cơ chế hoạt động của thuốc ức chế đồng vận chuyển Glucose Natri tại thận và hiệu quả bảo vệ tim thận

1. BẢO VỆ BIẾN CHỨNG TIM THẬN CHO
BN ĐTĐ TÝP 2: LIỆU CÓ THỂ LÀM SỚM
HƠN VÀ TỐT HƠN ?
GS.TS.BS. Trần Hữu Dàng

2. Mục tiêu điều trị ĐTĐ
•Ngăn ngừa hoặc làm chậm
biến chứng.
•Duy trì chất lượng cuộc
sống
➔ Cần kiểm soát ĐH và điều trị các yếu tố nguy cơ tim
mạch, lấy bệnh nhân làm trung tâm để cá nhân hóa mục
tiêu và chiến lược điều trị.
EASD-ADA 2018

3. 3
Giảm nguy cơ các biến chứng tim mạch và biến chứng thận
là mục tiêu quan trọng trong điều trị ĐTĐ2

4. Hơn phân nữa bệnh nhân ĐTĐ 2 có bệnh thận mạn
N=11,473
ACR, albumin:creatinine ratio; CKD, chronic kidney disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; T2DM, Type 2 diabetes mellitus
Parving HH, et al. Kidney Int 2006;69:2057–2063
Không CKD:
43%
13%
eGFR <60
9%
Suy thận
không albumin niệu
Albumin niệu
và suy thận
Albumin niệu
không suy thận
ACR >30
34%

5. Nguy cơ tim mạch cao nhất ở các BN
có cả ĐTĐ và bệnh thận mạn
CHF, congestive heart failure; AMI, acute myocardial infarction; CVA/TIA, cerebrovascular accident/transient ischemic attack; PVD, peripheral vascular disease; ASVD, atherosclerotic vascular disease.
*ASVD was defined as the first occurrence of AMI, CVA/TIA, or PVD.
Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489-495.
x 2.8
x 2.3
x 1.7
x 2.1
x 2.0
x 2.5

6. Bệnh thận và bệnh tim mạch gắn liền nhau
• Hệ thống thận và tim mạch liên kết không thể tách rời nhau; rối loạn cấp hoặc mạn của
cơ quan này có thể gây ra rối loạn cơ quan còn lại, thể hiện qua 5 type hội chứng tim
thận (cardiorenal syndrome)1.
• Bệnh nhân lớn tuổi bị bệnh thận mạn thường tử vong do tim mạch nhiều hơn so với tiến
triển đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối.2
1. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527; 2. Dalrymple L, et al. J Gen Intern Med 2011;26:379
Tổn thương/rối loạn chức năng cơ quan
Hệ thống thận và tim nên được đánh giá cùng nhau

7. What Is Cardiorenal Syndrome?
“Acute or chronic dysfunction in one organ may induce acute
or chronic dysfunction of the other”.
In a 2004 report from National Heart, Lung and Blood
Institute, CRS was defined as a condition where treatment of
congestive heart failure is limited by decline in kidney function
There are many interactions between the heart and kidney.
The interaction is bidirectional.
This interaction can induce acute or chronic dysfunction:
1. Heart and kidneys, or
2. In either organ
Unrestricted © Siemens Healthcare Diagnostics Inc. 2015 All rights reserved.
A91DX-POC-151292-UC1-4A00

8. What Is Cardiorenal Syndrome?
There are many interactions between heart disease and kidney disease.
The clinical importance of such relationships is illustrated by the
following observations:
• Mortality is increased in patients with heart failure (HF) who have a
reduced glomerular filtration rate (GFR).
• Patients with chronic kidney disease (CKD) have an increased risk
of both atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure.
• Acute or chronic systemic disorders can cause both cardiac and
renal dysfunction.
Unrestricted © Siemens Healthcare Diagnostics Inc. 2015 All rights reserved.
A91DX-POC-151292-UC1-4A00

9. Pathophysiology of CRS
The pathophysiology of CRS is complex and
includes:
- Dysfunction of the neurohormonal system,
- Abnormal endothelial activation, and
- Release of pro-inflammatory cytokines
These pathophysiological mechanisms
operate simultaneously and sequentially,
leading ultimately to cardiac and renal
fibrosis and their dysfunction.

