Silostazol iloprost ve gen tedavisi periferik arter hastaliklarinda digerleri

1. Silostazol, İloprost ve Gen Tedavisi -
Periferik Arter Hastalıklarında
“Diğerleri”
Prof.Dr.Haşim ÜSTÜNSOY
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı
Antalya, Ekim 2011

2. PAH
İntermitant
Klodikasyon
Kronik Kritik
Bacak İskemisi
Akut Kritik
Bacak İskemisi

3. İntermitant Kladikasyon Tedavi Stretajisi*
*TASC II Inter-Society Consensus on Peripheral Arterial Disease

5. İntermitant Kladikasyon Tedavi
1.Yaşam Tarzı Değişikliği
Sigaranın bırakılması
K.Ş regülasyonu
Kan Basıncı regülasyonu
Düzenli Egzersiz
2. Medikal Tedavi
Antikoagülan Ajanlar
Antipletalet Ajanlar
Statinler
3. Cerrahi Tedavi
Klasik Cerrahi Teknikler
Endovasküler Cerrahi Teknikler

6. İntermittan Klodikasyon Egzersiz Terapisi
 İntermittan klodikasyoda egzersiz terapisi tüm hastalar icin,
gerekli.Başlangıç tedavisinde kontrollu egzersiz programları
tedavinin bir parçası haline getirilmelidir.
 En etkili programlar klodikasyon oluşturabilecek treadmil veya
yoğun yürüyüş programlarıdır.Bu programlarda Klodikasyonları -
egzersizlerin takip ettiği 30-60 dakikalık seanslar olmalıdır.
 Egzersiz seansları haftada 3 kez 3 ay boyunca yapılmalıdır

7. *İntermitant
Kladikasyon
Medikal Tedavi
Klinik
kullanım için
etkinliği kanıtlı
olan ilaçlar
Klinik kullanımı
destekleyici
kanıtlar
olan ilaçlar
Klinik kullanımı
konusunda kanıtların
yetersiz
olduğu ilaçlar
•Silostazol
•Naftidrofuril
•Karnitine
•Statinler
•Pentoksifilin
•Vasodilatörler
•Antitrombotik ajanlar
* TASC II 2007 ve ACC/AHA 2006

8. İntermitant Kladikasyon Medikal Tedavi
 Silostazol, vazodilator, metabolik ve antiplatelet aktivitesi olan bir
fosfodiesteraz III inhibitorudur. 100 mg 2x1 uygulanır.
 Naftidrofuril, 5-hidroksitriptamin tip 2 antagonistidir ve kas
metabolizmasını iyileştirir, eritrosit ve platelet agregasyonunu azaltır.
600 mg/gün uygulanır.
 L-karnitin ve propiyonil-L-karnitin, iskelet kası oksidatif
metabolizması ile etkileşir ve bu ilaçlar treadmil performansında artışa
neden olurlar. Bu ilaçların klodikasyondaki genel etkinliği ve klinik
faydaları için geniş populasyonlu çalışmalara ihtiyaç vardır.
 Statinlerin egzersiz performansı üzerine olan etkilerini değerlendiren
birkaç ümit verici çalışma bulunmaktadır ve geniş populasyonlu
çalışmalara ihtiyaç vardır

9. İntermittan Klodikasyon Farmakoterapisi (TASC II, 2007)
 Klodikasyon semptomlarının giderilmesinde 3-6 aylık silostazol tedavisi
ilk seçilecek ilaç olmalıdır. Deliller hem treadmil egzersiz
performansında hem de yaşam kalitesinde artış sağladıgını
göstermiştir.
 Naftidrofuril de klodikasyon semptomlarının tedavisinde düşünülebilir.
İntermittan Klodikasyon Farmakoterapisi (ACC/AHA, 2006)
 Silostazol (100 mg 2x1 p.o) alt ekstremite periferik arter hastalığı ve
intermittan klodikasyonu olan hastalarda semptomları iyileştirmek ve
yürüme mesafesini artırmak (kalp yetmezliği yokluğunda) için etkili bir
ilaçtır (Kanıt düzeyi A)
 Yasamı kısıtlayıcı klodikasyonu olan tum hastalarda (kalp yetmezliği
yokluğunda) silostazol tedavisi düşünülmelidir.

