Применение Индигала при простатической интраэпителиальной неоплазии для профилактики рака предстательной железы НИИ урологии Росмедтехнологий Директор – профессор, д.м.н. О.И.Аполихин НИИ молекулярной медицины ММА им Сеченова Нижний Новгород, 2009 Аполихин О.И., Киселев В.И., Сивков А.В., Кудрявцев Ю.В., Ощепков В.Н., Кешишев Н.Г., Костин И.Е., Шкабко О.В.

НИИ урологии Росмедтехнологий

Директор – профессор, д.м.н.

О.И.Аполихин

НИИ молекулярной медицины

ММА им Сеченова

Заболеваемость РПЖ в РФ (на 100 000 мужского населения) Прирост - 126% !!!

Смертность от рака простаты в РФ (на 100 000 мужского населения) Прирост – 63,5%

Зависимость распространенности РПЖ от характера питания и образа жизни

Уровень ПСА и риск развития РПЖ European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) Postma R, et al. Eur J Cancer 2005;41:825-33

Уровень ПСА и риск развития РПЖ Ausetal. Arch Intern Med. 12; 165(16): 1857-61, 2005

Химиопрофилактика Химиопрофилактика (С hemoprevention) - это использование средств, замедляющих прогрессирование, вызывающих реверсию или ингибицию процессов канцерогенеза с целью снижения риска развития инвазивного или клинически значимого рака « Заболевание легче предотвратить, чем лечить» (Гиппократ, IV век до н/э)

Химиопрофилактика (С hemoprevention) - это использование средств, замедляющих прогрессирование, вызывающих реверсию или ингибицию процессов канцерогенеза с целью снижения риска развития инвазивного или клинически значимого рака

Фармакоэкономика РПЖ: профилактика или лечение ?

~ 20 лет ~ 10 лет ~ 3 - 15 лет

PIN … PIN - доказанный гистологический предшественник РПЖ; HPIN – carcinoma in situ ; ДГПЖ с присутствием PIN – 43% ; HPIN обнаруживается при биопсии в 9 % (4-16%); HPIN – 30-50% риск обнаружения рака в течение 3-5 лет; HPIN – 80% риск выявления инвазивного РПЖ в течение 10 лет; У больных с PIN при повторной биопсии через 6 мес. инвазивный РПЖ выявляется в 35% .

PIN - доказанный гистологический предшественник РПЖ;

HPIN – carcinoma in situ ;

ДГПЖ с присутствием PIN – 43% ;

HPIN обнаруживается при биопсии в 9 % (4-16%);

HPIN – 30-50% риск обнаружения рака в течение 3-5 лет;

HPIN – 80% риск выявления инвазивного РПЖ в течение 10 лет;

У больных с PIN при повторной биопсии через 6 мес. инвазивный РПЖ выявляется в 35% .

Принципы химиопрофилактики Вид ХП зависит от особенностей канцерогенеза; Эффективность ХП будет выше в случае медленно развивающегося канцерогенеза на его начальном этапе , когда механизмы клеточного контроля еще не нарушены и существует большее число мишеней для воздействия; ХП средства предназначены для относительно здоровых субъектов , многие из которых не имеют гистологических признаков PIN и следовательно, убедительных причин для начала лечения; Химиопрофилактическое вмешательство: долговременно и, иногда, сопоставимо с продолжительностью жизни ; ХП средства должны быть минимально токсичны . Цель - замедление или ингибирование HPIN.

Вид ХП зависит от особенностей канцерогенеза;

Эффективность ХП будет выше в случае медленно развивающегося канцерогенеза на его начальном этапе , когда механизмы клеточного контроля еще не нарушены и существует большее число мишеней для воздействия;

ХП средства предназначены для относительно здоровых субъектов , многие из которых не имеют гистологических признаков PIN и следовательно, убедительных причин для начала лечения;

Химиопрофилактическое вмешательство: долговременно и, иногда, сопоставимо с продолжительностью жизни ;

ХП средства должны быть минимально токсичны .

Цель - замедление или ингибирование HPIN.

Категории пациентов для химиопрофилактики РПЖ Группы населения для оценки эффективности ХП средств : с раком в анамнезе; с предраковыми состояниями; наиболее часто для этой цели привлекают пациентов с PIN (HPIN без простатической карциномы). первичная конечная цель лечения - регрессия PIN и редукция заболеваемости РПЖ .

