3. GP = glycoprotein; PAR = protease-activated receptor; TP = thromboxane A2 / prostaglandin H2.
Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.
Platelet İnhibisyonu
Thromboxane
A2
5HT
P2Y 12
ADP ADPADP
5HT
PLATELET
ACTIVATION
P2Y 1
5HT 2A
PAR-1
PAR-4
Dense
granule
Thrombin
generation
Shape
change
aIIb b3
aIIb b3
Fibrinogen
aIIb b3
Aggregation
Amplification
Alpha
granule
Coagulation factors
Inflammatory mediators
TP a
Coagulation
GPVI
Collagen
ATPATP
P2X 1
ASPIRIN
x TICLOPIDINE
CLOPIDOGREL
PRASUGREL
ACTIVE
METABOLITE
x TICAGRELOR
CANGRELOR
GP IIb/IIIa ANTAGONISTS
xx
SCH 530348
E5555
x
TERUTROBAN
x
HEPARINS
FONDAPARINUX
BIVALIRUDIN
RIVAROXABAN
APIXABAN
DABIGATRAN Thrombin
x
4. KV RİSK AZALSIN KOMPLİKASYON AZALSIN
The Most Successful Technology Comes
From the Clinical Pull, as Opposed to a
Technical Push
• Klopidogrel
• Ticagrelol
• Plasugrel
5. Tikagrelor
• Yeni bir kimyasal sınıf:
– Siklo-pentil-triazolo-primidinler
(CPTP).1
• Doğrudan etki gösterir:
– Ön ilaç değildir ve metabolik aktivasyon
gerektirmez).1
• Doğrudan P2Y12 reseptörlerine
bağlanır ve trombosit aktivasyonunu ve
agregasyonunu önlemek üzere
reseptörle geri dönüşümlü olarak
etkileşir.2
• ENT-1 transporter inhibisyonu3
– Lokal adenozin konsantrasyon artışı
1. Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-47. 2. Gurbel PA, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(8):989-1004. 3. Van Giezen
JJ, et al. J Thromb Haemost. 2009;7:1556-65.
Trombosit
üzerindeki P2Y12
reseptörü
Tikagrelor
ADP bağlanma bölgesi
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
Doğrudan P2Y12 reseptörlerine
bağlanır ve trombosit aktivasyonunu
ve agregasyonunu önlemek üzere
reseptörle geri dönüşümlü olarak
etkileşir.2
6. Klinik Farmakoloji: Tikagrelor ve
Klopidogrel
1. Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120:2577-85. 2. BRILINTA Ürün Bilgisi. 3. PLAVIX Ürün bilgisi.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
7. Kararlı durumdaki KAH olgularında 180 mg tikagrelor yükleme dozu
Kararlı durumdaki KAH olgularında 600 mg klopidogrel yükleme dozu
1. Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120:2577-85.
Tikagrelor ile elde edilen anlamlı fark,
yükleme dozundan sonraki 24 saat boyunca korunur.1
Yükleme dozu
Tikagrelor (n=54)
Klopidogrel (n=50)
Plasebo (n=12)
İlk 24 Saatte Trombosit Agregasyon İnhibisyonu (%)1
*P<0.0001 (klopidogrele kıyasla)
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
8. PLATO çalışmasının hasta popülasyonu
“geniş bir AKS spektrumu”
STEMİ
Primer PKG
Fibrinolitik ilaç önerisi
UA/NSTEMİ
Başlangıçta
İnvazif Tedavi
PKG
Revaskülarizasyon yok
KABG
Başlangıçta
Non-invazif Tedavi
PKG
KABG
Revaskülarizasyon
yok
1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605.
AKS Hastası
Primer PKG için
sadece STEMİ hastaları
düşünülmüştür.
