Гормоны_1
•Download as PPT, PDF•
1 like•2,927 views
Фрагмент лекции "Гормональная регуляция обмена веществ. Механизмы передачи гормональных сигналов"
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
Viewers also liked
Similar to Гормоны_1
Similar to Гормоны_1 (20)
More from Olga Shatova
More from Olga Shatova (20)
Гормоны_1
- 1. Биохимия весенний семестр, лекция № 3 доц. Шатова Ольга Петровна
- 2. Гормоны Функция гормонов 1905, Уильям Бейлисс, др.-греч. - возбуждаю, побуждаю биологически активные вещества вырабатываются в специализированных клетках желёз внутренней секреции поступающие в кровь связываются с рецепторами клеток-мишеней и оказывают регулирующее влияние на обмен веществ
- 4. Классификация гормонов По месту синтеза По химической структуре По растворимости (гидрофильные, липофильные) По функции • катаболические/анаболические • гипогликемические/гипергликемические • ускоряющие липолиз/липогенез Белки, пептиды Производные аминокислот Стероиды
- 5. Иерархия гормональной регуляции Пример: при тиреотоксикозе ↑ тироксин (Т4) ↓ ТГТ
- 6. Принципы управления жесткая вертикаль контроль за исполнением команд •обратная положительная связь •обратная отрицательная связь тесные взаимодействия по горизонтали дублирование команд
- 8. Рецепторы: мембранные, внутриклеточные 7 ТМС1 ТМС
- 9. Поверхностно-мембранный механизм действия гормонов (аденилатциклазный) •Адреналин •Глюкагон •АКТГ •Вазопрессин •Кальцитонин •Паратгормон
- 10. G-белки Gs – активируют аденилатциклазу (или канал) GI – ингибируют аденилатциклазу (или канал) Gq – активируют фосфолипазу С Go – белок рецептора обоняния
- 11. •Антидиуретический (почки) •Гонадолиберин (синтез и секреция ) •Кортиколиберин (синтез и секреция АКТГ) •АКТГ (синтез и секреция кортизола) •ТТГ (синтез и секрецция Т4) •Лютеинизирующий гормон (стимулирует созревание фолликулов и овуляцию у женщин; продукция тестостерона и сперматогенез у мужчин) •ФСГ (стимулирует созревание фолликула у женщин; сперматогенез у мужчин) •Паратгормон (PTH1-рецептор в почках и костях, PTH2 в ЦНС) •Кальцитонин (СR в кишечнике, костях, почках и мозге) •Глюкагон (печень) и адреналин Gs
- 12. Сигналы, активирующие образование цАМФ, работают с Gs белками : Гормоны гипоталамуса (кроме статинов) Гипофиза (кроме СТГ ) Кальцитонин Паратгормон Глюкагон Адреналин (β-R) Сигналы, тормозящие образование цАМФ, работают с Gi белками: Адреналин (α-R) Ацетилхолин Соматостатин Ангиотензин II
- 13. Нарушение функции G-белков Холерный (и коклюшный) токсин активирует GS в энтероцитах, угнетая его ГТФ-азную активность → не угнетается аденилатциклаза, что приводит к избытку Порт-о-Пренс Гаити, 12.01.2010 г.
- 14. Гуанилатциклазный механизм NO предсердный натрийуретический пептид •Рецептор обладает ГЦ-активностью •Втор.мес. – ц ГМФ •Протеинкиназа G
- 15. Структурным аналогом цГМФ является Sildenafil (Виагра)ингибирует цГМФ-фосфодиэстеразу Courtesy: Roger Miesfeld цГМФ (cGMP) – вторичный мессенджер
- 16. Инозитолфосфатный механизм:α1- адренорецептор •Белок кальмодулин - имеет 4 центра для связывания Са2+ •Комплекс [кальмодулин] -[4 Са2+ ] не обладает ферментативной активностью, но взаимодействие комплекса с различными белками и ферментами приводит к их активации •Гидролиз фосфолипазой С липида мембраны фосфатидилинозитол-4,5- бисфосфата (ФИФ2) до инозитол- 1,4,5-трифосфат (ИФ3) и ДАГ •ДАГ активирует ФЛС •ИФ3 открывает в Са2+ канал ЭПР Неакт. гликогенсинтаза
- 17. Gαq/11 Gαq/11 стимулирует ФЛС для которой вторичные мессенджеры: ДАГ и ИФ3 Антидиуретический гормон (синтез и секреция глюкокортикоидов, индуцирует вазоконстрикцию в почках V1) Тиреолиберин (синтез и секреция ТТГ) ТТГ (небольшое количество синтезируется и секретируется ТТГ) Ангиотензин II (синтез и секреция альдостерона) Гонадолиберин (синтез и секреция ФСГ и ЛГ)
- 18. Тирозинкиназный механизм Субстрат инсулинового рецептора-1 ( IRS-I) Тирозиновая протеинкиназа • инсулин •факторы роста •(тромбоцитарный фактор роста и фактор роста эпидермиса) • инсулин •факторы роста •(тромбоцитарный фактор роста и фактор роста эпидермиса)
- 20. Синтезированный в эпифизе мелатонин секретируется в кровь и спинномозговую жидкость — ликвор, пройдя через которую, накапливается в гипоталамусе. Мелатонин: N-ацетил-5- метокси триптамин Мелатонин
- 21. Световая фаза: Триптофан → 5`ОН-триптамин → Серотонин Темновая фаза
- 22. Эффекты мелатонина • ↓ секрецию ГонадоТропных Гормонов – ГТГ • ↓ синтез андрогенов • ↓ секрецию меланолиберина • вляется антиоксидантом (↑ синтез глутатионпероксидазы )
- 23. Мелатонин — редкий пример гормона, к которому имеются как мембранные, так и ядерные рецепторы Средство от бессонницы рамелтеон (ramelteon), Rozerem, связывается с обоими типами • рецепторов мелатонина • Является агонистом мелатониновых рецепторов
