PROCORALAN TRONG KIỂM SOÁT TẦN SỐ TIM

1. IVABRADINE
TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH MẠN TÍNH
BS. Trần Ngọc Cầm

2. Thiếu máu cơ tim gây nên do sự mất cân bằng cung và cầu năng lượng cho
cơ tim

3. Nứt vỡ mảng
xơ vữa
+Cục máu đông
Sự ổn định
của mảng
xơ vữa
Thiếu máu
cơ tim cục bộ
Bệnh mạch
vành
Xơ vữa động mạch
Yếu tố
nguy cơ
Suy tim
GĐ cuối
Suy tim
Dãn và
“Tái cấu trúc”
Giảm co bóp
Nhồi máu cơ tim
Tăng tần số tim
Phì dại cơ tim
Tiêu thụ oxy
Thời gian tâm trương
Tưới máu mạch vành
Stress oxi hóa
RL chức năng nội mô
Xơ cứng động mạch
Microalbumin niệu
Tachycardiamyopathy
Nhu cầu oxy
Ventricular efficiency
Ventricular relaxation
Journal of Cardiology, Volume 62, Issue 3, September 2013, Pages 183-187; https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2013.02.018

4. Ho JE et al. Am J Cardiol 2010;105:905–911
Lợi ích của kiểm soát tần số tim lúc nghỉ trong HCMVM
TNT trial: 9,580 pts, mean FU: 4.9 years

5. Nghiên cứu CASS: n=24 913, T > 15năm
Mối liên quan giữa tần số tim và tỷ lệ tử vong trong bệnh mạch vành
Diaz et al. Eur Heart J. 2005;26:867-74

6. It is recommended …..
to limit the heart rate
to 55 to 60 beats
per minute at rest.
ACC/AHA Guideline for
the Diagnosis and Management of Patients
with Stable Ischemic Heart Disease.
JACC Vol. 60, N. 24, 2012
… to limit the heart rate to 55 - 60 b.p.m.
European Heart Journal (2019) 00,1-71 doi:10.1093/eurheartj/ehz425
Kiểm soát tần số tim trên bệnh nhân HCMVM cần
được cá thể hoá dựa trên cơ địa của bệnh nhân,
các bệnh đồng mắc
Tần số tim mục tiêu lúc nghỉ HCMVMT

7. 1.Weeda ER, et al. Annals of Pharmacotherapy 2016, 50(6): 475 –485, 2. DiFrancesco D, Camm JA (2004). Drugs.;64:1757-1765.
IVABRADINE: Ức chế chọn lọc kênh If nút xoang
Ivabradine kéo dài
quá trình khử cực
tâm trương không
ảnh hưởng tới thời
gian tâm thu
 Giảm tần số tim
chuyên biệt với độ
dung nạp cao

8. Dillinger JG.Hypertension. 2015;66:1138-1144
IVABRADINE: Ức chế chọn lọc kênh If
+41%
so với Baseline

9. Collateral
flow
index,
CFI
(nounit)
0.1
0.0
0.3
0.2
0.4
Baseline Followup
Placebo
Baseline Followup
Ivabradine
p=0.12 p=0.046
Ivabradinelàmgiảmnhịptimvàcảithiệntuầnhoànbànghệ
Gloekler S et al. Heart2014:100(2)-160-6
• 46patients with stable CAD,
• FU of 6months
• Invasive determination of collateral flow index during balloon occlusion
CFI increased from
0.107±0.077 at baseline
to 0.152±0.090 at
follow-up in the
ivabradine group
(p=0.0461).

10. Mức giảm nhịp tim của Ivabradine phụ thuộc vào liều
lượng thuốc
Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol
Ther 1998;64:192–203.