10. Kronik Kritik Bacak İskemisi

11. Kronik Kritik Bacak İskemisi

12. Kronik Kritik Bacak İskemisi
Tedavi
 İlk tedavi ağrının kesilmesidir. (NSAİİ, asetaminofen, Narkotik analjezikler,
epidural kateter takılması)
 Ülserli hastalarda lokal yara bakımı
 Ülserli ve enfekte hastalarda enfeksiyonun önlenmesi
 Revaskülarizasyon
 Gerekli hastalarda primer ve erken amputasyon
 Revaskülarizasyonun mümkün olmadığı hastalarda medikal tedavi
(Prostanoidler, silastazol, vasodilatörler, antipletelat ajanlar, antikoagülan
ajanlar)
 Medikal tedaviye destek yöntemler (Hiperbarik oksijen tedavisi, Ozon
tedavisi)

13. Kronik Kritik Bacak İskemisi
Medikal Tedavi
 Prostanoidler(PGE1, PGI2 analoğu) platelet ve lökosit aktivasyonunu
önler ve damar endotelini korur. Klinik uygulamada İloprostun(PGI2
analoğu) revaskularizasyon uygulanamayan hastaların %40’nda faydalı
olduğu görülmüştür. İloprost 28 gün süre ile günde 6 saat perfüzyon
olarak önerilmektedir. Ancak kliniklerde gözlenen yer sıkıntıları
nedeniyle son zamanlarda tedaviye 18 saat iloprost perfuzyonu ile
baslanıp 1 hafta sonra silostazol ile tedavinin sürdürülmesi etkin bir
yaklaşım olarak görülmektedir.
 Vazodilatorler, doğrudan etkili vazodilatorler primer olarak iskemik
olmayan alanlara kan akımını artırdığı için tedavide hiçbir değeri yoktur.

14. Kronik Kritik Bacak İskemisi
Medikal Tedavi
 Antiplatelet İlaçlar(asetil salisilik asit, klopidogrel), PAH’lı tüm hastalarda
antiplatelet ilaçlar sistemik vaskuler olay riskini azaltır.
 Kritik bacak iskemisinin tedavisinde parenteral pentoksifilin
uygulaması endike değildir (Kanıt düzeyi B).
Parenteral PGE-1 veya İloprost iskemik ağrı ve ülser
iyilesmesini azaltmak icin kronik bacak iskemili hastalarda 7-28 gun
kullanım için düşünülmelidir. Ancak etkinliği bir grup hasta ile
sınırlıdır(Kanıt düzeyi A)*.
* (ACC/AHA 2006 )

15. İloprost’un Farmakolojik Özellikleri
 İloprost trombositlere selektivite gösteren sentetik
bir prostasiklin (PGI2) analoğudur
 Farmakolojik etkime prensibi:
 Trombosit agregasyonunun inhibisyonu
 Lökosit migrasyonu ve aktivasyonunu blokajı
 Vazodilatasyon
 Profibrinolitik etki
 Sistemik arteriyel yatağa etki ettiği gibi pulmoner
vasküler yatakta da vazodilatatör etkisi olan iloprost,
bu etkisinden ötürü kronik bacak iskemisinin
yanısıra pulmoner hipertansiyon tedavisinde de
kullanılmaktadır

16.  Sekonder Raynoud
 5 review, 19 RCT
 Oral ya da iv Ca++
blokeri – Iloprost efektif
 Atorvastatin için sınırlı miktarda delil
Huisstede BM et al. Effectiveness of interventions for secondary Raynaud's phenomenon:
a systematic review.
Arch Phys Med Rehabil. 2011 Jul;92(7):1166-80.