10. Understanding the 5 Types of Cardiorenal
Syndrome
The different interactions that can occur led to the following classification of CRS
that was proposed by Ronco et al.:
TYPE 2 Chronic cardiac dysfunction (e.g., chronic HF) causes progressive chronic kidney
disease (CKD); previously called chronic renal failure.
TYPE 1 Acute heart failure (HF) results in acute kidney injury (previously called acute renal
failure).
TYPE 3 Abrupt and primary worsening of kidney function due, for example, to renal ischemiaor
glomerulonephritis causes acute cardiac dysfunction, which may be manifested by HF.
TYPE 5 Acute or chronic systemic disorders (e.g., sepsis or diabetes mellitus) that cause both
cardiac and renal dysfunction.
TYPE 4 Primary CKD contributes to cardiac dysfunction, which may be manifested by coronary
disease, HF, or arrhythmia.
Unrestricted © Siemens Healthcare Diagnostics Inc. 2015 All rights reserved.
A91DX-POC-151292-UC1-4A00
Reference: Ronco C, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527.

11. Suy tim: Các yếu tố nguy cơ dẫn đến bệnh lí suy tim
• The Framingham Heart Study: age- and risk-factor-adjusted hazard ratios
Analysis based on dynamic model with reclassification of hypertension and risk factors at each follow up
Adjustments made for angina pectoris, myocardial infarction, diabetes, left ventricular hypertrophy, and valvular heart disease
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
Levy D, et al. JAMA 1996;275:1557–1562
0 2 4 6 8 10
Population-attributable risk for the development of
congestive heart failure
Valvular heart disease
Left ventricular hypertrophy
Diabetes
Angina pectoris
Myocardial infarction
Hypertension
Male
Female

13. Kiểm soát tích cực ĐH và kết cục suy tim ở ĐTĐ2
Turnbull FM, et al. Diabetologia 2009;52:2288–2298
Trials
Number of events
(annual event rate, %)
Change in
HbA1c
(%)
Favors Favors
more less
intensive  ●  intensive
Hazard ratio
(95% CI)
More intensive
Less
intensive
Hospitalised / fatal heart failure
ACCORD 152 (0.90) 124 (0.75) –1.01 1.18 (0.93–1.49)
ADVANCE 220 (0.83) 231 (0.88) –0.72 0.95 (0.79–1.14)
UKPDS 8 (0.06) 6 (0.11) –0.66 0.55 (0.19–1.60)
VADT 79 (1.80) 85 (1.94) –1.16 0.92 (0.68–1.25)
Overall 459 446 –0.88
1.00 (0.86–1.16)
(Q=3.59, p=0.31, I2=16.4%)
0.5 1.0 2.0

14. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes summary:
ADA-EASD Consensus Report 2018

15. • ASCVD đã xác định:
- NMCT
- Đột quị
- Bất kỳ tái thông mạch máu
• Các tình trạng tương hợp với xơ vữa động mạch có ý nghĩa LS:
- Cơn thoáng thiếu máu não
- Đau thắt ngực không ổn định nhập viện
- Đoạn chi
- Suy tim sung huyết NYHA II-III
- Hẹp > 50% bất kỳ động mạch
- Bệnh mạch vành có TC hoặc không TC được ghi nhận bằng hình ảnh
- Bệnh thận mạn với eGFR < 60 ml/phút EASD-ADA 2018
Bệnh tim mạch xơ vữa
(ASCVD: Atheroslerotic Cardiovascular Disease)
15

16. Khi chọn lựa thuốc cần xét theo thứ tự ưu tiên:
➢ Có bệnh tim mạch xơ vữa hoặc bệnh thận hay
không
➢ Giảm thiểu nguy cơ hạ ĐH
➢ Tránh tăng cân hoặc giảm cân
➢ Chi phí
ADA 2019: không chỉ đạt mục tiêu HbA1c
16