Группы населения для оценки эффективности ХП средств :

с раком в анамнезе;

с предраковыми состояниями;

наиболее часто для этой цели привлекают пациентов с PIN (HPIN без простатической карциномы).

первичная конечная цель лечения - регрессия PIN и редукция заболеваемости РПЖ .

Средства, предлагаемые для химиопрофилактики РПЖ : Ингибиторы 5a-редуктазы (финастерид, дутастерид); Ретиноиды (такие как 9-цис-ретиновая кислота); RAMBA (средство, блокирующее метаболизм ретиновой кислоты); Антипролиферативные средства (аналоги DFMO, DHEA); Индукторы апоптоза; Дифференцирующие средства (аналоги витамина D ); Антиоксиданты (витамин Е, селен, lycopen); GSH-увеличивающие средства (oltipraz); Фитоэстрогены; Индол 3 карбинол ( DIM ); Эпигалат катехин; Антиэстрогены (toremifene, tamoxifen, raloxifene, SERM-3); By Ингибиторы ароматазы (vorozole); Ингибиторы ангиогенеза (linomide); Регуляторы передачи сигналов (genistein); Микронутриенты.

Ингибиторы 5a-редуктазы (финастерид, дутастерид);

Ретиноиды (такие как 9-цис-ретиновая кислота);

RAMBA (средство, блокирующее метаболизм ретиновой кислоты);

Антипролиферативные средства (аналоги DFMO, DHEA);

Индукторы апоптоза;

Дифференцирующие средства (аналоги витамина D );

Антиоксиданты (витамин Е, селен, lycopen);

GSH-увеличивающие средства (oltipraz);

Фитоэстрогены;

Индол 3 карбинол ( DIM );

Эпигалат катехин;

Антиэстрогены (toremifene, tamoxifen, raloxifene, SERM-3); By

Ингибиторы ароматазы (vorozole);

Ингибиторы ангиогенеза (linomide);

Регуляторы передачи сигналов (genistein);

Микронутриенты.

Возможна ли коррекция диспластических процессов в предстательной железе с применением индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата ?

Индол-3-карбинол Содержится в растениях семейства крестоцветных 3,3'-дииндолилметан ( DIM ) – активный метаболит индол-3-карбинола DIM концентрационно-зависимо ингибирует пролиферацию клеток линии LNCaP и не влияет на рост гормононезависимых клеток PC -3 линии DIM концентрационно-зависимо ингибирует синтез ДНК в клетках LNCaP в присутствии 1нМ DHT и без добавления последнего PC-3 LNCaP

Содержится в растениях семейства крестоцветных

3,3'-дииндолилметан ( DIM ) – активный метаболит индол-3-карбинола

DIM концентрационно-зависимо ингибирует пролиферацию клеток линии LNCaP и не влияет на рост гормононезависимых клеток PC -3 линии

DIM концентрационно-зависимо ингибирует синтез ДНК в клетках LNCaP в присутствии 1нМ DHT и без добавления последнего

Индол-3-карбинол DIM в микромолярных концентрациях непосредственно способен конкурировать с меченным DHT за связывание с мутатными AR в LNCaP клетках (рис А) и рекомбинантными AR дикого типа (рис. В). Касодекс и ацетат ципротерона были использованы в качестве контроля DIM и касодекс имели сходную аффинность к AR

DIM в микромолярных концентрациях непосредственно способен конкурировать с меченным DHT за связывание с мутатными AR в LNCaP клетках (рис А) и рекомбинантными AR дикого типа (рис. В).

Касодекс и ацетат ципротерона были использованы в качестве контроля

DIM и касодекс имели сходную аффинность к AR

Катехины зеленого чая (1) Bettuzzi S. et al. 2008 В исследование включено 60 пациентов с HG-PIN 30 - экстракт катехинов зеленого чая 30 – плацебо Биопсия простаты – каждые 6 мес Наблюдение – 2 года

В исследование включено 60 пациентов с HG-PIN

30 - экстракт катехинов зеленого чая

30 – плацебо

Биопсия простаты – каждые 6 мес

Наблюдение – 2 года

Катехины зеленого чая (2) Достоверное уменьшение числа пациентов с диагностированным РПЖ в группе получавшей экстракт катехинов зеленого чая по сравнению с плацебо Bettuzzi S. et al. 2008

Достоверное уменьшение числа пациентов с диагностированным РПЖ в группе получавшей экстракт катехинов зеленого чая по сравнению с плацебо

Первые результаты применения индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией «Пилотное» исследование

Цель и дизайн исследования Проведение сравнительной оценки характера морфологических изменений в ткани предстательной железы на фоне применения Индигала и плацебо у пациентов группы риска в отношении РПЖ. 34 мужчины старше 50 лет с морфологически подтвержденными ДГПЖ и ПИН Группа I (18 пациентов) - Индигал по 2 капсулы 2 раза в день Группа II (16 пациентов) - плацебо по 2 капсулы 2 раза в день на протяжении 6 месяцев.