17.  643 hasta → 7 RCT
 254 placebo → 1 RCT
 Better response
 PGE1 → % 47,8
 Placebo → % 25,2
 Major Amputasyon
 PGE1 → % 22
 Placebo → % 36,2
 Ülser iyileşmesi ve ağrı azalması
 PGE1 → % 60
 Placebo → % 25
 İloprost → % 53,6
PGE1 yan etki insidansı açısından daha tolerabl.
Creutzig A et al. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies
in peripheral arterial occlusive disease stages III and IV.
Vasa. 2004 Aug;33(3):137-44.
Ülser iyileşmesi
Ağrı azalması

18.  532 atıf
 (111 çalışma  Kalite ve bilgi içeriği yönünden
dışlananlardan sonra kalan: 20 çalışma)
RR (Risk Ratio) CI (Confidence Interval)
İstirahat ağrısında iyileşme 1,3 %95
Ülser iyileşmesi 1,5 %95
İloprost 0,69 %95
Uzun dönem efektivite ve güvenlik  Problem
Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischaemia.
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1)
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, EMBASE, LILACS

19.  Pain free walking distance (PFWD)
 Maximum walking distance (MWD)
 9 çalışma  PGE1 (n:344)
 4 çalışma  İloprost, beraprost (n:402)
PGE1 > İloprost
Klaus Amendt. PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent
Claudication: A Meta-analysis.
Angiology 56:409–415, 2005

20.  PDE inhibitörleri ve prostanoidler Ca++
blokerlerinin yanına eklenebilir
Terri L Levien. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vascular Health
and Risk Management 2010:6 167–177

21. Oral iloprost (50/100/150 mg 2x1)
↓
Etkili değil
Mark A Creager, A randomized trial of iloprost in patients with intermittent
claudication.
Vasc Med 2008 13: 5-13

22. Silostazol’ün Farmakolojik Özellikleri
 Birçok hücrede olduğu gibi trombositlerde de
intraselüler cAMP artışını sağlayan bir PDE
inhibitörüdür
 Trombosit agregasyonunu inhibe eder ve
vazodilatasyon sağlar
 CYP3A4 üzerinden metabolize olur
 Silaztozolun direkt olarak kalp yetmezlikli hastalarda
mortaliteyi arttırdığına ilişkin net bir veri olmasa da;
kendisi gibi PDE3 inhibitörü olan ve pozitif inotropik
ajan olarak kullanılan milrinonun ani kardiak ölümle
ilişkisi bildirilmektedir. Bu sebeple kalp yetmezlikli
hastalarda kullanımı kontrendikedir
Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, s:841-842; 2006

23.  8 RCT, 2500 hasta, 6 ay
 Treadmill walking distance and QoL iyileşme
T.E. Rowlands. Medical Therapy for Intermittent Claudication. REVIEW
Eur J Vasc Endovasc Surg 34, 314e321 (2007).

24. Silostazol pentoksifilinden en az iki kat daha etkin
Jeffrey W. Olin. Peripheral Artery Disease: Current Insight Into the Disease and Its Diagnosis and Management
Symposium on Cardiovascular Diseases. July 2010;85(7):678-692

25. PAD may be safely managed by Aspirin or
Clopidogrel plus Cilostazol without increasing risk of
adverse effects
Anthony J. Comerota. Effect on platelet function of cilostazol, clopidogrel, and aspirin,
each alone or in combination. Atherosclerosis Supplements 6 (2006) 13–19

26. Diyabetik Grupta İloprost tedavi sonuçları (n=58)
Vertikal
Yara çapı
Transvers
Yara çapı
ABI Ağrı skoru
Tedavi öncesi 21,42 mm 22,54 mm 0,60 8,3
Tedavi
sonrası
4,2 mm 4,94 mm 1.Ayda:0.85
6.Ayda:0,90
0,56

27. Non Diabetik Grupta İloprost Tedavi Sonuçları (n=47)
Vertikal
Yara çapı
Transvers
Yara çapı
ABI Ağrı skoru
Tedavi
öncesi
16,5 mm 11,22 mm 0,45 9,0
Tedavi
sonrası
4,2 mm 4,84 mm 1.Ayda:0.62
6.Ayda:0,75
1,75

28. Silastazol Çalışma Grubu Hastalıklara Göre Dağılımı
Ekim 2007 ve Ocak 2011
 136 hasta Diabetik
ateroskleroz (%43,58)
 106 hasta Nondiabetik
ateroskleroz(%33,97)
 70 hasta Buerger
(%22,43)
Diabetik
Buerger
Non diabetik