17. Điều trị ĐTĐ típ 2: tiếp cận tổng thể
American Diabetes Association Dia Care 2019;42:S90-S102

18. Bệnh nhân có bệnh lý
tim mạch do xơ vữa
Ưu tiên SGLT2i hoặc
GLP1-a
Bệnh lý Tim mạch do xơ vữa
Có bệnh lý Tim mạch do xơ vữa
hoặc bệnh thận mạn
Tiếp cận điều trị theo biến chứng nền

19. Bệnh nhân suy tim hoặc suy thận
Ưu tiên SGLT2i
(Nếu bệnh nhân có eGFR phù hợp)
Có suy tim hoặc bệnh thận mạn
Có bệnh lý Tim mạch do xơ vữa
hoặc bệnh thận mạn
Tiếp cận điều trị theo biến chứng nền

20. 20

21. Kết cục 3P-MACE từ các CVOT của SGLT2i

22. 22
Study
n event/N analysed (%)
HR (95% CI) p-value
SGLT2i Placebo
EMPA-REG OUTCOME®1
eCVD
126/4687 (2.7) 95/2333 (4.1) 0.65 (0.50, 0.85) 0.002
DECLARE-TIMI 582
Total population
212/8582 (2.5) 286/8578 (3.3) 0.73 (0.61, 0.88) -
MRF 61/5108 (1.2) 94/5078 (1.9) 0.64 (0.46, 0.88)
0.30*
eCVD 151/3474 (4.3) 192/3500 (5.5) 0.78 (0.63, 0.97)
CANVAS Program3,4
Total population
123/5795 (2.1) 120/4347 (2.8) 0.67 (0.52, 0.87) 0.002
MRF - - 0.64 (0.35, 1.15)
0.91*
eCVD - - 0.68 (0.51, 0.90)
0.5 1 2
Direct comparison of studies should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology
*p-value for interaction.
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplemental appendix); 2. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018;DOI: 10.1056/NEJMoa1812389;
3. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644 (supplementary appendix); 4. Mahaffey KW et al. Circulation 2017;137:323 22
Favours SGLT2i Favours placebo
Kết cục nhập viện do suy tim từ các CVOT của SGLT2i

23. Tương đồng trên các kết cục về thận trong SGLT2i CVOTs

24. SGLT2i trong phòng ngừa thứ phát và nguyên phát ở BN ĐTĐ

26. • Nguy cơ hạ ĐH do thuốc:
- Một số thuốc tăng nguy cơ hạ ĐH nặng: SU, glinides, Insulin
- Làm tăng cân
- Hạ ĐH → tăng nguy cơ bệnh tật và tử vong.
• Thường quá cân, béo phì hoặc tăng cân trong quá trình điều trị:
- Do tác dụng phụ của thuốc: SU, TZD, Insulin
- Đề kháng insulin tăng → Kiểm soát ĐH khó khăn hơn
- Tăng nguy cơ bệnh tật và tử vong.
• ĐTĐ lâu năm đáp ứng kém thuốc hạ ĐH, khó kiểm soát ĐH:
- Giảm CN tế bào bêta → giảm hiệu quả 1 số thuốc: SU, DPP-4i, GLP-1
Các khó khăn có thể gặp trong điều trị ĐTĐ típ 2
26

27. • Sử dụng SU/ Insulin khi cần thiết và chỉnh liều phù hợp → giảm nguy cơ hạ ĐH
Vấn đề giảm thiểu nguy cơ hạ ĐH: mục tiêu quan trọng
thứ 2 trong điều trị ĐTĐ (ADA 2019)
27

28. Hạ ĐH có thể gây hậu quả
nghiêm trọng cho BN ĐTĐ:
• Hạ ĐH kèm theo biến chứng tim mạch,
thần kinh (đặc biệt người cao tuổi) và
tử vong tim mạch.
• Giảm tuân trị, tăng lo âu, trầm cảm, té
ngã trong sinh hoạt, tai nạn giao thông.
• Tăng chi phí điều trị do nhập viện vì hạ
ĐH nhập viện
28
Endocr Pract. 2013;19:526-535

