Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

19. Sergey Zyrynov - Pirogov University (Russian Federation)

524 views

Published on

иммуногенность биологических лекарственных средств
(available only in Russian)

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

19. Sergey Zyrynov - Pirogov University (Russian Federation)

  1. 1. Иммуногенность биологическихлекарственных средств:клинические последствияС.К. ЗыряновПрофессор кафедры клиническойфармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова
  2. 2. Основные определенияБиологическоелекарственноесредствоЛекарственное средство, активнойсубстанцией которого являетсябиологическое вещество, полученное иливыделенное из биологического источника, втом числе при помощи одного илинескольких перечисленныхбиотехнологических методов: технологиярекомбинантной ДНК; контролируемаяэкспрессия генов, кодирующих выработкубиологически активных белков; методыгибридом и моноклональных антител
  3. 3. Чем отличаются биопрепараты отнизкомолекулярных ЛС?• молекулярный вес• сложность структуры• характеристики:– структурные и физико-химические свойства– степень очистки белка– биологическая активность• стабильность• Иммуногенность!Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16.
  4. 4. Факторы, влияющие на иммуногенностьSchellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002:457–62
  5. 5. Частота иммунной реакции на ингибиторыфактора некроза опухоли (ФНО)Хумира/Адалумимаб % пациентов с антителамиПодростковыйидиопатический артрит5,9 % (+ MTX) 25,6 % (-MTX)Ревматоидный артрит 0,6 % (+MTX) 12,4 % (-MTX)Ремикейд/ИнфликсимабВзрослые 38 % (3 мг/кг) 12 % (6 мг/кг)Дети 2,9 %Энбрел/ЭтанерцептРевматоидный артрит 6 %Псориатический артрит 7,5 %Анкилозирующийспондилоатрит2 %Псориаз у взрослых 7 %Псориаз у детей 9,7 %Подростковыйидиопатический артрит3 %МТХ= метатрексат
  6. 6. Сообщенные частоты появления антител кинтерферону β-1aВзято из статьи Bertolotto et al J Neurology 2004Исследование Определение положительнойреакции на нейтрализующиеантитела (Нат)МетоданализаДоза (в/меженедельно)Доля Нат-положительныхпациентов (%)Jacobs et al. (1996) [14] Не сообщалось Не указано 30 мкг 22*Herden et al. (1999) [10] Минимум 1 титр из 20 ЦПЭ 30 мкг 5Rudick et al. (1998) [34] Минимум 1 титр из 20 ЦПЭ 30 мкг 6Jacobs et al. (2000) [13] Минимум 1 титр из 20 ЦПЭ 30 мкг 2Clanet et al. (2002) [4] Минимум 1 титр из 20 ЦПЭ 30 мкг60 мкг2,35,8в/м внутримышечно; ЦПЭ – анализ по цитопатическому эффекту*Частота Нат была выше, чем в более поздних исследованиях, поскольку Jacobs et al. [14] проводили исследования сиспользованием некоммерческого препарата, до того как в производственный процесс были внесены улучшения.
  7. 7. Рекомбинантный белок Показания ИммуногенностьИнсулин Диабет ~44% пациентов (5% IgE)Гормон роста ГР-дефицит 3-16% пациентовЭПО Анемия 1:10 000 пациентовФактор VIII Гемофилия ~35% пациентовIFN- Гепатит и др. ~25% пациентовIL-2 Некоторые опухоли 20-100% пациентовИммуногенность рекомбинантныхтерапевтических белков(H.Schellekens, 2002)
  8. 8. Последствия образования антител• Потеря эффективности– Интерферон-альфа 2– Интерферона-бета– Ингибиторы ФНО– Агалсидаза-бета– и многие другие• Перекрестная нейтрализация эндогенных факторов– Эритропоэтин (ЭПО)– Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ)• Анафилактические реакции, сывороточные реакции– Моноклональные антитела
  9. 9. Метод анализа антител Препарат интерферонаСнижение эффективности(рецидивы, ЯМР или биомаркеры)PRISMS 4 (2005) ЦПЭ Ребиф® ДаИсслед. группа IFNβ (1996) ЦПЭ Бетаферон® ДаЕвропейская исслед.группа IFNβ (1998) и (1999)ЦПЭ Бетаферон®Deisenhammer et al. (1999) ИФА тест на белок MxA Бетаферон® ДаCook et al. (2001) ЦПЭ; неоптериновый тест Авонекс®; Бетаферон® ДаVallittu et al. (2002) ЦПЭ; тест на белок MxA Ребиф® 22 ДаBertolotto et al. (2005) ЦПЭ; тест на иРНК белка MxAАвонекс®; Ребиф® 22;Бетаферон®ДаPachner et al. (2003) ЦПЭ; иРНК белка MxA; ОАС Не сообщалось Снижение биомаркеровMalucchi et al. (2004) ЦПЭАвонекс®; Ребиф® 22;Бетаферон®ДаPetkau et al. (2004) ЦПЭ; тест на белок MxA Бетаферон® ДаPerini et al. (2004) ЦПЭАвонекс®; Ребиф® 22;Бетаферон®ДаKappos et al. (2005) ЦПЭАвонекс® 30 мкг;Авонекс® 60 мкгДаSorensen et al. (2003) ЦПЭАвонекс® 30 мкг OW; Ребиф®22 мкг OW; Ребиф® 22 мкгTTW; Бетаферон® 8 ММЕ/2сутНейтрализазия интерферона.Взято из статьи R.A. Farrell и G. Giovannoni, Измерение и контроль антител к интерферону бета у больных рассеянным склерозом(Measuring and management of anti-interferon beta antibodies in subjects with multiple sclerosis), Mult. Scler. 13 (5) (Jun 2007), pp. 567–577.Нейтрализующие антитела к ß-интерферону снижают эффективность лечениярассеянного склероза