11. -25,0
-20,0
-15,0
-10,0
-5,0
0,0
60 – 64 bpm 75 – 84 bpm  85 bpm
Changes
in
HR
(bpm)
HR (bpm) 65 –74 bpm
Ivabradine 2 lần/ ngày
Boden et al, 2001
Mức giảm nhịp tim của Ivabradine phụ thuộc mức nhịp tim ban đầu
-23
Nhịp/phút
-14
Nhịp/phút
-10
Nhịp/phút
-6
Nhịp/phút

12. Tính an toàn của ivabradine
Safety of ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J
BEAUTIFUL Holter Substudy: 840pts, CCS with LVSD, Holter 1M and after 6M

13. Mục tiêu điều trị
HCMVM
Cải thiện
triệu chứng, nâng cao
chất lượng sống
Cải thiện
tiên lượng, phòng
ngừa biến cố TM,
kéo dài tuổi thọ
Khả thi hơn
Dễ đạt được hơn
BN cảm nhận trực tiếp hơn

14. Tổng thời gian hoạt động thể lực và số cơn đau ngực
mỗi tuần
Thời gian khởi phát, thời gian đoạn ST chênh xuống,
thời gian đến lúc xuất hiện đau ngực nhiều.
INITIATIVE trial : double-blinded, 939 pts with stable angina (ivabradine 5 mg  7.5 mg) or atenolol (50 mg100 mg)
Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–
Ivabradine đơn trị liệu trong điều trị đau ngực
Ivabradine giảm nhịp tim 14,3 bpm, Atenolol giảm được 15,6 bpm. P > 0.05

15. REDUCTION Study: Nghiên cứu đa trung tâm, 4954 bệnh nhân đau ngực, thời gian theo dõi 4 tháng
Koster R, Kaehler J, Meinertz T, for the REDUCTION Study Group. Am Heart J 2009;158:e51-e57
Cardiovascular therapy before
Procoralan
ASS 82%
Statin 66%
ACEI 53%
ARA 19%
β-blocker 54%*
LA nitrates 25%
CCB 25%
* During the Procoralan therapy, 6.9% patients were
treated concomitantly using a B-blocker.
Ivabradine đơn trị liệu trong điều trị đau ngực

16. Số cơn đau ngực
0.4
0
2
3
1
Baseline After 4 months
- 80
%
P<0.0001
2.4
Koster R, Kaehler J, Meinertz T, for the REDUCTION Study Group. Am Heart J 2009;158:e51-e57
Efficacy was graded by physicians as being “excellent/very good” for 97% of the patients
REDUCTION Study: Nghiên cứu đa trung tâm, 4954 bệnh nhân đau ngực, thời gian theo dõi 4 tháng
60
70
80
90
100
Baseline 1 month 4 months
Starting
Ivabradine 2.5mg –
5mg bid
Ivabradine
2.5mg- 5mg –
7.5mg bid
83
ck/p
70
ck/p
73
ck/p
Ivabradine đơn trị liệu trong điều trị đau ngực

17. Antianginal efficacy, safety of ivabradine >< amlodipine, CCS angina, FU 3Ms, noninferiority trial.
Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferi
Ivabradine đơn trị liệu trong điều trị đau ngực

18. Ivabradine kết hợp trong điều trị đau ngực
ASSOCIATE Study Investigators: Randomised, CCS angina. FU: 4Ms. Ivabradine 5–7.5 mg
Bid+atenolol 50 mg od versus placebo+atenolol 50 mg od , 889pts
ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial
Nhịp tim giảm 7 bpm trong 2 tháng đầu với liều 5 mg x 2 lần/ngày
và giảm 9 bpm với ivabradine 7,5 mg x 2 lần/ngày
Ivabradine được dung nạp tốt, 90% BN được bổ sung 7,5 mg x 2
lần / ngày sau 2 tháng đầu.