9. PLATO Çalışması Tasarımı1,2
Primer etkililik
sonlanımı:
Kardiyovasküler
ölüm, Mİ ve
inme bileşimi
Primer
güvenlilik
sonlanımı:
Toplam PLATO
majör kanama
N=18,624
AKS’li hastalar
(UA, NSTEMİ
ya da STEMİ)
1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605. 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
Tikagrelor (n=9,333)
180-mg yükleme dozu 90 mg 2x1 + ASA idame dozu
Klopidogrel (n=9,291)
300-mg yükleme dozu 75 mg 1x1 + ASA idame dozu
<24 saat 1. Ay 3. Ay 6. Ay 9. Ay 12. AyTarama
Vizit 2 Vizit 3 Vizit 4 Vizit 5 Vizit 6
Randomizasyon
PLATO Çalışmasının Tasarımı1,2
Daha önce klopidogrel ile tedavi edilmemiş olan hastalarda 300 mg yükleme dozunda klopidogrel verilmesine göz yumuldu,
buna ek olarak araştırmacının kararına göre ek 300 mg daha verilmesine izin verildi.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
10. 1. Yılda Primer Bileşik Sonlanım Noktası
Her iki grupta da ASA kullanıldı. İnme açısından tedavi grupları arasında fark yoktur.
ARR: Mutlak risk azalması, RRR: Rölatif risk azalması; NNT: Tedavi edilmesi gereken hasta sayısı
Tikagrelor ile klopidogrele göre erken dönemde sağlanan mutlak
risk azalması 1 yıllık tedavi süresince devam eder.1
%11.7
%9.8
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
%1.9
ARR
%16
RRR
Tikagrelor (n=9333)
Klopidogrel (n=9291)
HR %95 GA P değeri
0.84 0.77-0.92 <0.001
NNT=54
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
11. PLATO Etkililik Sonuçları
• PLATO çalışmasında, tikagrelor 1 yılda KV ölüm, Mİ ya da inme bileşik
sonuçlarını klopidogrele kıyasla anlamlı olarak azalttı (ARR %1.9, RRR %16,
P<0.001, NNT=54).1,2
• Tikagrelor KV mortaliteyi klopidogrele kıyasla anlamlı olarak azalttı.
(ARR %1.1, RRR %21 , P=0.001).1,2
– KV ölüm ve Mİ riski anlamlı olarak azaldı.1,2
– İnme riskinde anlamlı fark oluşmadı.1,2
• Klopidogrel karşısında tikagrelor ile mutlak risk azalması erken başlar ve
1 yıllık tedavi süresince artarak devam eder.1,2
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57. 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57. Supplement.
Özet
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
12. Tikagrelor ile klopidogrel arasında toplam majör kanama oranları
açısından istatistiksel fark görülmemiştir.1
PLATO’datanımlanantoplam
majörkanama(%)
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
İlk Doz Sonrası (Gün)
10
5
0
15
0 60 120 180 240 300 360
%11.2
%11.6
1. Yılda Majör Kanama Oranı
Her iki grupta da ASA kullanıldı.
Tikagrelor (n=9333)
Klopidogrel (n=9291)
HR %95 GA P değeri
1.04 0.95-1.13 0.43
Benzermajör
kanamaoranı
Tikagrelor ile KABG dışı majör ve girişimle ilgisi olmayan majör ve minör kanama nedeniyle tedaviyi bırakma oranları
klopidogrelden anlamlı derecede yüksekti.1
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
13. Tikagrelor ile toplam ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama sıklığında
klopidogrele göre artış oluşmamıştır.1
PLATO Çalışmasında Görülen Kanama Olayları
Tikagrelor (n=9235)
Klopidogrel (n=9186)
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
Her iki grupta da ASA kullanıldı.
