BASAL

26. Sanchez, J. F. (2011). Treatment of Myelodysplastic Syndromes in Elderly
Patients, 28, 1–9. http://doi.org/10.1007/s12325-011-0001-9
Agressivitat
malaltia
Tractaments
possibles
Objectius de
control de
malaltia
Característiques
pacient
-comorbilitat
-esperança vida
-potencial
tolerància tractaments

27. Objectius bàsics
• Baix risc : millorar qualitat de vida, control de
símptomes i citopènies ( sobretot anemia)
tractament de suport
• Alt risc: modificar historia natural i millorar
esperança de vida Tractament actiu

28. Avaluació basal : VGI
• FIT-vulnerables i UNFIT
– FIT: autònoms, sense quasi comorbilitat: tractament
standard
– Vulnerables : comorbilitat o dependencia funcional
moderades: individualitzar , però no tractament
agressius
– UNFIT : mesures suport i pal.liatius
» “Unfortunately, optimal evidencia based
strategies to define fitness for specfic MDS
therapy ara scarce”

29. Índex comorbilitat de SMD
Español, G., & Mielodisplásicos, D. S. (2012). Guías españolas de
diagnóstico y tratamiento de los síndromes mielodisplásicos y la
leucemia mielomonocítica crónica.

30. TRACTAMENT DE SUPORT

31. Recomanacions GESMD per definir
necessitat tractament suport
• Alt risc : TOTS
• Baix risc : segons citopenies
– Anemia inf a 9.5 o 10
– Trombopenia greu ( inf a 30.000)
– Neutropenia inf a 500 .
• en 500- 1000 :Si infeccions de repetició , valorar iniciar
tractament ( si no hi ha infeccions, no tractar)

32. Suport transfussional
• Justificació :
– Remodelament cardiac quan Hb inf a 10.7g/dL
– Relacionat amb empitjorament de la qualitat de vida
– Primera causa de mort no leucèmica en SMD baix risc :
IC
– Iniciar en qualsevol moment en que el pacient pugui
estar simptomàtic
• Zona gris 7-10 g/dL ( pero segons comorbiltat , estil de
visd, pot ser necesari estar més aprop de 10g/ dL ..)

33. Complicacions:

34. Agents estimulants eritropoiesi ( AEE)
• Justificació :
– milllora nivells Hb i disminueix necessitat transfussional
– Es potencia efecte amb factors estimulants de colonies
• Sobretot efectiu si nivells de EPO inf a 500 U /L i
dependencia transfusional no alta
• Dosis altes de 60.000-80.000 UI / setm DPO 300
mcg/setm
• Gent gran amb anemia estable i no transfussions, reducció
de la dosi a la meitat , inicialment

35. AEE
Resposta :50% pacients

36. AEE
• NO usar EPO si els dos factors son adversos
• Suplementació amb ferro oral o ev ( si ferritina inf a 100 o Ind sat inf a
20% )
• Evaluació de resposta a 8-10 setmanes
• Nivells de 12g/dl de Hb màxim , Suspendre tractament
• Si no resposta afegir G-CSF ( AREB des del principi )
• Si no resposta en 16-20 setmanes, retirar tractament
Descartar sempre ferropènia Si es perd resposta,
valorar ferropenia i
empitjorament de la
malaltia

37. Tractament neutropenia : factors
estimulants…
• NO indicat us ATB profilàtics ni factors de
creixement en SMD baix risc
– Sí en neutropenia inf a 500 . G-CSF
– si PMN 500- 1000 :Si infeccions de repetició , valorar
iniciar tractament amb G-CSF
• En pacients amb tractament agressiu , valorar
tractament si hi ha infeccions atribuibles a
neutropenia

38. Tractament plaquetopenia
• Risc d’aloimmunització en 85% pacients
politransfosos: RESTRICCIÓ
• Per evitar hemorragies greus

39. Tractament sobrecàrrega de ferro
• Encara no es coneix exactament l’impacte que te
la sobrecàrrega de ferro en la supervivència i
qualitat de vida
• Probablement, edat
avançada i comorbilitat
augmenten la toxicitat
• Aparició elements tòxics a sang ( labil pasma iron i
non tranferrin bound iron) quan IST sup a 70%

40. En SMD: impacte negatiu
• 75% pacients reben més de 40 transfussions al
llarg de la vida i el 30 % més de 160!!
• Estudis per RMN confirmen sobrecàrrega de ferro
amb disfunció a nivell cardiac
• Augment de supervivència amb pacients que
reben quelació (n petita ..)
• Dx: nivell de ferritina , IST
• RMN hepàtica i cardiaca en seguiment

41. Fàrmacs
• Deferasifox ( oral) ELECCIÓ
– Eficaç, pero amb efectes adversos digestius i renals
(sobretot en pacients grans )
• Deferoxamina sc
– Poc usat
• Deferiprona ( oral ) poc usat
– Eficacia sobretot a nivell cardiac

42. Candidats :
• SMD amb tranfussions periòdiques amb esperança de
vida sup a 1 any o pacients amb SMD per transplantament
i amb signes de sobrecàrrega de ferro
• Objectiu . Mantenir nivells que no afectin cor, fetge,
pàncrees i hipòfisis… ( ferritina inf a 1500 i ferro hepàtic
(RMN ) inf a 7mg/g
• Dosis segons nivells i afectació hepàtica