  10. 10. Рисунок 5. Состояния устойчивой активности заболевания и ремиссии у пациентов сантителами к адалимумабу (ААА) и без нихBartelds, G. M. et al. JAMA 2011;305:1460-1468Copyright restrictions may apply.
  11. 11. Влияние антител на эффективностьагалсидазы-бета при болезни ФабриBenichou et al . Молекулярные механизмы и генетика (2008)
  12. 12. Биоаналог = дженерик«Биоаналог - это биологическое лекарственное средство,схожее с оригинальным биологическим лекарственнымсредством, но не являющееся его дженериком в связи сразличиями в исходном сырье и производствеоригинального биологического лекарственного средстваи биоаналога…»Источник: Переведено из Article 10 (2) b of Directive 2001/83 as amendedПочему надо с особенной осторожностью говоритьо взаимозаменяемости биологическихлекарственных средств?
  13. 13. Регулирование производства и применения биоаналогов в ЕСamended Directive 2001/83/EC(2003/63/EC, 2004/27/EC)Overarching Guidelines(CHMP/437/04)Quality Guidelines(CHMP/49348/05)Non-Clin & Clin Guidelines(CHMP/42832/05)r-Human Insulin Guidance(CHMP/42832/05)Somatropin Guidance(CHMP/94528/05)r-GCSF Guidance(CHMP/31329/05)r-Erythropoeitin Guidance(CHMP/94526/05)Immunogenicity Guidance(CHMP/14327/06)Low Molecular Weight HeparinGuidance (CHMP/118264/2007)r- -Interferon Guidance(CHMP/102046/06)Guidelines under preparation
  14. 14. Результаты сравнительного исследованияпрепаратов эпоэтина альфаSingh A. K.Brigham and Women’s hospital & Harvard Medical School,Boston, USA.World Congress of Nephrology – Apr 22, 2007Были протестированы 47 образцов из следующих стран:Аргентины, Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Ирана,Иордании, Кореи, Ливана, Нигерии, Филиппин, России, Таиланда,Венесуэлы, Вьетнама и ЙеменаОбразцы были протестированы согласно требованиямкачества Европейской Фармакопеи для эпоэтина альфа. Вкачестве эталона сравнения использовался Эпрекс® (эпоэтинальфа)Singh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, 21-25 April 2007, Rio de Janeiro, Brazil
  15. 15. 15Результаты исследования Singh A. K. pH 9 образцов имели отклонения от требований спецификации Осмолярность 21 образец имел большую осмолярность Содержание белка и эритропоэтина 1 экземпляр не отвечал требованиям спецификации посодержанию белка 8 экземпляров имели большее количество эритропоэтина Биологическая проба In vitro1 образец не соответствовал требованиям спецификации 18 образцов имели отклонения от требований спецификации Эффективность In vivoРазличия в эффективности от 48% до 163% 9 образцов не отвечали требованиям спецификации 6 образцов имели отклонения от требований спецификации Бактериальный эндотоксин2 образца содержали бактериальный эндотоксинSingh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, 21-25 April 2007, Rio de Janeiro, Brazil
  16. 16. 16 Содержание агрегатов 29 образцов превосходили спецификацию по кол-ву агрегатов 7 образцов имели от > 1% до < 2% агрегатов 4 образцов имели от 2% до 4% агрегатов 18 образцов имели > 4% агрегатов Содержание изоформ 34 образца имели больше изоформ, что может снижатьклинический эффект 9 из 34 образцов имели ≥ 3 дополнительных изоформыРезультаты исследования Singh A. K.Singh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, 21-25 April 2007, Rio de Janeiro, Brazil