- 24. Соматостатин пептид ( 14 АК) ↓ СТГ, глю - кагона, инсулина, кальцитонина, пара- тирина, ренина, ↓ ф-цию ЖКТ (Соматостатин - 28 АК- синтезируется многими тканями) Пролактостатин пептид (56 АК) ↓ ЛГ Меланостатин Гормоны гипоталамуса Соматолиберин пептид (44 АК) ↑ СТГ Кортиколиберин пептид (41 АК) ↑ АКТГ Гонадолиберин декапептид ↑ ЛГ, ФСГ
- 25. СТГ простой белок 1 TMS- R ЛГ простой белок 1 TMS- R АКТГ пептид (39 АК) 7 TMS- R ТТГ гликопротеин 7 TMS- R ЛТГ, ФСГ гликопротеины 7 TMS- R Химическая природа и рецепторы гормонов аденогипофиза
- 26. 3. JAK-белок фосфори- лирует ТИР в STAT- белках 1. СТГ вызывает димери- ризацию R 2. Димер фосфорили- руется и связывается с JAK-белком, обладающим ТИР-киназной активностью СТГ JAKJAK 4. STAT-белки димери- зуются и активируют транскрипцию генов. Рецепторный путь СТГ
- 27. JAK фосфорилирует IGF1 и IGF2 (Insulin-like Growth Faсtors – cоматомедины) → МАП-киназный путь СТГ влияет на метаболизм как самостоятельно, так и через синтезируемых под его влиянием факторов ро- ста – IGF
- 28. Влияние СТГ на метаболизм клетки Продолжительное действие СТГ и IGF: ↑ липолиза и глюконеогенеза, ↓ транспорта глюкозы в клетку, ↑ транспорта аминокислот в клетку и ↑ активно- сти ДНК-полимеразы, синтеза белков в кости, хряще, внутренних органах. Срочный эффект (инсулиноподобный → IGF): ↑ липогенеза и гликолиза
Editor's Notes
- https://www.youtube.com/watch?v=WMVEGAVdEoc – Аннимация по гормонам
- Адренорецепторы - гликопротеины, включающие в свой состав различные углеводные фрагменты. Гликозилированию подвергаются расположенные в области N-конца остатки аспарагиновой кислоты. β-Адренорецепторы встречаются практически во всех тканях организма. Количество β-адренорецепторов, приходящееся на клетку, варьирует от 300 до 4000. Центр связывания адреналина образован аминокислотными остатками третьего, пятого и шестого доменов. Другой функционально важный центр - область взаимодействия с G-белками, участвующими в формировании клеточного ответа. Остатки серина и треонина в области третьего внутреннего домена и С-конца адренорецептора могут фосфорилироваться под действием протеинкиназы А или специфической киназой р-адренорецептора. Фосфорилирование приводит к изменению конформации рецептора и снижению сродства к G-белку или препятствует связыванию с G-белком. α-Ацренорецепторы различают по локализации (например, гепатоциты имеют α1-рецепторы, адипоциты - α2-адренорецепторы) и механизму трансформации биологического сигнала. Эффекторные системы, связанные с α1- и α2-адренорецепторами, включают G-белки разного типа - Gplc-белки (G-белок стимулирующий) и Gi-белки (G-белок ингибирующий) и соответственно ферменты - фосфолипазу С или аденилатциклазу
- Без жилья осталось 3 млн 50 тыс погибло
- Соотношения этих двух форм фермента в различных тканях разное. Например, в клетках тонкого кишечника 90% гуанилатциклазы находится в мембранах, а в лёгких и печени - лишь 20%. Цитозольная и мембранносвязанная гуанилатциклазы различаются не только по локализации, но и по молекулярной массе, активности, способу регуляции. Цитозольная форма гуанилатциклазы состоит из двух субъединиц (α и β) и содержит в своём составе простетическую группу - гем. В области гема связывается активатор этой формы гуанилатциклазы - оксид азота (NO), образующийся из аргинина под действием фермента синтазы оксида азота (см. раздел 9). Мембраннсювязанная гуанилатциклаза - трансмембранный гликопротеин. Внутриклеточный домен гуанилатциклазы проявляет каталитическую активность, внеклеточный домен служит рецептором. Присоединение активатора к рецептору вызывает изменение конформации в мембранном и цитозольном доменах и, как следствие, активацию гуанилатциклазы. В тканях человека присутствуют 3 типа мембранносвязанных гуанилатциклаз, в активации которых принимают участие специфические регуляторы - предсердный натрийуретический фактор (ПНФ), натрийурети-ческий пептид из мозга и кишечный пептид гуанилин. В клетках тканей выявлены 3 основных типа внутриклеточных рецепторных белков, с которыми взаимодействует цГМФ: цГМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа G), цГМФ-регулируемые ионные каналы и цГМФ-регулируемая фосфодиэстераза, специфичная к цАМФ (катализирует превращение цАМФ в АМФ). цГМФ играет важную роль в регуляции Са2+-гомеостаза в различных типах клеток. Повышение концентрации цГМФ приводит к понижению концентрации Са2+ как в результате активации Са2+-АТФ-аз, так и за счёт подавления рецепторзависимого поступления этого иона в цитоплазму клетки. Эти эффекты опосредованы действием протеинкиназы G на мембранные белки, участвующие в обмене Са2+.
