Krwotok wewnątrzczaszkowy w przebiegu leczenia doustnymi lekami antykoagulacyjnymi.

1. Krwotok wewnątrzczaszkowy jako powikłanie
doustnych leków przeciwkrzepliwych
Konferencja „Udar krwotoczny”
05/12/2014
dr n.med. Jacek Staszewski
Klinika Neurologii WIM

2. 2
Krwotok śródmózgowy (ICH)
w trakcie leczenia antagonistami wit. K (AWK)
<25% ciężkich krwawień związanych z AWK
80% zgonów spowodowanych wszystkimi krwawieniami
2/3 w przedziale INR 2-3
NNH: 714 / rok

3. • 70% krw. śródmózgowe
• 30% krw.p/n-twardówkowe
Pierwotne krwotoki wewnątrzczaszkowe (pICH)
Broderick J i wsp. Stroke 2007, 8, 2001-23
Huktakangas J i wsp. Stroke. 2011;42:2431-2435
15-30% w
trakcie OAC
Zapadalność (/r) ICH nie związane z OAC OAC-ICH *
2-5 /100 tys 9-12 /100 tys
OAC
OAC-ICH*
śmiertelność w OAC-ICH
Finlandia
0.68%
2.28%
OAC: doustna antykoaguloterapia
OAC-ICH*: ICH związane z leczeniem antykoagulacyjnym (/1000)

4. 4Hart RG, et al. Stroke 2005;36:1588
• Ogólna populacja, wiek 70 lat 0.15%/r
• Aspiryna
• migotanie przedsionków / ch.wieńcowa 0.2%/r
• udar niedokrwienny mózgu 0.3%/r
• Aspiryna+Klopidogrel
• migotanie przedsionków / ch.wieńcowa 0.3%/r
• udar niedokrwienny mózgu 0.4%/r
• AWK/Warfaryna (INR 2.5)
• migotanie przedsionków 0.3-0.6%/r
• udar niedokrwienny mózgu 0.4-1.0%/r
• NDA
• migotanie przedsionków 0.2-0.3%/r
Ryzyko bezwględne ICHw trakcie leczenia
przeciwzakrzepowego

5. 5
Mikrowaskulopatie
• ChMNM
• CAA
NT, czynniki genetyczne
wiek, cukrzyca, nikotynizm
Przewlekłe uszkodzenie mózgu
[OR 12-19]
Przyczyny ICH po udarze niedokrwiennym
Wardlaw JM. J Neur Sc 2010; 299
Leki p/zakrzepowe
Ostre/ podostre uszkodzenie mózgu
[OR 3-12]

6. Krwotok śródmózgowy w przebiegu antykoagulacji
• niepomyślne rokowanie vs pICH
 śmiertelność 7d: 33% vs 16%
 śmiertelność odległa: 66% vs 34%
• starszy wiek chorych
 średnia 75 lat vs 68 lat
• większy % chorób współistniejących
 ch.wieńcowa: 60% vs 34%
 NT: 55% vs 50%
 cukrzyca: 25% vs 19%
Huktakangas J i wsp. Stroke. 2011;42:2431-2435pICH: chorzy nie otrzymujący l. antykoagulacyjnego

7. 7Dowlatshahi D i wsp. Stroke. 2012;43
Lauer A i wsp. Lancet Neurol 2013; 12
Krwotok śródmózgowy w przebiegu antykoagulacji
• krwotok różnoczasowy z sedymentacją elementów morfotycznych
• większa objętość pierwotna niż pICH
 średnia 13.4 mL vs 33.2 mL (INR >3)
• częsta progresja krwiaka
• 50% vs 17%
• mimo normalizacji parametrów krzepnięcia
• wydłużony czas progresji
• 12-24h vs 3-6h
• częste krwotoki płatowe (OR 1.7) oraz do móżdżku (OR 2.2)

8. Patofizjologia
Babu R i wsp. Neurosurg Focus 32 (4):E8, 2012
1. Formowanie krwiaka (sec-min)
•  przez antykoagulanty
2. Progresja krwiaka/efekt masy (min-hrs)
•  przez antykoagulanty
• NT
3. Obrzęk okołoogniskowy(kilka h)
• reakcja zapalna
• r.cytotoksyczna