29. Diabetic
Atherosclerosis
(n=136)
Nondiabetic
Atherosclerosis
(n=106)
Buerger’s Disease
(n=70)
p
49.36±14,00 59,23±15.30 25,22±7,45
a
Age (year) 0,001*
b
Gender n (%) n (%) n (%)
Male 83 (% 61,1) 67 (% 63,2) 61 (% 86,7) 0,010*
Female 53 (% 38,9) 39 (% 36,8) 9 (% 12,3)
Hypertension 90 (% 66,2) 77 (% 72,6) 17 (% 24,3) 0,004*
Dyslipidemia 59 (% 43,4) 42 (% 39,6) 16 (% 22,8) 0,013*
CRF 26 (%19,1) 16 (%15,1) 2 (%2,9) 0.006*
SVD 9 (% 6,6) 14 (% 13,2) - 0,04*
CAD 37 (% 27,2) 17 (% 16,1) - 0,002*
Previous MI 33 (% 24,3) 11 (% 10,4) - 0,002*
Previous CABG 28 (% 20,6) 10 (% 9,43) - 0,002*
Previous Peripheral
bypass
42 (%30,9) 24 (%22,6) 4(%5,7) 0,001*
Application of peripheral
stend
18 (% 13,2) 7 (% 6,6) 5 (% 7,1) 0,001*
Smoking 54 (% 39,7) 41 (% 38,7) 62 (% 89) 0,002*
Cigarette pack. (year) 50±32 49±31 55±34 0,010*

30. Ağrısız yürüme mesafesi
Orta dönem sonuçlar
Pain-Free Walking
Distance
24th
Week
WD
52th
Week
WD
104th
Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis
175± 21 243± 42 294± 44 *p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis
142± 33 165± 21 191± 43 *p<0.05
Buerger Disease
275± 37 350± 45 450± 39 **p<0.001
Oneway ANOVA test *p<0.05 **p<0,001
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
24 52 104
Pain-Free Walking Distance
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on Treatment
MaximalWalkingDistance(meter)
Fig. 1. Effects on the Pain-Free Walking Distance of 200 mg/day Cilostazol and 100
mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), NonDiabetic atherosclerosis (, n:
104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,001 vs
Buerger.

31. Vaskuler ağrı skoru
Orta dönem sonuçlar
Vasculer Pain
Score
24th
Week
WD
52th
Week
WD
104th
Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis
3,7± 0,2 2,8± 0,6 2,4± 0,4 *p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis
5± 0,3 4,3± 0,5 3,7± 0,3 *p<0.05
Buerger Disease 1,5± 0,4 1± 0,2 0,5± 0,1 *p<0.05
Oneway ANOVA test *p<0.05
0
1
2
3
4
5
6
24 52 104
Vasculer Pain score
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on Treatment
Fig. 2. Effects on the Vasculer Pain Score of 200 mg/day Cilostazol
and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non
Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05
vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05vs Buerger.

32. Ankle-Brachial Index
Orta dönem sonuçlar
Ankle-Brachial
Index 24th
Week
WD
52th
Week
WD
104th
Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis
0,75± 0,03 0,79± 0,2 0,83± 0,3 *p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis
0,71± 0,07 0,73± 0,4 0,75± 0,4
*p<0.05
Buerger Disease 0,87± 0,3 0,93± 0,1 0,97± 0,2 *p<0.05
Oneway ANOVA test *p<0.05
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
24 52 104
ABI (Ankle Brachial Index)
ABI
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on Treatment
Fig .3. Effects on the ABI (Ankle Brachial Index) of 200 mg/day
Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (,
n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger
(, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05
vs Buerger.

33. Treadmill (Mets)
Orta dönem sonuçlar
Treadmill 24th Week
WD
52th Week
WD
104th Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis 6± 0,2
6,5 ± 0,7 7± 0,4
*p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis 5± 0,5 5,5± 0,5 5,9± 0,2 *p<0.05
Buerger Disease 8± 0,7 9± 0,2 9,5± 0,2 *p<0.05
0
2
4
6
8
10
24 52 104
Treadmill
Mets
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on
Treatmen
Fig .4. Effects on the Treadmill of 200 mg/day Cilostazol and
100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non
Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69).
*p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05 vs Buerger.
Oneway ANOVA test *p<0.05