Tikagrelor ile KABG dışı majör ve girişimle ilgisi olmayan majör ve minör kanama nedeniyle tedaviyi bırakma oranları klopidogrelden anlamlı
derecede yüksekti.1
p=0.03
p=0.03
%11,6
%11,2
%7,9
%7,7
%4,5
%3,8
%2,8
%2,2
%8,9 %8,9
%5,8 %5,8
%0,2 %0,3
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
14. PLATO çalışmasında dispne, tikagrelor ile
klopidogrele göre daha sık gözlenmiştir.1
• Tikagrelor ile ilişkili dispnenin şiddeti büyük ölçüde hafif-orta düzeyde gözlenmiş ve
etkinliği azalmamıştır.1
• Dispne olgularının çoğu (%87) tedaviden sonraki erken dönemde görülen tek epizod
olarak gerçekleşmiştir.1
• Dispne tikagrelor alanların %0,14’ü, klopidogrel alanların ise %0,02’side ciddi advers
olay olarak bildirilmiştir.1
• Solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir advers etkiye yol açmamıştır.1
İstenmeyen etki olarak dispne insidansı (%) 13.8 7.8 <0.001
Dispne nedeniyle tedaviyi yarım bırakan hastalar (%) 0.9 0.1 <0.001
Tikagrelor
(n=9235)
Klopidogrel
(n=9186)
P değeriPLATO Çalışmasında Dispne
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
16. PLATO KABG: Hasta Akışı
134 hasta randomize
edilmedi
18.624 hasta randomize
edildi
KABG-dışı:
16.725 hasta
KABG: 1899 hasta
Ameliyattan ≤7 gün
öncesi son çalışma
ilacı kullanımı: 1261
hasta
Klopidogrel ile tedavi edilen
629 hasta
Tikagrelor ile tedavi edilen
632 hasta
Tüm hastalar (n=18.758)
1. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672-84.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
17. %7.9
%4.1
1. Yılda Kardiyovasküler Ölüm Riski1
Tikagrelor (n=632)
Klopidogrel (n=629)
HR %95 GA P değeri
0.52 0.32-0.85 0.009
Tikagrelor, KABG ile tedavi edilen olgularda kardiyovasküler ölüm
oranını klopidogrele göre %48(RR) azaltmıştır.1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
KABG işleminden sonraki aylar
K-Mhesaplanmışoran(%)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672-84.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
18. PLATO KABG alt grubunda KABG ilişkili kanama açısından tikagrelor ve
klopidogrel arasında istatistiksel fark gösterilmemiştir.1
NS = istatistiksel olarak anlamlı değil
1. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672-84.
NS
NS
NS
NS
NS
0
K-Mhesaplanmışoran(yıllık%)
Majör KABG
ile ilişkili
kanama
10
20
30
40
50
60
70
80
100
90
KABG ile
ilişkili TIMI
majör
kanama
KABG ile
ilişkili TIMI
minör
kanama
KABG ile ilişkili
GUSTO
şiddetli
kanama
KABG ile ilişkili
ölümcül
kanama
81.2 80.1
59.3 57.6
21.0
21.6
10.6 12.2
0.8 1.0
Tikagrelor (n=632)
Klopidogrel (n=629)
PLATO KABG Çalışmasında KABG ile İlişkili Kanama1
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
19. Tikagrelorun AKS Tedavisindeki Kullanım
Endikasyonları
Tikagrelorun ASA ile eşzamanlı kullanımı,
tıbbi gözetimdeki hastalar ve PKG veya KABG ile tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere,
akut koroner sendromlu (kararsız anjina, NSTEMİ veya STEMİ) hastalarda
trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, Mİ ve inme) önlenmesinde endikedir.1
1. BRILINTA Ürün Bilgisi.
Kararsız anjina
NSTEMİ
STEMİ
Medikal
Tedavi
PKG KABG
TEDAVİYE GÖRETANIYA GÖRE
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
20. Plasugrel
• Thienopyridine
• Aktif metaboliti aracığı ile etki
eder
• IPA düzeylerini hızla yükseltir.