9. 9
Ocena ryzyka krwawień (ICH + pozamózgowych)
w trakcie leczenia AWK
Hypertension (niekontrolowane nadciśnienie!)
Abnormal renal/liver function
Nieprawidłowa czynność wątroby lub nerek
Stroke
Udar mózgu
Bleeding history
Krwawienie (w wywiadzie lub predyspozycja)
Labile INR
Zmienna wartość INR
>65 y. old
Podeszły wiek
Intake of drugs or alcohol
Leki lub alkohol
Camm AJ. Eur Heart J 2010
60% chorych po udarze
niedokrwiennym
Brak walidowanych skal oceniających ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych dla NDA
SBP>160 mmHg
Cr≥ 200mmol/l; bilirubina > 2xUL+ AST/ALT >3 UL
anemia, koagulopatia
TTR <60%
NLPZ, ASA
śr. p/grzybicze, statyny, SSRI

10. Ryzyko zakrzepowo-
zatorowe ? Ryzyko krwawień ?

11. 11
Czynniki ryzyka ICH i udarów niedokrwiennych
Stroke 2012;43:2048-2054
Registry of the Canadian Stroke Network, n=3200

12. 12
Wskaźniki kontroli i zmienności INR
Van Dem Ham HA i wsp. J Thromb Haemost 2013;11
TTR<60% TTR<40%

13. 13
Wczesne ryzyko powikłań krwotocznych po włączeniu AWK w MP
Rejestr Ontario : 1997-2008r
n=125 000
wiek >65 lat
Rate of hemorrhage : 3.8% (95% CI 3.8%–3.9%) p/year
30d rate of hemorrhage : 11.8% (95% CI 11.1%–12.5%) p/year
CHADS2 ≥4: 16.7% (95% CI 14.3%–19.4%) p/year
30% ICH w ciągu 12 mcy
70% ICH --//-- > 12 mcy

14. 14
Wiek a ryzyko krwotoku śródmózgowego
AWK ASA
75-79 1.1% 0.8%
80-84 2.3% 2.4%
85+ 2.9% 3.7%
Mant J, et al. Lancet 2007;370:493-503.
Odsetekwszystkichpoważnych
krwawień(%/rocznie)
warfaryna ASA 75 mg/d
4
3
0
2
Pacjenci w wieku ≥75 lat z MP
w badaniu BAFTA (n=973)
p=0,9
52%  ryzyko udaru, zatorowości obwodowej
przy stosowaniu AWK wobec ASA
1
wiek (> 65 lat): OR 1.97 /10lat

15. 15
Mikrokrwotoki mózgowe a ryzyko ICH
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:124-137
Neurosurg Focus 32 (4):E7, 2012
• wykładnik radiologiczny
i. ChMNM
otępienie naczyniopochodne
 ICH str. głębokich
związek z NT
niska nawrotowość
ii. sporadyczna angiopatia amyloidowa
99% chorych z ch.Alzheimera
20-70% osób w wieku 70-100 lat
 płatowy ICH związany z ASA (OR 3.95)
 płatowy ICH związany z AWK (OR 12.1)
30%: polimorfizm ApoE (2,4)
wysoka nawrotowość
niepomyślne rokowanie

16. Mikrokrwotoki mózgowe a ryzyko ICH
Song TJ i wsp. European Journal of Neurology 2013, 20
Ryzyko ICH
HR 1.78 (1.01-10.1) dla CMBs 1-4
HR 5.12 (3-8) dla CMBs>5

17. Leukoarajoza ?
Lee SH i wsp. Neurology 2009; 72
Naka H i wsp. AJNR 2006; 27
W większości badań leukoarajoza nie jest niezależnym od mikrokrwawień
czynnikiem ryzyka ICH
Propozycje rekomendacji ESO (2013)
Severe cerebral small vessel diseases increases the risk for
ICH complication of oral anticoagulation.
Cerebral small vessel disease should not be a contraindication
for majority of patients (Level III)

18. 18
Korzyść z antykoagulacji AWK przeważa nad ryzykiem
krwawienia
Friberg L et al. Circulation 2012;125:2298-230
wiek >80 rż
otępienie
CMBs ?
upadki
Rekomendacje AAN (2014)
Clinicians might offer oral anticoagulation to patients
with NVAF who have dementia or occasional falls.
(Level B).