34. NON DİABETİK (TEDAVİ ÖNCESİ)

35. NON DİABETİK (12 HFT.-TEDAVİ SONRASI)

36. DİABETİK (12 HFT.-TEDAVİ ÖNCESİ)

37. DİABETİK (12 HFT.-TEDAVİ SONRASI)

38. BUERGER (TEDAVİ ÖNCESİ)

39. BUERGER (12 HFT.-TEDAVİ
SONRASI)

40. Gen Tedavisi Nedir ?
 Genetik defektlerin düzeltilmesi amacıyla
somatik hücrelere nükleotid dizilerinin
aktarımı olarak tanımlanmaktadır (etik açıdan
germ hücrelerine genetik madde aktarılması
halen tartışmalı bir konudur)
 Bu tanıma göre gen tedavisi eksik genlerin
yerine konması, yanlış veya fazla çalışan
genlerin susturulması ve bazı genlerin
işlevlerinin değiştirilmesini kapsar

41. Genlerin gelişmiş somatik hücrelere transferinde
iki amaç vardır :
 Bunlardan birincisi bir hastalığın oluşmasına
neden olan hatalı geni düzeltmektir. Kalıtsal
hastalıklarda hatalı genden bütün hücrelerde
vardır. Buna rağmen sadece hastalığı gösteren
hücrelere bu müdahale yapılır
 Gen naklinin ikinci hedefi genlere yeni özellikler
katmaktır. Edinilmiş hastalıklara kullanılan bir
yöntemdir

42. Modifikasyonun etkisine ve modifiye hücrelerin
tiplerine göre :
1. Germline gen tedavisi
a. Gamet/zigot/erken embriyo’ya yapılan genetik
modifikasyonlardır
2. Somatik gen tedavisi
a. Hastalığa yol açan doku veya spesifik hücrelerdeki
genetik sorunun düzeltilmesidir
b. İnsandaki tüm çalışmalar somatik hücrelerdeki genetik
bozukluğun düzeltilmesine yöneliktir
c. Somatik hücreler çeşitli yollar ile modifiye edilebilir;
 Gen artışı/eklenmesi
 Gen değiştirme
 Hedeflenmiş gen ekspresyonunun baskılanması
 Hedeflenmiş spesifik hücrelerin öldürülmesi

43. Somatik Gen Tedavi Stratejileri
 Ex vivo gen tedavisi
 In vivo gen tedavisi

44. ex vivo Gen Tedavisi
 Hastanın kendi hücreleri
kullanılır (otolog)
 İmmun reaksiyon gözlenmez
 Pahalıdır
 Transfeksiyon mümkün
olduğu kadar verimli olmalı
 Transgenin devamlı
ekpresyonuna ihtiyaç vardır

45. in vivo Gen Tedavisi
 Hastanın vücudundaki hücrelere genetik
manipulasyon yapılır
 in vivo Gen Transferi nasıl yapılır ?
 Viral vektörler
 Non-Viral vektörler

46. in vivo Gen Transferi
 Non-Viral
• Plasmidler
 Antisense and
decay RNA,
decay
oligonucleotide
and siRNA
• Liposomlar
• Viral
•Adenoviral vektörler
•Adeno-Associeated
vektörler (Less immünogenic
uzamış gene expression)
•Retro vektörler
•Lentivirüsler (Herpes
ve Vaksiniya virüs)
Baculovirus ( ilgi
gittikçe artmakta)
Naked Plasmid DNA: Has low transduction efficient
This may be increased by helping it to penetrate cell membranes by electroporation or US.

48.  Transgenes
 Antiproliferative (Tumor suppresor p53)
 Antimigrating (Metalloproteinase inh.3[TIMP-3])
 Antifibrotik (Hepatocyte GF)
 Antioksidatif (SOD)
 Antiapoptotik (NFκB dependent gene)
 Antiarrythmic (Cardiac K+
channel mission
mutation)
 Angiogenic (VEGF, vs.)