- В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок, состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс “Са+2-кальмодулин” становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу и различные протеинкиназы. α1 adrenergic receptors are coupled to a heterotrimeric G protein containing Gαq activates the enzyme phospholipase C (PLC) through a mechanism very similar to Gαs stimulation of adenylate cyclase activity
- Рецепторы с тирозинкиназной активностью Тирозиновые протеинкиназы - ферменты, фосфорилирующие специфические белки по тирозину, подразделяют на 2 типа - мембранные (рецепторные) и цитоплазматические. Внутриклеточные тирозиновые протеинкиназы принимают участие в процессах передачи сигнала в ядро. Рецепторные тирозиновые протеинкиназы участвуют в трансмембранной передаче сигналов. Примером рецепторной тирозиновой протеинкиназы может служить рецептор инсулина (рис. 5-31). Рецептор инсулина - тирозиновая протеинкиназа, фосфорилирующая белки по ОН-группам тирозина. Рецептор состоит из двух α- и двух β-субъединиц, связанных дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями, α- и β-Субъединицы - гликопротеины с углеводной частью на наружной стороне мембраны. Вне мембраны на её поверхности находятся α-субъединицы. Центр связывания инсулина образован N-концевыми доменами α-субъединиц. β-Субъединицы пронизывают мембранный бислой и не участвуют в связывании инсулина. Каталитический центр тирозиновой протеинкиназы находится на внутриклеточных доменах β-субъединиц. В отсутствие гормона инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует фермент, причём субстратом служит сама тирозиновая протеинкиназа (β-субъединицы), т.е. происходит фоСфорилирование β-субъединицы по нескольким тирозиновым остаткам. Фосфорилирование β-субъединиц происходит по механизму межмолекулярного трансфосфорилирования, т.е. одна β-цепь фосфорилирует другую β-цепь той же молекулы рецептора. Это, в свою очередь, приводит к изменению субстратной специфичности тирозиновой протеинкиназы; теперь она способна фосфорилировать другие внутриклеточные белки. Активация и изменение специфичности обусловлены конформационными изменениями рецептора инсулина после связывания гормона и аутофосфорилирования. Ключевой белок, фосфорилируемый тирозиновой протеинкиназой, - субстрат инсулинового рецептора-1 (от англ, insulin receptor substrate, IRS-I). Фосфорилированный IRS-I активирует ферменты, например тирозиновую фосфопротеинфосфатазу,
- • Изменение конформации b -субъединиц повышает их каталитическую (тирозинкиназную) активность. Происходит аутофосфорилирование b -субъединиц по нескольким остаткам тирозина. • Фосфорилирование b -субъединиц приводит к изменению заряда, конформации и субстратной специфичности фермента Тир-ПК. • Тир-ПК фосфорилирует определенные клеточные белки по тирозину, которые получили название субстратов рецептора инсулина. В свою очередь эти белки участвуют в активации: • фосфопротеинфосфатазы (ФПФ), которая отщепляет Н3РO4 от фосфорилированных остатков серина и треонина в белках; • фосфодиэстеразы, которая превращает цАМФ в АМФ и цГМФ в ГМФ; • тирозиновой протеинфосфатазы, которая дефосфорилирует b -субъединицы рецептора инсулина; • регуляторных белков ядра, поэтому может повышаться или снижаться экспрессия генов определенных ферментов. • ГЛЮТ-4 – переносчиков глюкозы в инсулин-зависимых тканях, поэтому повышается поступление глюкозы в клетки мышц и жировой ткани;