19. NDA vs AWK: profilaktyka pierwotna i wtórna
Krwotok wewnątrzczaszkowy
0.5 1 2
Dabigatran 150 mg BID
Dabigatran 110 mg BID
Rivaroxaban 20 mg QD
Apixaban 5 mg BID
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151
Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891
Chai-Adisaksopha C et al. Blood 2014;124:2450-2458
HR p
0.26 <0.001
0.31 <0.001
0.58 0.012
0.51 <0.001
VKA
ICH 0.53% vs 1.24% OR 0.49 (0.39–0.56)
Krwotok śródmózgowy OR 0.42 (0.18-1)
Krwotok p/nadtwardówkowy OR 0.54 (0.34-0.81)
NNT 34
NNT 29
NNT 59
NNT 35

20. n=14 000
FU: 24 mce (2011-2012r)
Larsen TB i wsp. JACC 2013,23

21. 21
Dlaczego ryzyko ICH jest niższe przy leczeniu NDA ?
• stabilny poziom antykoagulacji
• mniejsze interakcje z lekami
• --//-- --//-- z pożywieniem
• brak wpływu na białka błonowe B-K-M (Gas6)
• brak wpływu na kompleks TF/VIIa w mózgu i
naczyniach
• słaba penetracja przez B-K-M (dabigatran)

22. 22
Punkt końcowy Rywaroksaban Warfaryna HR
(95% CI) p
Udar lub zatorowość
obwodowa poza OUN
1,44 (90)
2,79 (179)
1,88 (119)
2,96 (187)
0,77 (0,58-1,01)
0,94 (0,77-1,16)
0,23
Udar
1,31 (82)
2,66 (171)
1,72 (109)
2,71 (172)
0,76 (0,57-1,01)
0,98 (0,79-1,21)
0,16
Udar krwotoczny
0,17 (11)
0,34 (22)
0,42 (27)
0,46 (30)
0,41 (0,20-0,83)
0,73 (0,42-1,26)
0,21
Udar niedokrwienny /
nieznany
1,13 (71)
2,34 (151)
1,29 (82)
2,27 (144)
0,88 (0,64-1,21)
1,03 (0,82-1,30)
0,41
Udar nieprowadzący do
inwalidztwa (MRS 0–2)
0,67 (42)
1,13 (73)
0,61 (39)
1,05 (67)
1,09 (0,71-1,69)
1,08 (0,77-1,50)
0,97
Udar prowadzący do
inwalidztwa lub śmierci
(MRS 3–6)
0,59 (37)
1,41 (92)
1,00 (64)
1,53 (98)
0,58 (0,39-0,88)
0,93 (0,70-1,23)
0,07
0,1 101
Warfaryna lepsza
Bez przebytego udaru/TIA
Przebyty udar/TIA
0,2 0,5 2 4
Rywaroksaban lepszy
Populacja ITT
Bezpieczeństwo NDA w prewencji wtórnej UN
ROCKET AF
Hankey G et al. Lancet Neurol 2012; 11: 315–22
Podobna skuteczność i bezpieczeństwo wszystkich NDA w profilaktyce pierwotnej i wtórnej UN.
Metaanaliza danych : ICH OR 0.47 (0.36-0.62)

23. 23
Czynniki ryzyka ICH w badaniu RELY
No ICH
(n=17 960)
Any ICH
(n=153)
P value
Mean age, yrs 71.5 75 <0.001
Mean CrCl, mL/min 73 62 <0.001
Heart failure, % 32 24 0.02
Assigned warfarin, % 33 59 <0.001
Aspirin use prior to haemorrhage, % 32 42 0.006
Hart RG et al. Stroke 2012;43:1511–7