49. Terapötik Anjiogenesis
 Vaskülogenesis
 Embriyonik gelişim esnasında yeni damarlanmaların
oluşumundan sorumlu primer süreçtir
 Arteriogenesis
 Tamamen gelişmiş bir tunika medya tabakasına sahip olan
yetişkin damarlarda görülen yeni ve geniş arterlerin oluştuğu
süreçtir
 Anjiogenesis
 Yetişkin dokularda yeni kapiler damarların geliştiği süreçtir
 Fizyolojik:Yara iyileşmesi, endometrial genişleme
 Patolojik: Retinal neovaskülarizasyon, Romatoid Artrit, Malignite

50.  34 yıl önce başlayan, 15-16 yıl boyunca test edilip
ancak son 15-16 yıldır hayvan çalışmaları ve
randomize, placebo-controlled, double-blind klinik
çalışmalar yapılabildi. Ancak sonuçlar çok da net değil.
 Özellikle terapötik anjogeneziste klinik çalışmalar
uygulandı.
 Ancak aterogenezisin önlenmesi hiperlipidemi
kontrolü, kalp yetmezliği tedavisi, hipertansiyon,
poststenting ve bypass restenozunun önlenmesi gibi
çalışmalar oldukça yavaş ilerliyor.

51.  Faz I  Çalışmalar AdHIF’in efektif olduğunu
göstermekte ancak yetersiz
 Faz II-III  Klinik sonuçların çogunluğu negatif yada
net değil
 Hayvan çalışmaları göstermiştir ki; klinik
çalışmaların sonuçlarındaki yetersizliğin nedeni gen
konsantrasyonundaki yetersizlik ve uzun süre
varlığını devam ettirememesidir. Kısa yarı ömür, az
miktarda gen, düşük doz Adenovirüs ve verilme yolu
temel sorunlar olarak görülmektedir

52. Rutherford, Vascular Surgery, 2005, s:189

53.  Optimal kardiyovasküler gen terapisi
 Terapötik protein biyolojik olarak çok güçlü olduğunda
 Ürünün düzenli olarak sekresyonu sağlandığında
 Gen transferi fiziksel yolla kolayca gerçekleştirildiğinde (cerrahi
yada kateter)
 Gen transferi vektörü etkin ve gen ekspresyon süresi yeteri kadar
uzun olduğunda
Sonuçlar daha olumlu olacaktır
 Naked plasmid DNA iyi değil
 Adenovirus da belki uygun vektör değil
 Transfer protein hedef dokuda gösterilebilmeli
 Büyük hayvan modelleri (rat, mice yerine) tercih edilmeli

54.  Bu anjiogenik proteinlerin hedef doku haricindeki
yerlerde de (retina, eklem yerleri,vb.)
neovaskülarizasyonu stimüle edebilicekleri; ve
bundan dolayı retinopati, eklem rahatsızlıkları,
diabet gelişimi gibi komplikasyonlara neden
olabilecekleri unutulmamalıdır
 Tümörlerin büyümesinin anjiogenesisle birebir
ilişkisinin olmasından dolayı, latent tümörlerin bu
tedaviyle progresyon gösterebilecekleri de akılda
tutulmalıdır

55.  Gen Transfer Yöntemleri
 Gen vektörünün vücut sıvılarıyla kontağı mümkün olduğunca engellenmeli.
Böylece dilüe olmasının ve efektivitesindeki azalmanın önüne geçilir
Encapsule gene with nanotechnologies
 Myokard
 İğne
 Perikardiyal kese
 Kateter ve koroner dağılım
 Endokardiyal (Intrakardiyak kateter)
 Perifer
 Kateter (Double balon yöntemi dahil)
 Perivasküler dağılım
 Pluronic®
F-127 gel
 Fibrin glue
 Kollajen wrap
 IM enjeksiyon
 Stent
 Gene-eluting stent
 Magnetic nanoparticle for targeting delivery stent (Polybisphosphonate kaplı)

56.  Anjiogenesisin başlaması için elzem olan iki faktör
vardır:
 VEGF
 FGF
 Bu sürecin tamamlanması için gerekli olan diğer
faktörler ise:
 HIF-1
 TNF-α
 PDGF
 HGF
 EGF
 Angiopoietin 1 ve 2

57.  VEGF anjiogenesisin en potent
düzenleyicisidir
 İki adet transmembran tirozin kinaz
reseptörüne bağlanarak endotelyal hücre
proliferasyonunu stimüle eder; düz kas
hücrelerine doğrudan etkisi yoktur
 VEGF ekspresyonu için en potent uyaran
HİPOKSİ’dir

58.  FGF de VEGF gibi anjiogenesisi ve kollateral
damar gelişimini uyarır
 Ancak FGF, intimal kalınlaşmaya ve damar
oklüzyonuna neden olabilecek düz kas
proliferasyonunu direk olarak uyarır

