A brief review of the basics in Acute lymphoblastic leukemia treatment

1. Montserrat Carreres Prieto
Servei de Farmàcia
Hospital Universitari de Bellvitge
Barcelona
Juliol 2015

2. Índex
Concepte i dades epidemiològiques
Classificació
Diagnòstic
Patogènia
Factors pronòstics
Grups de Risc
MRD
Tractament
Altres línies de tractament:
Blinatumomab
CAR-Ts
Bibliografia

4. • Les Leucèmies Limfoides Agudes (ALL) proliferacions clonals malignes de
precursors limfoides.
• El diagnòsticobservació microscòpica de >25% blasts de línia limfoide en MO
• Representa el 25% càncer pediàtric en <15 a i el 19% entre els <20a
• Tassa anual  3,5-4,0 casos/100.000 hab (USA).
• Les causes i els mecanismes patogènics desconeguts (majoritàriament)
• ALL: pic prevalença 2-5 anys
• Factors risc:
– Ambientals: Radiacions ionitzants, pesticides...
– Condicions congènites: Down, Bloom, Schachman, Neurofibromatosis (I)
Atàxia-telangiectàsia
– Teràpia citostàtica: agents alquilants, i-Topisomerassa II
Concepte i dades epidemiològiques
www cancer.gov.
J Clin Oncol 2012 30:1663-1669

5. Concepte i dades epidemiològiques
http://seer.cancer.gov/
Concepte i dades epidemiològiques

6. Incidència
1-4 anys : 8/100.000
5-9 anys: 3,5/100.000
http://seer.cancer.gov

7. Classificació
MORFOLÒGICA (classificació FAB) (Bennett 1976 y 1981)
SUBTIPUS CARACTERÍSTIQUES INCIDÈNCIA
ALL-L1 LIMFOBLASTS PETITS AMB ESCÀS CITOPLASMA 85%
ALL-L2 LIMFOBLASTS MÉS GRANS AMB CITOPLASMA 13%
ALL-L3 LIMFOBLASTS TIPUS BURKIT AMB VACUOLES PROMINENTS 2%
IMMUNOFENOTÍPICA (EGIL) (Bene 1995)
TIPUS I SUBTIPUS MARCADORS
B-ALL: CD22+ i/o CD79a+ i/o CD19+
pro-B TdT+, CD10-, Igcitoplasma-, Igmembrana-, CD38+.
B"comú" TdT+, CD10+, Igcito-, Igmb-, CD38+
pre-B TdT+, CD10+/-, Igcito +, Igmb-, CD38+/-
B“madura” CD20+, TdT-, CD10-, Igcito-, cad lleug de superf o cito+, CD38-
T-ALL : CD3+ de citoplasma +
pro-T CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a-
Pre-T CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a-, CD71+
T-cortical CD1a+, CD3 de superficie + o -, CD71-
T-madura CD3 de superficie+, CD1a-, CD2+, CD5+, CD4/8+

8. • Curació del 90% si utilitzen tractaments d’acord el seu grup de risc
Concepte i dades epidemiològiques
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

9. 9
Classificació WHO 2008

10. • Neoplàsies limfoides de cèl·lules progenitores
– Leucèmia/Limfoma limfoblàstic B
– Leucèmia/Limfoma limfoblàstic T
• Neoplàsies de cèl·lules B madures
– Leucèmia limfàtica crònica/Limfoma limfocític de cèl·lules petites
– Mieloma
– Limfoma de cèl·lules del Mantell
– Leucèmia/limfoma de Burkitt
– ...
• Neoplàsies de cèl·lules T i cèl·lules NK madures
• Limfoma de Hodking
Classificació WHO 2008

11. ‒ Història completa: hemograma amb recompte diferencial, bioquímica, serologies, …
‒ Aspirat de moll d’òs (Biòpsia, si impossibilitat):
‒ Citomorfologia: Blasts MO , SP i LCR
‒ Citometria de fluxe: fenotip immunològic i Índex DNA
‒ FISH i Biologia molecular
‒ Citogenètica
‒ Punció lumbar (avaluació status inicial SNC: -1,-2,-3)
‒ Afectació testicular
Diagnòstic
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

12. Cas clínic:
8/6: Anamnesi d’Urgències:
• Nen de 3a derivat Hospital de Nens
– 2 mesos d’evolució de dolor ossi 2º a Traumatisme(24h): agudització H
• Destaca pal·lidesa i múltiples hematomes de diferents estadis evolució@
– Bicitopènia i blasts en SPHSJBCN
• @ 9/6:
– Hb: 7,4 g/dL
– Leucos: 10.300
– Neutros: 900
– Plaq: 50.000
– Blastes SP : 53%
– Serologies -, IgG CMV+. Sense dades de lisis.
– PL: 0 hematies 0 leucos. SNC-1
– AMOs: Infiltració de 98% de cèl·lules immadures, de nucli rodó, escàs
citoplasma
mida mitjana, nucli rodó i
irregular, citoplasma molt
escàs, sense vacúoles ni
granulació.