19. ADDITIONS trial: prospective study, 2,330 pts, stable angina treated with a flexible dose of
ivabradine twice daily in addition to beta-blocker for 4 months
Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol 2012;101:36
85
65.6
0.4
1.7
.
Ivabradine kết hợp trong điều trị đau ngực

20. López-Bescós el al. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology 2007;108:387–
Randomized, 386 pts, CCS angina, ivabradine 5 mg b.i.d. (n = 198, group 1) or ivabradine 7.5 mg b.i.d. (n =
188, group 2) for 12 months. Concomitant medication included antithrombotic agents, lipid-lowering agents,
long-acting nitrates and dihydropyridine calcium antagonists
72,4  62,7 bpm
71.8  59.4 bpm
với> 80% bệnh nhân chỉ còn một hoặc không cơn đau thắt
ngực sau 12 tháng điều trị bằng ivabradine, so với 58%
bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu
Ivabradine kết hợp trong điều trị đau ngực

21. 1. Glezer M et al. Adv Ther. https://doi.org/10.1007/s12325-018-0681-5
60
50
40
30
20
10
0
Baseline V1
(week 2)
V2
(week 4)
V3
(2 Month)
V4
(4 Month)
Bệnh nhân không còn
đau thắt ngực,
(%)
0
5,5
18,2
38,4
*
50,6
*
3,5
13,2
25,6
34,2
Ivabradine
+ β-blockers
Tăng liều
+ β-blockers
CONTROL – 2 study
Phối hợp sớm Ivabradine với chẹn beta hiệu quả hơn so với
tăng liều chẹn beta
n=1104, CCS II-III
P<0.01
P<0.01
93% BB trong nghiên cứu : bisoprolol, metoprolol,nevivolol

22. 1. Glezer M et al. Adv Ther. https://doi.org/10.1007/s12325-018-0681-5
Phối hợp sớm Ivabradine với chẹn beta kiểm soát nhịp tim tối
ưu trên bệnh nhân
CONTROL – 2 study
n=1104, CCS II-III

23. 1. Glezer M et al. Adv Ther. https://doi.org/10.1007/s12325-018-0681-5
Phối hợp sớm Ivabradine với chẹn beta hạn chế tác dụng
phụ trên bệnh nhân
CONTROL – 2 study

24. Ivabradine trên nhóm Bệnh nhân có bệnh nền kèm theo
Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology 2009;114:116–
Pooled: five randomized. CCS angina (n=2425) and comorbidities with ivabradine

25. Ivabradine điều trị đau ngực ở BN sau tái thông mạch vành (PCI)
Ivabradine in combination with Beta-blockers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention. Adv
Post hoc analysis in the ADDITIONS: ivabradine combination with BB, n= 1193 patients with angina who have had a PCI.
83.1 64.4
1,9 ± 2,4 xuống 0,5 ± 1,5
2,7 ± 3,7 xuống 1,0 ± 1,9

26. Antianginal Efficacy of Ivabradine in Patients With History of Coronary Revascularization. Angiology 2017;68:
Post hoc analysis Panhellenic: (926 post PCI) of a prospective, noninterventional study
Ivabradine điều trị đau ngực ở BN sau tái thông mạch vành (PCI)

27. 0
5
10
CV death or MI
Ivabradine điều trị đau ngực ở BN không có rối loạn chức năng
thất trái
• CV death or MI: 6.8% of the ivabradine group vs. 6.4% of
the placebo group (p = 0.20)
• Cardiovascular death: 3.4% vs. 3.2% (p = 0.25),
respectively
• MI: 3.7% vs. 3.5% (p = 0.60), respectively
• Hospitalization for heart failure: 2.3% vs. 1.9% (p = 0.07),
respectively
SIGNIFY Trial design: Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Participants with stable
coronary artery disease without clinical heart failure and resting heart rate >70 bpm were randomized to
ivabradine, up to 10 mg twice daily (n = 9,550) versus placebo (n = 9,552). 27.8Ms follow up.
Results
Conclusions
Among patients with stable coronary artery disease without
clinical heart failure, the use of ivabradine, in addition to
standard medical therapy, did not reduce adverse
cardiovascular events compared with placebo
Fox K, et al. N Engl J Med 2014;371:1091-9
(p = 0.20)
Ivabradine
%
6.8 6.4
Placebo
 Nhịp tim trung bình ở nhóm ivabradine là 60,7 ± 9,0
bpm so với 70,6 ± 10,1 bpm ở nhóm giả dược

28. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL investigators. Effect of Ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Data on file.
Nghiên cứu BEAUTIFUL substudy: là NC ngẫu nhiên, so sánh ivabradine cùng điều trị tiêu chuẩn với giả
dược. 1507BN có đau ngực và LVEF <40%. 4MACE
Ivabradine điều trị đau ngực ở BN có rối loạn chức năng thất trái

29. Procoralan reduces risk of hospitalization
for fatal/nonfatal MI in patients with angina
Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL investigators. Effect of Ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Data on file.
Patients with limiting angina and HR > 70 bpm
Placebo
Procoralan
Hospitalization for fatal and nonfatal MI
HR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66), P=0.002
Years
0
5
10
15
0 0.5 1 1.5 2
Event
rate
(%)
363 336 310
349 328 305
Placebo:
Procoralan:
199
194
75
85
73%
Hospitalization for
fatal or nonfatal MI

30. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85
Background: To assess the efficacy of ivabradine in CHF patients who have angina (ANG), we analyzed data
for this subgroup from the SHIFT study.
Methods: Of the 6505 evaluable patients from SHIFT, 68% had ischemic etiology; 2220 (34%) had a history of
ANG at baseline. We assessed the effect of ivabradine on the occurrence of CV death or hospitalization for WHF,
and on CV death or nonfatal MI, both in the full SHIFT randomized set (RS) and in the ANG subgroup.
Results: Ivabradine reduced CV death or hospitalization for WHF by 18% compared with placebo in the RS
(hazard ratio [HR] = 0.82; 95% confidence interval [CI] = 0.75, 0.90; p < 0.0001), and by 15% in the ANG
subgroup (HR = 0.85; 95% CI = 0.73, 1.00; p = 0.05). Effects of ivabradine on components of CV death and
hospitalization for WHF were similar between RS and ANG. Ivabradine reduced CV death or nonfatal MI by
11% versus placebo in the RS (HR = 0.89; 95% CI = 0.79, 1.01; p = 0.0660), and by 8% (HR = 0.92; 95% CI =
0.75, 1.12; p = 0.3797) in the ANG subgroup. Both groups showed directionally consistent results for nonfatal
MI, HR = 0.93 (95% CI = 0.67, 1.30) and HR = 0.86 (95% CI = 0.53, 1.40) in the RS and ANG subgroups,
respectively.
Conclusion: Ivabradine showed a consistent reduction of CV death or hospitalization for WHF in SHIFT patients
with CHF and angina, as also observed for all SHIFT patients, with no increase in the risk of nonfatal MI.
Ivabradine điều trị đau ngực ở BN có rối loạn chức năng thất trái

31. Liệu pháp kết hợp liều cố định: quan điểm mới
ADDITIONS (prActical Daily efficacy anD safety of Procoralan® In combinaTION with
betablockerS): n= 1376 with stable-angina, FU 4Ms Along with metoprolol, patients received ivabradine (5 or 7.5 mg, b.i.d.).
An toàn: chỉ có một BN rối loạn thị giác và một BN có
triệu chứng nhịp chậm. Không ghi nhận NMCT/TV
30% BN không được kiểm soát nhịp tim trước đó đạt mục
tiêu: 55-60ck/p
Ivabradine in combination with metoprolol improves symptoms and quality of life in patients with stable angina Pectoris: A post hoc Analysis from the ADDITIONS Trial. Cardiology 201

32. Post hoc analysis (636 CADpts given ivabradine/metoprolol combination)
Tuân thủ điều trị cao (98%) trong suốt thời
gian nghiên cứu
investigators of the Prospective, Non-interventional, Observational Study of the Antianginal Efficacy of Ivabradine During a 4-Month Treatment of a Greek Population With Coronary Artery Disease. Antianginal Efficacy of Ivabradine/Metoprolol Combination in Patients With Stable Angina. Clin
Cardiol 2016;39:697–702
Liệu pháp kết hợp liều cố định: quan điểm mới