59.  PDGF kardiyak fibrosis ve kalp yetmezliği için
risk faktörüdür. PDGF ve VEGF birlikte
kullanıldığında mature vaskuler yapı
oluşturmakta daha effektif olarak
tanımlanmışlardır
 Angiopoietin 1 ve 2 vasküler yapının
maturasyonunu motive eder

60.  Baumgartner ve arkadaşları(*) 1997 yılında kritik
bacak iskemisi olan 9 hastanın iskemik bacaklarına,
VEGF kodlanmış çıplak DNA plasmidini
intramuskuler olarak 4 hafta arayla 2 kez
uygulamışlar
 6 ay boyunca takip edilen hastaların ortalama ABI’si
0,33’ten 0,48’e yükseldiğini gözlemlemişler
 7 hastanın anjiografisinde artmış kollateral akım;
8’inde ise MR’da distal kan akımında iyileşme
gözlemlemişler
 Takip sürecinde 3 hastada amputasyon gerekmiş
* Baumgartner, I, Pieczek, A, Manor, O, et al. Constitutive expression of phVEGF165 following intramuscular
gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia. Circulation 1998;
97: 1114–1123.

61.  Makinen ve arkadaşları(*) 2001 yılında 45 hastalık
serilerinde 15 hastaya plasmid, 15 hastaya
adenovirüs yoluyla intraarteryel VEGF uygularken;
15 hastalık placebo grubuna kıyasla 3 aylık takipte
plasmid/adenovirüs grubundaki hastalarda kontrol
anjiografide distal damarlanmanın anlamlı olarak
arttığını gözlemlemişlerdir
 Ancak bu 3 grup hastanın klinik sonuçları arasında
anlamlı bir farklılık saptanmamış
* Makinen, K, Manninen, H, Hedman, M, et al. Increased vascularity detected by digital subtraction
angiography after VEGF gene transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled,
double-blinded phase II study. Mol Ther 2002; 6: 127–133.

62.  RAVE (2003)
 RDPBC study:
 Tek enjeksiyon, çift doz
 Sonuç anlamsız
-- 4x1010
-- 4x109

63.  Muona ve arkadaşları(*) periferik arter
hastalığı olan hastalarda, VEGF ile yapılan
gen tedavisinin 10 yıllık takibinde, bu tedavi
modalitesinin güvenilir bir yöntem olduğuna;
takip sürecinde kontrol ve çalışma grupları
arasında kanser, diabet ve retinopati gelişimi
açısından anlamlı bir farklılık olmadığına
dikkat çekmişlerdir
* Muona K, Mäkinen K, Hedman M, Manninen H, Ylä-Herttuala S. 10-year safety follow-up in patients with
local VEGF gene transfer to ischemic lower limb. Gene Ther. 2011 Jul 21. doi: 10.1038/gt.2011.109.

64.  Lazoraus(*) ve Comerata’nın(**) ABI<0.80
olan kladikasyolu hastalarında FGF ile
yaptıkları çalışmalar benzer sonuçlar ortaya
koymuştur
 Her iki grup da hastalarının ABI oranlarının
yükseldiğini ve istirahat ağrılarında anlamlı bir
iyileşme saptadıklarını rapor etmişlerdir
* Lazarus JE, Hegde A, Andrade AC, Nilsson O, Baron J. Fibroblast growth factor expression in the postnatal
growth plate. Bone. 2007 Mar;40(3):577-86. Epub 2006 Dec 13.
** Comerota AJ, Throm RC, Miller KA, Henry T, Chronos N, Laird J,. Naked plasmid DNA encoding
fibroblast growth factor type 1 for the treatment of end-stage unreconstructible lower extremity ischemia:
preliminary results of a phase I trial. J Vasc Surg. 2002 May;35(5):930-6

68. Periferik Aterosklerozda Gen
Tedavisi
 Wang ve arkadaşları Retinoic Inducible Gen I
(RIG-I) geninin aterosklerotik inflamasyon
sürecinde rol oynadığını ve aterosklerozun
tedavisinde bu genin üzerine gidilmesi
gerektiğini ileri sürmekteler
Wang F, Xia W, Liu F, Li J, Wang G, Gu J.. Interferon regulator factor 1/ Retinoic inducible gene I (IRF1/RIG-I) axis mediates 25-
hydroxycholesterol-induced interleukin-8 production in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2011 Oct 6.