• Klopidogrele yanıtı düşük
olanlarda da etkili
21. Prasugrel Compared to Clopidogrel in Patients
with Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI
with Stenting:
the TRITON - TIMI 38 Stent Analysis
Stephen D. Wiviott, Elliott M. Antman, Ivan Horvath,
Matyas Keltai, Jean-Paul R. Herrman, Frans van de Werf,
William Downey, Benjamin M. Scirica, Sabina A. Murphy,
Carolyn H. McCabe, Eugene Braunwald
STENT ANALYSIS
22. Çalışma Dizaynı
Çift Kör
AKS (STEM, UA/NSTEMI) & Elektif PCI
ASA
PRASUGREL
60 mg yükleme/ 10
mg idame
KLOPIDOGREL
300 mg yükleme/ 75 mg
idame
1o sonlanım: KV ölüm, MI, İnme
2o sonlanım: Stent Trombozu
Güvenlik sonlanımları: TIMI major kanama, Hayati tehdid edici kanama
Tedavi Süresi: 6-15 ay
N= 13,608
Wiviott SD, Antman EM et al AHJ 2006
27. Sonuç
Stent takılan hastalarda PRASUGREL tedavisi
KLOPIDOGREL ile karşılaştırıldığında:
•Stent Trombozunda anlamlı azalma
•Stent, Stent Trombozu, işlem tipinden ve erken ya
da geç sonuçlardan bağımsız
Daha az iskemik olay, daha çok kanama
28. Diyabetik Alt Grup
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.70
P<0.001
Days
Sonlanım(%)
KV Ölüm / MI / İnme
TIMI Major
KABG dışı kanama
NNT = 46
N=3146
17.0
12.2
Prasugrel
Klopidogrel
Prasugrel
Klopidogrel 2.6
2.5
29. TRITON Klinik Fayda
Kanama Alt Grupları
Toplam
>=60 kg
< 60 kg
< 75
>=75
Yok
Var
0.5 1 2
Geçirilmiş
SVO/TİA
Yaş
Kg
Risk (%)
+ 37
-16
-1
-16
+3
-14
-13
Prasugrel Lehine Clopidogrel Lehine
HR
Pint = 0.006
Pint = 0.18
Pint = 0.36
Post-hoc analiz
30.
31. Ticagrelor Akut Koroner
Sendrom tedavisinde
Plasugrel’den üstün müdür?
32,893 hasta verisinden meta-
analiz (dolaylı karşılaştırma)
32. • Head-to-head comparison of prasugrel vs.
ticagrelor showed no significant differences in
the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55],
p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-
1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84],
p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13],
p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-
1.09], p=0.115).
Sonuçlar
34. Cangrelor
• Direkt reversibl kısa etkili ( yarılanma ömrü 3
dk)
• Champion Çalışmaları 11 145 hasta
• Periprosedürel trombotik komplikasyonlar
daha az
• Cerrahi gereken durumlarda oral antiplatet
tedavi kesilmesi gerektiğinde kullanımı faydalı
olabilir.
39. Cerrahi Öncesi-Sonrası
2014 ESC/EACTS
Tikagrelor, Klopidogrel 5 gün,
Plasugrel 7 gün
Cerrahi sonrası kanama riski
kalmadığında tekrar başla
Eğer klinik durum uygunsa ve
Iskemik risk yüksek değilse
44. • Elektif PCI DA YUKSEK RİSKLİ GRUPTA (LM
STENT YADA DİYABETİK) KLAS 2 B PLASUGREL
YADA TICAGRELOR
45. Fig. 2 Management of prasugrel and ticagrelor before an elective surgery.
Fanny Bonhomme , Pierre Fontana , Jean-Luc Reny
How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice
European Journal of Internal Medicine, Volume 25, Issue 3, 2014, 213 - 220
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2014.01.016
46. Fig. 1 Comparative pharmacokinetics of oral P2Y12 inhibitors. t inhibition : time to peak platelet inhibition.
Fanny Bonhomme , Pierre Fontana , Jean-Luc Reny
How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice
European Journal of Internal Medicine, Volume 25, Issue 3, 2014, 213 - 220
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2014.01.016
47. Fig. 3 Example of a protocol for bridging therapy in patients scheduled for an invasive procedure with a moderate/high bleeding risk
associated with a high thrombotic risk. Adapted from <ce:cross-ref refid="bb0380" id="cf0005"> [76]</ce:cross-ref> . Aspi...