33. Hiệu quả hiệp đồng khi kết hợp 2 nhóm thuốc khác cơ chế
ᵦ-Blocker Ivabradine
Giảm nhịp tim
Giảm co bóp tim Có Không
Hạ huyết áp Có Không
Ảnh hưởng tới dẫn
truyền,huyết động
Có Không
Bảo tồn dãn vành
khi gắng sức
Không Có
Co thắt phế quản Có Không
.
Giảm nhịp tim
Thể tích nhát
bóp
Cung lượng
tim
Tác dung
phụ
=
=
Tăng tuân thủ điều trị

35. KẾT LUẬN
1. Kiểm soát tần số tim là một mục tiêu quan trọng trong điều trị HCMVMT. Tần số
tim lúc nghỉ nên < 70 ck/ph ( tối ưu từ 55-60 ck/phút) và cá thể hoá bệnh nhân để đạt
được tần số tim phù hợp
2. Ivabradine với cơ chế và tác dụng khác biệt với chẹn beta là lựa chọn tối ưu để thay
thế hoặc kết hợp với chẹn beta giúp bệnh nhân HCMVMT:
- Kiểm soát tối ưu tần số tim.
- Giảm đau thắt ngực, tăng khả năng gắng sức
- An toàn, dung nạp tốt.

36. THANK YOU!

37. 1. Thông tin kê toa sản phẩm Procoralan 5mg,Procoralan 7.5mg BYT duyệt
Kiểm tra
tần số tim
lúc nghỉ
5 mg x 2
lần/ngày
Điều chỉnh
sau T tuần
Kiểm tra tần
số tim lúc
nghỉ
Tần số tim
>60 bpm 7.5 mg x 2
lần/ngày
Tần số tim
50-60 bpm 5 mg x 2
lần/ngày
Tần số tim
<50 bpm
2.5 mg x 2
lần/ngày
Đau thắt ngực
T = 3 - 4 tuần
Suy tim
T = 2 tuần
HIỆU CHỈNH LIỀU IVABRADINE
 Nếu bệnh nhân lúc nghỉ tiếp tục giảm < 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có triệu chứng của nhịp chậm (chóng mặt, mệt,tụt huyết
áp…) → liều 2.5 mg × 2 lần/ngày. Nếu nhịp vẫn chậm < 50 nhịp/phút hoặc còn triệu chứng → Ngưng thuốc
 Bệnh nhân lớn ≥ 75 tuổi nên khởi trị với liều thấp (2.5mg × 2 lần/ngày) sau đó chỉnh liều (5mg × 2 lần/ngày)
 Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần chỉnh liều. Bệnh nhân suy gan trung bình nên thận trọng và bệnh nhân suy gan nặng CCĐ
 Bênh nhân suy thận có độ thanh thải Creatinin > 15ml/phút không cần chỉnh liều. Bệnh nhân suy thận có độ thanh thải Creatinin
< 15ml/phút nên thận trọng do thiếu dữ liệu.
hoặc triệu chứng liên quan
tới nhịp chậm

38. Lợi ích khi sử dụng Ivabradine trên 1 số
dạng bệnh nhân trên lâm sàng
1. Bệnh nhân khoẻ mạnh có nhịp nhanh xoang có triệu chứng
2. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, mắc kèm hen phế quản hoặc COPD trong đợt cấp, COPD mạn
3. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, huyết áp thấp , bình áp hoặc đã được kiểm soát
4. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, nam giới trẻ (quan tâm tới suy giảm chức năng tình dục)
5. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, trầm cảm / rối loạn tâm thần/ ác mộng
6. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, tuổi già, mệt mỏi, lo lắng
7. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, Cường Giáp, Basedow
8. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, không dung nạp với chẹn beta
9. Bệnh nhân HCMVMT , HR> 70, sử dụng chẹn beta không hiệu quả trong việc giảm nhịp tim hoặc cải
thiện triệu chứng
10.Bệnh nhân HCMVMT , sử dụng chẹn beta liều TB/thấp còn triệu chứng với nhịp tim trên
70ck/phút (=> kết hợp thêm với Ivabradine)