24. April 2012
Niezależne predyktory ICH w trakcie leczenia DBG
Feature Relative risk P value
All patients
Age (per year)
Prior stroke/TIA
Assigned warfarin
Aspirin use
1.1
1.8
2.9
1.6
<0.001
0.001
<0.001
0.01
Warfarin patients Age (per year)
Prior stroke/TIA
Aspirin use
TTR
1.1
2.0
1.6
0.99
0.001
0.003
0.04
0.05
DBG Age (per year)
Aspirin use
1.1
1.5
0.002
0.08
Hart RG et al. Stroke 2012;43:1511–7
AWK: podeszły wiek, stosowanie ASA, przebyty udar/TIA
DBG: podeszły wiek, stosowanie ASA
Dans A L et al. Circulation. 2013;127:634-640

25. 25
Korzyść z antykoagulacji NDA przeważa nad ryzykiem
krwawienia
Banerjee A i wsp. Thromb Haemost 2012; 107
Neurology 2014;82:716–724
Rekomendacje AAN (2014)
Clinicians should administer NOA to patients requiring
anticoagulation who are at higher risk of intracranial
bleeding (Level B)

26. April 2012
NOA: dobór dawki
Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253.
Zalecenie Klasa Poziom
W przypadku stosowania dabigatranu u większości pacjentów
należy rozważać dawkę raczej 150 mg 2 x dz. niż 110 mg 2 x dz.;
ta ostatnia dawka jest zalecana w przypadku:
znacznego ryzyka krwawienia (wynik HAS-BLED ≥3)
starszych pacjentów, w wieku ≥80 lat
umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (CrCl 30-49 ml/min)
równoczesnego przyjmowania leków powodujących interakcję (np. werapamilu)
waga <60 kg
IIa B
Jeśli rozważane jest zastosowanie riwaroksabanu, u większości pacjentów
należy zaplanować dawkę 20 mg 1 x dz., a nie 15 mg 1 x dz.,
która to dawka jest zalecana w przypadku:
• znacznego ryzyka krwawienia (wynik HAS-BLED ≥ 3)
• umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (CrCl 30-49 ml/min)
IIa C

27. 27
Czy stosować antykoagulanty po ICH ?
CCJM 2010,11
Czynnik Za* Przeciw
Wysokie ryzyko zatorowe (CHADS2≥3) X
Mechaniczna zastawka serca (AWK) X
ICH pourazowy X
ICH str. głębokich/NT (dobra kontrola RR) X
Angiopatia amyloidowa X
Liczne mikrokrwawienia w MRI X
ICH płatowy X
Brak przestrzegania zaleceń medycznych X
* uwzględniając dobrą kontrolę naczyniowych czynników ryzyka
* ICH w trakcie leczenia AWK  NDA

28. 28
Krwotok śródmózgowy w trakcie leczenia p/zakrzepowego
Prevention of Stroke in Patients with Stroke or TIA
Intracerebral Hemorrhage Guideline
U chorych z krwotokiem wewnątrzczaszkowym zaleca się
przerwanie leczenia przeciwkrzepliwego i przeciwpłytkowego na
okres 1-2 tygodni (IIa, B)
Decyzja o ponownym włączeniu LPZ zależy od ogólnego stanu
pacjenta, ryzyka incydentu zakrzepowego oraz nawrotu krwotoku
(IIb, B)
Należy rozważyć następujące czynniki ryzyka nawrotu krwotoku:
krwotok płatowy, podeszły wiek, obecność Apo E2/4
liczne mikrokrwawienia (IIa, B)
Furie K i wsp. Stroke 2012
Morgenstern A i wsp. Stroke 2010

29. 29
Krwotok śródmózgowy w trakcie leczenia p/zakrzepowego
Prevention of Stroke in Patients with Stroke or TIA
Intracerebral Hemorrhage Guideline
Po płatowym ICH u chorego z MP prawdopodobnie
korzystne jest unikanie przewlekłej antykoaguloterapii (IIa, B)
U chorych wysokiego ryzyka zatorowego zaleca się
stosowanie leku p/płytkowego (IIb, B)
Po niepłatowym ICH można rozważyć leczenie
antykoagulacyjne lub p/płytkowe (IIb,B)
Furie K i wsp. Stroke 2012
Morgenstern A i wsp. Stroke 2010