  17. 17. Результаты сравнительного исследованияпрепаратов эпоэтина альфа (продолжение)Биоаналог эпоэтинаБиопроба in-vitroЭффективность in-vivoна мышах %Бактериальныйэндотоксин (EU/ml)Агрегаты %Стандарт (Eprex®) 80-125 80-125 < 2,5 < 1Эпокрим 1 94 73 < 0,5 < 1Эпокрим 2 175 76 < 0,5 2,4Эпокин 1 84 91 < 0,5 1,7Эпокрин 1 167 135 < 0,5 1,2Эпокрин 2 155 117 < 0,5 >4Эпокрин 3 175 149 < 0,5 < 1Эпорон 170 163 < 0,5 > 4Эпоет 141 95 < 0,5 2,7Герепо 141 48 < 0,5 > 4Хемакс 1 139 97 < 0,5 > 4Хемакс 2 132 101 < 0,5 > 4Хемакс 3 141 90 < 0,5 > 4Гиперкрит 153 113 < 0,5 > 4Реноген 110 108 < 0,5 > 4Вепокс 177 57 > 2,5 > 4Зироп 142 Дважды неудачно < 0,5 > 4
  18. 18. Эпоким 123Эпокрин 123ЭпоронЭповет 12Эспоген 123ГеерепoХемакс 123Гиперкрит 12ВепоксЗироп 12Щелочные изоформыКислые изоформы0 1 2 3 4 5Общее количество дополнительных изоформРезультаты сравнительного исследования препаратов эпоэтинаальфа (продолжение)
  19. 19. Выводы по результатам сравнительногоисследования препаратов эпоэтина альфа: Несколько из протестированных биоаналогов эпоэтина имелонепостоянные качество и эффективность; 42 из 47 образцов несоответствовали всем Европейским требованиям для эпоэтина альфа 34 образца содержали дополнительные щелочные изоформы, которыемогут снижать клиническую эффективность препарата 2 образца содержали бактериальный эндотоксин, которыйпредставляет собой риск для безопасности пациента 22 образца содержали более 2% агрегатов, которые могут влиять наиммунологический профиль препарата Обнаруженные отличия приводят к непредсказуемым нежелательнымявлениям в клинической практике Исследованные биоаналоги имели отличия в различных сериях одногои того же препаратаСпециалистам, применяющим в своей практикевоспроизведенные препараты эпоэтина,следует внимательно отслеживать их эффективностьи безопасностьSingh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, 21-25 April 2007, Rio de Janeiro, Brazil
  20. 20. 20July 09ASHAbstract &Poster #Immunogenicity of Low Molecular Weight Heparins and TheirBiosimilarsW.P.JeskeJ.WalengaИндукция синтеза ГИТ-антител
  21. 21. Клинический случай: заменаКлексана на генерикПациент принимал 4 года Клексанбез осложнений . После переходана биоаналог эноксапарина, упациента было 2 угрожающихжизни кровотечений в течение 4месяцев после началаиспользования.Этот случай показывает, что FDA должнаследовать рекомендации EMA поужесточению процесса утверждениябиоаналогов: биоэквивалентность иисследования, демонстрирующиебезопасность и эффективность,сходную с оригинальным препаратом,до утверждения биоаналога.Биологические препараты и биоаналогиКлинический случай
  22. 22. М.В.Белов, А.С.Петроченко, Е.М.Позднякова, В.В.Якусевич. Эффективность различных режимов профилактикетромбоэмболических осложнений в клинической практике (ретроспективное исследование). Клиническая Фармакологияи терапия, 2012, 21 (4)Биологические препараты и биоаналогиРезультаты клинической предоперационной практикиЦель. Оценка эффективности профилактикитромбоэмболических осложнений впредоперационном периоде с помощью НФГ ибиоаналога эноксапарина.Результаты. Частота тромбоза вен нижнихконечностей достоверно не отличалась упациентов, получавших НФГ и биоаналогэноксапарина.Заключение. Отсутствие выраженныхпреимуществ биоаналога эноксапарина передНФГ может быть связано с неоднородностьюпервичного сырья, используемого дляизготовления оригинального и эноксапарина ибиоаналога.Биоаналог эноксапарина по эффективности впрофилактике ВТЭО не отличался от НФГЧастота (%) тромбоза вен нижних конечностейперед операцией
  23. 23. Прогнозирование иммуногенности Установление физико-химических свойств Анализ эпитопов (in silico/in vitro) Реакции с сывороткой пациента Эксперименты на животных• Традиционно используемые животные(относительная иммуногенность?)• Низшие приматы• Иммунотолерантные трансгенные мыши
  24. 24. Проблемы иммуногенностибиоаналогов Имеющиеся методы анализа не позволяют вполной мере предсказывать биологическиесвойства Иммунная система способна замечать изменения впрепарате, не обнаруживаемые аналитическимиметодами Иммуногенность биологических препаратов можетиметь серьезные клинические последствия24
  25. 25. Аспекты иммуногенности ибиоаналогов Иммуногенность можно обнаружить только в ходеклинических исследований Проблемы прослеживаемости и замены на аналоги Замена не должна быть фактором рискаиммуногенности Иммуногенность может сделать пациентаиммунным к целому классу препаратов Стандартизация

×