Проведение сравнительной оценки характера морфологических изменений в ткани предстательной железы на фоне применения Индигала и плацебо у пациентов группы риска в отношении РПЖ.

34 мужчины старше 50 лет с морфологически подтвержденными ДГПЖ и ПИН

Группа I (18 пациентов) - Индигал по 2 капсулы 2 раза в день

Группа II (16 пациентов) - плацебо по 2 капсулы 2 раза в день на протяжении 6 месяцев.

Индигал vs плацебо (1) НИИ урологии 2009 Индигал Плацебо VS

Индигал vs плацебо (2) НИИ урологии 2009 Индигал Плацебо VS

Индигал vs плацебо (3) НИИ урологии 2009 Индигал Плацебо VS

Варианты клинического ответа Изменение Описание 1 HPIN - ДГПЖ Существенное улучшение 2 LPIN - ДГПЖ Улучшение 3 HPIN - LPIN Улучшение 4 HPIN - HPIN LPIN - LPIN Стабильное течение 5 LPIN - HPIN Ухудшение 6 HPIN - РПЖ Ухудшение 7 LPIN - РПЖ Существенное ухудшение

Клинический ответ в группах В группе плацебо выявлено 4 случая РПЖ Описание Плацебо Индигал 1 Существенное улучшение 2 10 2 Улучшение 1 4 3 Стабильное течение 8 2 5 Ухудшение 3 - 6 Существенное ухудшение 2 -

IGF Снижение уровня IGF в группе Индигала составило 19% , в группе Плацебо 15% .

EGF Снижение уровня EGF в группе Индигала составило 32 % , в группе Плацебо 20 % .

TGF-b Повышение уровня TGF-b в группе Индигала составило 22 % , в группе Плацебо 13 % .

Динамика иммуногистохимических показателей ● Индигал ● Плацебо IGF EGF TGF-b Индигал - 5,65 - 11,78 + 6,86 Плацебо - 4,21 - 5,34 +3,95

Иммуногистохимические показатели У пациентов, получавших Индигал, снижение уровня факторов роста IGF и EGF , и повышение уровня про-апоптотического фактора TGF-b выражено в большей, по сравнения с плацебо, степени, что свидетельствует о антипролиферативном действии препарата

У пациентов, получавших Индигал, снижение уровня факторов роста IGF и EGF , и повышение уровня про-апоптотического фактора TGF-b выражено в большей, по сравнения с плацебо, степени, что свидетельствует о антипролиферативном действии препарата

Выводы: Таким образом, в группе плацебо частота выявления РПЖ составила 25% , против 0% у пациентов принимавших Индигал. Частота повторного выявления HPIN на фоне лечения Индигалом в группе I составила 17% против исходных 61% , тогда как в группе плацебо – 56% против исходных 69% соответственно. Полученные данные свидетельствуют о достоверности различий по частоте выявления РПЖ и повторного обнаружения H PIN у пациентов принимавших Индигал по сравнению с плацебо ( p <0,05). Результаты исследования позволяют нам с большой уверенностью предположить существование выраженной антипролиферативной активности препарата Индигал.

Таким образом, в группе плацебо частота выявления РПЖ составила 25% , против 0% у пациентов принимавших Индигал.

Частота повторного выявления HPIN на фоне лечения Индигалом в группе I составила 17% против исходных 61% , тогда как в группе плацебо – 56% против исходных 69% соответственно.

Полученные данные свидетельствуют о достоверности различий по частоте выявления РПЖ и повторного обнаружения H PIN у пациентов принимавших Индигал по сравнению с плацебо ( p <0,05).

Результаты исследования позволяют нам с большой уверенностью предположить существование выраженной антипролиферативной активности препарата Индигал.

Точно в цель!