Fanny Bonhomme , Pierre Fontana , Jean-Luc Reny
How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice
European Journal of Internal Medicine, Volume 25, Issue 3, 2014, 213 - 220
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2014.01.016
48.
49.
50.
51.
52.
53. • Tedavi seçimi, başlangıç zamanı,
kombinasyonları ve tedavi süresi
• Klinik duruma (Stabil KAH, NSTE-AKS, STEMI)
ve tedavi seçeneğine (PCI, AKBG) göre
• En fazla fayda, en az zarar dengesi hastadan
hastaya değişir.
54. Stabil Koroner Hastalarında PCI
• ASA
• Yükleme dozu 150-300 mg
• ≥ 75 mg irrevesibl platelet siklooksijenaz
1(COX-1) için yeterli
• Optimal fayda-zarar oranı ideali: 75-150
mg/gün
55. • Klopidogrel
• Yükleme dozu: 300-600 mg
• İdame doz: 75 mg/günlük
• GRAVITAS çalışması: yüksek riskli hastalarda doz
artırmının faydası yok
• Dual Tedavi (ASA+Klopidogrel)
• BMS: En az 1 ay
• PARIS çalışması:
56. • Dual Tedavi (ASA+Klopidogrel)
• BMS: En az 1 ay
• DES: 6 ay
• Kanama riski yüksekse daha erkeb kesilebilir.
• Ömür boyu ASA
• Yüksek riskli hastalarda > 6 ay?
60. Plasugrel
• Yükleme dozu: 60 mg
• İdame: 10 mg
• P2Y12 receptör irreversibl blokajı/inhibisyonu
• Daha hızlı daha Yüksek etki
• TRINITRON-TIMI 38
• Kardiovasküler olay daha az
• Kanama riski daha yüksek
61. • Klopidogrel altında stent trombozunda
Plasugrel
• Daha önce TIA, inme öyküsü varsa kontrendike
• 75 yaş üstü hastalarda önerilmez
• Mutlaka gerekli ise 5 mg idame
62. • Ticagrelor
• Yükleme: 180 mg
• İdame: 90 mgx2
• Siklopentiltriazolopirimidin
• Reversibl P2Y12 inhibitörü
• PLATO çalışması
• Daha yüksek etki daha fazla kanama
63. • TIMI Major AKBG dışı kanama plasugrel ile
aynı, klopidogrelden daha fazla
• TIMI Majot AKBG ilişkili kanama
klopidogrelden daha az
64. Klopidogrel
• Sitokrom P450 – ireversibl P2Y12 blokajı
• Daha yavaş etki
• CURRENT-OASIS Çift dozun belirgin bir
üstünlüğü yok
65. ST Elevasyonlu MI
• Dual antiplatelet tedavi
• ASA 150-300 mg ve İdame 75-100 mg
• Plasugrel ya da Ticagrelor tercih sebebi
• Plasugrel Klopidogrel TRINITRON- TIMI 38
• Ticagrelor Klopidogrel PLATO
66. PLATO ve TRITON Çalışma Tasarımları1,2
1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605. 2. Wiviott SD et al. Am Heart J. 2006;152:627–635.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
67. PLATO ve TRILOGY Çalışma Tasarımları1,2
1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605. 2. Roe MT. N Eng J Med 2012;367(14):1297-309.
515901011-EKİM-2014-BRILINTA