29. Diabetes Care 2016;39:363–370
Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults
With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery systems:
2005–2011
29
Tỉ lệ hạ ĐH nặng cao hơn ở BN cao tuổi, bệnh thận mạn, suy tim,
bệnh tim mạch, trầm cảm, HbA1c cao hơn, sử dụng insulin, kích
thích tiết insulin

30. Lựa chọn thuốc điều trị bước 2 khi tránh biến cố hạ
đường huyết (không có ASCVD)
Davies MJ et al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https://doi.org/10.2337/dci18-0033;
Davies MJ et al. Diabetologia 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
➢ Có thể phối hợp từng bước các
thuốc điều trị nhiều cơ chế mà
không gây hạ ĐH nặng (khi không
có SU, insulin):
- Metformin
- SGLT2i
- DPP-4i hoặc GLP-1 RA
- TZD
➢ Nếu các thuốc trên không đạt
HbA1c → thêm SU hoặc insulin nền

31. • Tăng cân, béo phì/ BN ĐTĐ 2
→ tăng bệnh tật và tử vong.
• Thuốc điều trị ĐTĐ làm giảm
cân → kiểm soát chuyển hóa
tốt hơn, giảm BC tim mạch –
thận.
Vấn đề giảm thiểu tăng cân hoặc làm giảm cân:
quan trọng sau hạ ĐH
31

33. Ở bệnh nhân ĐTĐ, giảm cân chủ động có liên quan
đến giảm tỉ lệ tử vong
Ngay cả khi giảm từ
0,5 đến 4,1 kg cũng có
thể giảm tỉ lệ tử vong
Adapted from Williamson DF, et al. Diabetes Care 2000;23:1499-1504.
Giảm cân và tỉ lệ tử vong chung 12 năm trên 4,970 BN ĐTĐ thừa cân ở độ tuổi 40-64
*1 lb = 0.453592 kg
>90 (>40.8)
1-9 (0.5-4.1)
10-19 (4.5-8.6)
20-29 (9.1-13.2)
30-39 (13.6-17.7)
40-49 (18.1-22.2)
50-59 (22.7-26.8)
60-69 (27.2-31.3)
70-79 (31.8-35.8)
80-89 (36.3-40.4)
Total mortality rate ratio
Weight loss
categories,
lb (kg)*
None
0.5 1.0 1.5 2.0 3.0
2.5

34. Lựa chọn thuốc điều trị bước 2 khi tránh tăng cân hoặc
làm giảm cân (không có ASCVD)
Davies MJ et al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https://doi.org/10.2337/dci18-0033;
Davies MJ et al. Diabetologia 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
2 thuốc có thể làm giảm cân: GLP-1 RA,
SGLT2i
❖ Giảm cân của SGLT2i trên LS:
➢ Giảm cân nhiều hơn so với y văn, có thể
giảm > 10 kg
➢ Làm giảm mạnh HbA1c
➢ Làm giảm liều SU/ Insulin (nếu đang sử
dụng)
➢ Cải thiện vận động, chất lượng cuộc
sống

35. Ức chế SGLT2: giảm cân chủ yếu giảm mỡ

36. • Vấn đề thường gặp trên LS
• Insulin đơn trị liệu thường không đủ kiểm soát ĐH
• Cần phối hợp nhiều thuốc điều trị đa cơ chế bệnh sinh
gây tăng ĐH ở BN ĐTĐ2 (8 cơ chế theo DeFronzo 2009)
→ càng dễ kiểm soát ĐH đạt mục tiêu
• Khi phối hợp thuốc cần chú ý nguy cơ hạ ĐH nặng (khi có
SU/ Insulin).
Vấn đề kiểm soát ĐH khó ở BN ĐTĐ2 lâu năm
36