30. Percutaneous LAA Occlusion
The WATCHMAN® Device
Syed T, Halperin JL. Nature Clin Prac Cardiovasc Med 2007; 4:428
Holmes DR, et al. Lancet 2009; 374: 534

31. ICH w trakcie leczenia p/zakrzepowego: ogólne postępowanie
1. Odstawić lek p/zakrzepowy
2. Jak najszybciej znormalizować
parametry krzepnięcia
• nawet przy drobnym krwawieniu
• nawet przy INR 1.4-1.9
3. Kontrola RR (<180/100 mmHg)
• INTERACT2 (<140/100 mmHg)
• 1-24h
• NNT =27
Anderson CS i wsp. N Engl J Med 2013; 368:2355-2365

32. Krwotok mózgowy w przebiegu antykoagulacji AWK
PCC 25-100 UI/kg + witamina K 2.5-10 mg iv [Klasa I,B]
FFP 15 ml/kg + rFVII 10-90 µg/kg [IIb,B]
zahamowanie przyrostu objętości krwiaka
 81 % chorych po podaniu koncentratu kompleksu protrombiny
 67 % po podaniu świeżo mrożonego osocza
 50 % po podaniu IV witaminy K
wczesne znormalizowanie INR (<2h)
 88% po podaniu koncentratu kompleksu protrombiny [15 min – 1h]
 39% po podaniu świeżo mrożonego osocza [12-32h]
 0% po podaniu witaminy K [2-24h]
Qureshi A. Lancet 2009
Huttner HB i wsp. Stroke 2006
Rekomendacje (AHA/ASA 2010; ESO 2006, PTN 2012)

33. NDA: ogólne postępowanie przy krwawieniu
* Przy podawaniu dabigatranu
aPTT = czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; NOAC = nowy antykoagulant doustny: PCC = koncentrat kompleksu protrombiny;
PT = czas protrombinowy; rVFVII = rekombinowany aktywny czynnik VIIa
Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Pacjent otrzymujący NDA zgłaszający się z krwawieniem
Odstaw lek
Oceń stan hemodynamiczny
Przeprowadź podstawowe badania krzepnięcia (aPTT - dabigatran, PT / anty-Xa dla innych NDA)
Oceń funkcję nerek
Łagodne
Umiarkowane do ciężkiego
Bardzo ciężke Podać PCCr lub FVIIa
Filtracja węglowa*/hemodializa*
Opóźnij następną dawkę lub przerwij leczenie
Leczenie objawowe/wspomagające
Wymiana płynów
Wspomaganie diurezy
Transfuzja krwi
Węgiel doustnie, jeśli lek połknięty <2h

34. 34
Postępowanie w krwawieniach w przebiegu leczenia NDA
• ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych: FVIIa 5.5% vs PCC 1.4%
• w przypadku towarzyszącego leczenia p/płytkowego rozważyć podanie KKP
• kw.traneksamowy, wit.K, osocze, kw.aminokapronowy (-)
+ +

35. 35
Idarucizumab: antidotum dla DBG
swoiste przeciwciało p/w DBG
normalizacja parametrów krzepnięcia
– siła wiązania z DBG ~350x wyższa niż DBG z trombiną
– brak efektu prokoagulacyjnego
– T1/2 9 hrs
natychmiastowy początek działania
Glund S et al. AHA 2014; abstract 17765
van Ryn J. AHA 2012; Presentation 9928; van Ryn J et al. Circulation 2012;126:A9928
Fully humanized
antibody fragment
(Fab)

36. Postępowanie w krwawieniach

37. 37
Ciężkie krwawienia zakończone zgonem: NDA vs AWK
Majeed A i wsp. Circulation 2013; 30

38. Więcej pytań niż odpowiedzi ?

39. Bardzo dziękuję za uwagę