13. N Engl J Med 2006;354:166-78
Diagnòstic

14. FACTORS FAVORABLES DESFAVORABLES
Edat (anys) 1-9 <1 ; >10
Leucos (x109/L) <20
Infiltració SNC absent present
Immunofenotip No T, no reordenament MLL
Citogenètica Hiperdiploidia>50 o índex DNA>1,16
Hipodiploidia<44 o
índex DNA <0,81 t(9;22);t(4;11)
Sexe Femení
Resposta SP dia +8 <1000 blasts/mm3 >1000 blasts/mm3
Resposta MO dia +15 <5% blasts i <0,1%MRD > 25% de blasts i >10% de MRD
Resposta MO dia +33 Absència de MRD ≥5%blasts i /o MRD≥1%
Patogènia: Factors Pronòstics

15. • La identificació de factors de risc clínic i biològics i la resposta inicial a la QT
3 GRUPS DE RISC amb tractaments de DIFERENT INTENSITAT
Patogènia: Grups de Risc
RISC ESTÀNDARD (25-30%) RISC ALT (12-15%)
Tots els següents: Un o més dels següents:
Edat 1-9anys Hipodiploidia
Leucos<20x109/L t(9;22)o gen fusió BCR/ABL
No infiltració SNC t(4;11) (MLL/AF4)
Immunofenotip no T Resposta pobre a la QT:
<1000 blasts/mm3 en SP dia +8 >1000 blasts/mm3blasts en SP dia +8
<5% blasts i MRD<0,01% en MO i dia+15 >25% blasts en MO i >10% MRD dia+15
<5% blasts i/o MRD<0,01% en MO dia+33 MRD >1% en MO dia+33
Absència de: MRD > 0,1% abans de Consolidació
Hipodiploidia
t(9;22)o gen fusió BCR/ABL
t(4;11) o reordenament MLL
RISC INTERMIG (55-60%)
La resta, exceptuant ALL<1a ALL de fenotipus B madur que es tracten específicament

16. Patogènia: MRD
• Nivells de malaltia residual mesurats amb un tècnica sensible:
caracterització immunofenotípica dels blasts (Citometria de Fluxe, PCR ).
Si no es detecta MRD, s’indicarà la sensiblitat de la tècnica.
• Factor independent de EFS, associat a recidiva
• Factor pronòstic de primer ordre, sobretot a la fi de la Inducció.
• Els estudis de MRD han permès sel∙leccionar un subgrup de pacients
considerats de risc intermig o baix segons altres criteris, i incloure’ls en el
de risc alt.
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2.

17. Citomorfologia
MO
Infiltració per un 98% de cels. immadures de mida heterogènia, amb alguns elements de
mida molt gran, de nucli rodó, amb un nuclèol en algun element, amb citoplasma escàs o
molt escàs, amb vacúoles en la majoria de blasts. de cèlules immadures d'aspecte limfoide.
ID: ALL-2 (FAB).
Immunofenotip
MO
Per citometria de flux s'observa un 89% de blasts (CD45-, CD34+, Tdt+) amb expressió de
marcadors limfoides B (CD19-/+ (85%), CD79a+,CD22+, CD10+++, CD20-, CD24++, CD81++) i
coexpressió aberrant de marcadors mieloides (KOR-SA + dèbil i parcial (25%) i CD123++). La
població blàstica no presenta expressió d'immunoglobulines de citoplasma ni de superfície, i
mostra una expressió dèbil de CD38 i intensa de CD58. L'expressió de la resta d'antígens
testats és negativa.
ID: B-ALL comú amb expressió de CD123 i parcial de KOR-SA
Índex DNA
Citometria:
- Població que representa el 71% del total de blasts: índex de DNA de 1.28.
- Població que representa el 20% del total de blasts: índex de DNA de 1.42.
Estudi citogenètic
60,XY,+X,+4,+5,+6,+8,+9,+10,+13,+14,+15,+17,+18,+21,+22 [16]
46,XY [4]
FISH
MLL: negatiu
ETV6-RUNX1: negatiu
Estudi molecular
ETV6-RUNX1: negativa
BCR-ABL1 (p190 i p210): negativa
TCF3(E2A)-PBX1: negativa
Cas clínic:

18. 89% de blasts (CD45-, CD34+, Tdt+)
expressió de marcadors limfoides B (CD19-/+ (85%), CD79a+,CD22+, CD10+++,
CD20-, CD24++, CD81++
Cas clínic: immunofenotip del MO

19. ‒ Coexpressió aberrant de marcadors mieloides: KOR-SA + dèbil i parcial (25%) i CD123++
Cas clínic: immunofenotip del MO