69. Periferik Aterosklerozda Gen
Tedavisi
 Yamashita ve arkadaşları Apolipoprotein E
(apo E)’den arındırılmış farelerde xenogenic
makrofaj immünizasyonunun atroskleroz
gelişimine karşı koruyuculuğunun olduğunu
bildirmişlerdir
 Xenogenic makrofaj immünizasyonunun
plazma lipid düzeylerinde değişikliğe neden
olmaksızın; aort kökündeki aterosklerotik
lezyonun %50’nin üzerinde gerileme
kaydettiğini gözlemlemişlerdir
Yamashita T, Kawashima S, Hirase T, Shinohara M, Takaya T, Sasaki N, Takeda M, Tawa H, Inoue N, Hirata K, Yokoyama M. Xenogenic macrophage
immunization reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Sep;293(3):C865-73. Epub 2007 Jun 6.

70. Periferik Aterosklerozda Gen
Tedavisi
 Erbel ve arkadaşları da yine apoE eksikliği
oluşturulan farelerde, IL-17A inhibisyonunun
aterosklerotik lezyon gelişimini azalttığına
değinmişlerdir
Erbel C, Chen L, Bea F, Wangler S, Celik S, Lasitschka F, Wang Y, Böckler D, Katus HA, Dengler TJ. Inhibition of IL-17A
attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice. J Immunol. 2009 Dec 15;183(12):8167-75.

71. Periferik Aterosklerozda Gen
Tedavisi
 Aterosklerozda inflamasyonun, özellikle de
Th1 (T helper type 1 lymphocyte) yanıtının
önemli rolü olduğu yolundan yola çıkan
Namiki ve arkadaşları, Th1 yanıtını
baskılayan IL-10’un intramuskuler
transferinin, oluşturulan fare modelinde
aterosklerotik lezyon oluşumunu baskıladığını
göstermişlerdir
Namiki M, Kawashima S, Yamashita T, Ozaki M, Sakoda T, Inoue N, Hirata K, Morishita R, Kaneda Y, Yokoyama M.
Intramuscular gene transfer of interleukin-10 cDNA reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Atherosclerosis.
2004 Jan;172(1):21-9.00

72. Periferik Aterosklerozda Gen
Tedavisi
 Son yıllarda aterosklerozu geriletmek ve plak
stabilizasyonunu sağlamak amacıyla gen
tedavisinde çok çeşitli alternatifler ortaya
çıkmıştır
 Hu ve arkadaşları da PPARgamma1’in
(Peroxisome proliferator-activated receptor-
gamma1) fare modelinde aterosklerotik
lezyon gelişimini gerilettiğini ve plak
stabilizasyonu sağladığını göstermişlerdir
Hu Q, Zhang XJ, Zhang C, Zhao YX, He H, Liu CX, Feng JB, Jiang H, Yang FL, Zhang CX, Zhang Y.
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma1 gene therapy attenuates atherosclerosis and stabilizes plaques in
apolipoprotein E-deficient mice. Hum Gene Ther. 2008 Mar;19(3):287-299.

73. Yeni genler:
 Endotelial NO synthetase (eNOS)
 Heme oxygenase (HO)-1
VEGF ve diğerleri ile kombine edilmeli
Jozef Dulak et al
New Strategies for Cardiovascular Gene Therapy
Cell Biochem Biophys 2006.i44(1):31-42

74. AAV serotipi, AAV2’den daha az
immünojenik ve daha uzun kalım süresine
sahip
A. Jazwa et al
New Vectors and Strategies for Cardiovascular Gene Therapy
Curr Gene Ther 2007 Feb;7(1)7-23)
(

75. Stem cell and gene therapy have
regenerative and atheroprotective potential
by contributing to new blood vessel formation
and reendothelialization in the adult
C Kalka, Iris Baumgartner
Gene and stem cell therapy in peripheral arterial occlusive disease
Vascular Medicine 2008; 13: 157–172

76. SABRINIZ VE DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM
GENLERİMİZİN İYİ VE DOĞRU AKTARIMI DİLEĞİYLE