37. Phối hợp nhiều thuốc hạ ĐH ở BN ĐTĐ 2 lâu năm giúp kiểm soát
ĐH tốt hơn
37
- Điều trị nhiều cơ chế bệnh
sinh gây tăng ĐH/ĐTĐ típ 2
- Nếu cần có thể phối hợp 5
nhóm thuốc hạ đường
huyết uống để kiểm soát
ĐH đạt mục tiêu.
- Khi nào sử dụng insulin ?
ADA-EASD 2019

38. Có thể phối hợp bộ 3 Metformin + SGLT2i + DPP-4i:
➢ Kiểm soát ĐH tốt hơn: hiệu quả hiệp đồng:
▪ 2 cơ chế hạ ĐH riêng biệt.*
▪ SGLT2i: ↑ thải glucose qua nước tiểu → ↑ tân sinh đường ở gan do
tác động của glucagon.*
▪ DDP-4i ức chế glucagon → ↑ hiệu quả SGLT2i*
➢ Lợi ích tim mạch – thận
➢ Ít nguy cơ hạ ĐH nặng, giảm cân.
Phối hợp Metformin + SGLT2i hoặc DPP4i mà chưa đạt mục tiêu
38
*André J. Scheen (2016) Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 12:12, 1407-1417

39. 39
Insulin sử dụng sau 3-4
thuốc không đạt HbA1c
Khi nào sử dụng
insulin?

40. Khi nào sử dụng insulin trong ĐTĐ2?
• Insulin không sử dụng sớm do tăng nguy cơ bị hạ ĐH, tăng cân
• Chỉ điều trị 1/8 cơ chế gây tăng ĐH
• Insulin chưa có bằng chứng có lợi về tim mạch, chỉ có NC ORIGIN
(Glargine) và DEVOTE (Degludec) không làm tăng MACE
• Cần giáo dục BN tự điều chỉnh liều insulin và tự theo dõi đường
huyết, chế độ ăn để giảm nguy cơ hạ ĐH và xử lí thích hợp khi bị
hạ ĐH.

41. Insulin máu tăng theo mức đề kháng insulin, cả 2 kèm theo tăng
nguy cơ tim mạch

42. Đề kháng insulin, tăng insulin máu
▪ Thận vẫn nhạy cảm insulin:
➢ Tăng tái hấp thu muối và nước
➢ Tăng nguy cơ tăng HA
➢ Giảm thải acid uric → tăng acid uric máu
▪ Thần kinh giao cảm vẫn nhạy cảm insulin:
➢Tăng hoạt tính thần kinh giao cảm
➢ Kết hợp giữ muối → tăng nguy cơ THA
▪ Buồng trứng còn nhạy cảm insulin →tăng tiết testosteron ở PCOS
▪ Tăng insulin trực tiếp hoặc qua IGF-1 → tăng nguy cơ ung thư
Reaven GM. CMAJ 2011;183:536-537

45. Kết quả:
• Sau 12 tuần: giảm HbA1c 0,7-0,78% và giảm 50% liều insulin
• Tăng thải glucose qua đường niệu và giảm liều insulin → giảm cân ~ 4,5kg

46. 46
Các thuốc uống có thể
kết hợp với insulin
Consensus ADA-EASD 2018
SU nên ngưng khi sử dụng premix

47. ▪ Điều trị BN ĐTĐ2 theo ADA 2019, dựa trên các chứng
cứ các NC, CẦN:
➢ Kiểm soát HbA1c đạt mục tiêu, nếu cần phối hợp các
thuốc điều trị đa cơ chế tăng ĐH
➢ Ưu tiên sử dụng thuốc có bằng chứng lợi ích tim mạch-
thận
➢ Tránh bị hạ ĐH nặng, không tăng cân hoặc giảm cân
▪Ức chế SGLT2 đạt được nhiều tiêu chí trong điều trị
ĐTĐ: kiểm soát ĐH, lợi ích về tim mạch-thận, ít hạ ĐH,
giảm cân
Kết luận
47