20. Cas clínic: Morfologia MO debut

21. Cas clínic: Morfologia SP debut

22. Tractament
• Risc Estàndard
– Inducció I’A de RE (2 dosis de DNR + Inducció IB + Consolidació + Reinducció
de RE + Manteniment 2 anys
– Tractament profilaxi SNC: 15 dosis TIT(+4 si al diagnòstic SNC-2)
• Risc Intermig
– Inducció IA de RI (4 dosis de DNR)+(igual RE)
– 17 dosis TIT+(4 si al diagnòstic SNC-2 o si LAL T + leucocitos >100.000/mm3
– Si SNC-3: 5 dosis de TIT/setm (+1,+8...) i mateix que SNC-2 (21 dosis total)
• Alt Risc: (TPH/no TPH)
– Inducció IA de RI (4 dosis de DNR)
– Veure protocol
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

23. Cas clínic:Tractament:9-6-15
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

24. Inducció I’A RE:cas clínic
Dosi TIT:
MTX: 12mg
ARA-C: 30mg
HidroC: 20mg
MRD 0% MRD 0%
MRD ?
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

25. Consolidació
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

26. Reinducció : fase 1 i fase 2
F
A
S
E
1
F
A
S
E
2
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

27. Manteniment
LAL SEHOP-PETHEMA 2013 V2

28. • LAL-SEHOP-PETHEMA 2013. Protocolo para Leucemia Aguda Linfoblástica de la Sociedad Española de
Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) en colaboración con el grupo PETHEMA, para niños mayores
de 1 año y ≤19 años. (substitueix LAL/SHOP-2005).
– DOWN- LAL-SEHOP-PETHEMA 2013 for Down Syndrome.
• INTERFANT-06. International Collaborative Treatment Protocol for Infants under ONE Year with Acute
Lymphoblastic or Biphenotypic Leukaemia. (nens < 1 any o leucèmies amb component mixt limfoide I
mieloide)
• Inter-B-NHL-Ritux 2010. Estudio Intergrupo para Niños o Adolescentes con Linfoma no-Hodgkin B o
Leucemia LInfoblástica de Células B: Evaluación de la Eficacia y Seguridad de Rituximab en Pacientes de
Alto Riesgo. (LLA-3 tipo Burkitt C1,C3)
• Recidivas LAL/SEHOP-2008. Protocolo de Estudio y Tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica en
Recidiva o Refractaria en Pediatría.
• RICE. LLA-B madura (Burkitt) recaída.
• Nelarabine, etoposide & cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic
leukaemia and lymphoma.
• ALTRES:
– TVTC. Clofarabine, topotecan, vinorelbine and thiotepa in relapsed/refractory Acute Leukaemia.
Altres línies de Tractament

29. • Anticossos monoclonals
‒ Blinatumomab, bispecific anti-CD19/CD3
‒ Cèl·lules T amb receptors quimèrics antigènics modificats (CAR-T)
‒ …
Altres línees de Tractament

31. ‒ Teràpia de transferència gènica per crear cèl·lules T que actuïn
específicament sobre cèl·lules tumorals
‒ CAR-T: 2dominis (intracel·lular i extracel·lular)
‒ Permet una ràpida acció citotòxica
‒ Els dominis de la cèl·lula T modificada (2-3generació):
‒ fan reconèixer el CD19 (tumorals i normals)
‒ envien senyals alliberament citocines noves cèl·lules T
‒ No hi ha consens respecte els protocols de tractament,
ni de dissenys, ni condicions de cultiu ni del moment idoni de la infusió.
‒ Teràpia individualitzada: disseny multietapa.
Cèl·lules T amb receptors quimèrics antigènics
modificats (CAR-T)
HEMATOLOGÍA • Volumen 18 Número Extraordinario: 32–34 • Octubre 2014

32. J Clin Oncol. 2015

33. Punts claus:
‐ ALL és el càncer més freqüentment diagnosticat en nens
‐ L’estratificació del risc permet al clínic modular la intensitat
del tractament : edat, recompte leucocitari inicial, llocs de
santuari (SNC, testes) immunofenotipus, citogenètica, la
resposta al tractament…
‐ L’esquema del tractament passa per
‐ INDUCCIÓ
‐ CONSOLIDACIÓ,
‐ REINDUCCIÓ
‐ MANTENIMENT
‒ El pronòstic després de la recaiguda depèn del lloc de la
recaiguda (MO aïllada, SNC aïllada, Testicular aïllada,
infiltrats aïllats a d’altres llocs, combinada) i de la duració
inicial de la remisssió
‐ L’estirpe, estadi maduratiu, la genètica i el MRD ajuden a
donar un pronòstic de la LLA.
Durada tractament: 2-3 anys