43. Inici
• 10 concentrats hematies / 6 darrers mesos i/o
ferritina sup a 1000 ng/mL i IST sup a 60%
• Pacients grans , iniciar abans i a menys dosis
• Monitorització amb RMN hepàtica ( cardiaca en
cas de més de 100 CH )

44. • També insuf renal
• Rash cutani
• Alteració proves
hepàtiques

46. • En el moment del dx, 90% SMD son de baix risc
• Problema més important :
– anemia en 90% +dependència transfussional en 40%
en tres anys
• Tractament suport ja descrit

47. LENALIDOMIDA : anàleg talidomida
• Mecanisme acció :Immunomodulador i
antiangiogenesi Atura creixement cel.lular i
indueix apoptosi de certes cèl.lules cancerígenes
• Efecte: disminueix requeriments tranfussionals en
4,6 setmanes
• Resposta : independencia transfussional en 67%
a 2,2 anys i 73% amb resposta citogenètica
Aprovacio recent a
Espanya

48. • Indicacions:
– SMD amb delecció de 5q i dependència transfussional
amb baixa probabilitat de resposta a AEE o si ja han
fracassat
– En casos seleccionats sense delecció de 5q
• Toxicitat
– hematològica sobretot
• Si perd resposta : avaluar si hi ha progressió de
malaltia
• Resultats similars en pacients grans i joves
(seguretat i eficacia )

49. Altres tractaments
• Tractament immunosupressor . Molt limitat per
toxicitat
• Azacitidina ( hipometilant )
– Es pot considerar quan no hi ha resposta o fracassen
els AEE i tb en pacients amb delecció 5q que no
responen a lenalidomida

51. Aquí sí que hi ha
diferències en pacients
grans

52. • Nous fàmacs que modifiquen la malaltia ( 5-6 anys
ús a pràctica clínica )
• Noves modalitats de translantament que permeten
obrir ventall a pacients
• Progressos en coneixements de bases moleculars
• Assajos clínics

53. Agents hipometilants
• Tractament de primera línea si es descarta candidat a
tractament intensius o en els que no hi ha donant
• Modifica historia natural de la malaltia: redueix risc de
transformació a LMA, millora qualitat de vida (comparant
amb tractament de suport ), millora tb supervivència ,
dependencia transfussional
• Tractament sc ( o ev si hi ha reacció local o trombopenia)

54. 5 AZA
• Estudis amb mitja edat de 78 anys ( 75-88 anys)
• No diferències en efectes adversos per edat
• Riscos : Mielosupressió ( neutropenia i
trombopenia)
• Tractaments sc cada 7 dies Tractament de 6 a 12
mesos
5-azacitidina ( 5-AZA) eficacia i
seguretat comparable a pacients
menors de 75 anys
Sanchez JF. Treatment of Myelodysplastic
Syndromes in Elderly Patients. 2011;28:1–
9.

55. Altres
• QTA intensiva ( tipus LMA): quan no hi ha candidat per fer
transplantament
– No adequat si edat sup a 65 anys, comorbilitat important o
citogenètica desfavorable
• Transplantament alogènic de progenitors hematopoètics .ENCARA HI
HA MORBIMORTALITAT ELEVADA
– No hi ha criteris absoluts d’edat ni de comorbilitat (menors 60
anys, entre 60 i 70 , valorar)
– RIC ( reduced intensity conditioning ) pacients de major edat ( més
de 55 )
– Edat dóna mal pronòstic

57. Les SMD han de ser tractats de forma similar en
ancians que en pacients joves, excepte en el
transplantament …
Sanchez, J. F. (2011). Treatment of Myelodysplastic Syndromes in
Elderly Patients, 28, 1–9. http://doi.org/10.1007/s12325-011-0001-9

58. • 1. Atallah E, Bylow K, Troy J, Saber W. Treatment of older patients with high-risk
myelodysplastic syndromes (MDS): the emerging role of allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation (Allo HSCT). Curr Hematol Malig Rep [Internet]. 2014;9(1):57–65.
Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4031643&tool=pmcentrez&ren
dertype=abstract
• 2. Cherubini A, Pierri F, Gasperini B, Zengarini E, Cerenzia A, Bonifacio E, et al. Are
ongoing trials on hematologic malignancies still excluding older subjects? Haematologica
[Internet]. 2013;98(7):997–1000. Available from:
http://www.haematologica.org/content/98/7/997.full
• 3. Español G, Mielodisplásicos DS. Guías españolas de diagnóstico y tratamiento de
los síndromes mielodisplásicos y la leucemia mielomonocítica crónica. 2012;
• 4. Kurtin SE, Demakos EP, Hayden J, Boglione C. Treatment of myelodysplastic
syndromes. Clin J Oncol Nurs [Internet]. 2012;16(3):23–35. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22641282

59. • 5. López Arrieta JM, De Paz R, Altés A, del Cañizo C. Síndrome mielodisplásico en
el paciente mayor: valoración geriátrica integral y recomendaciones terapéuticas. Med
Clin (Barc) [Internet]. 2012;138(3):119.e1–119.e9. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775311009201
• 6. Pang WW, Schrier SL. Anemia in the elderly. Curr Opin Hematol [Internet].
2012;19(3):133–40. Available from:
http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00062752-
201205000-00002
• 7. Sanchez JF. Treatment of Myelodysplastic Syndromes in Elderly Patients.
2011;28:1–9.