1. Leczenie trombolityczne a ryzyko związane z krwotokiem u chorych chirurgicznych Romuald Lango Zakład Kardioanestezjologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego II Międzynarodowe Sympozjum „ Współczesne aspekty leczenia krwotoków zagrażających życiu” Warszawa 21-22.05.2010
2.
3.
4.
5. Działanie leków fibrynolitycznych Lek fibrynolityczny Plazminogen Plazmina Fibryna FDP Fibrynogen ↓ 2 antyplazmina ↓ Czynnik V ↓ Czynnik VIII ↓ Kolagen
30 minut. Na wstępie chciałbym serdecznie podziękować organizatorom za zaproszenie mnie do udziału w Sympozjum. Leczenie trombolityczne stosowane jest prawie wyłącznie w celu rozpuszczenia skrzepliny zamykającej światło naczynia, którego niedrożność powoduje zagrożenie życia lub może prowadzić do inwalidztwa. Ponieważ leczenie to obciążone jest dużym odsetkiem poważnych powikłań, wskazania do stosowania leków trombolitycznych powinny być tak dobrane, by korzyści wynikające z ich zastosowania były istotnie wyższe niż ryzyko leczenia trombolitycznego. Leczenie chirurgiczne w ciągu ostatnich 10-14 dni wymieniane jest wśród przeciwwskazań do podawania leków trombolitycznych.
Schorzenia w przebiegu których stosowane jest leczenie trombolityczne obejmują: zawał serca, jeżeli nie ma możliwości wykonania przezskórnej interwencji wieńcowej w odpowiednim czasie, masywny zator tętnicy płucnej, udar niedokrwienny mózgu, w ciągu do 6 godzin od wystąpienia objawów, niedokrwienie spowodowane zakrzepem tętnicy o innej lokalizacji lub protezy naczyniowej, masywna zakrzepica żylna, jeśli istnieje ryzyko martwicy kończyny Do wskazań do leczenia trombolitycznego zaliczane jest także wykrzepnięcie cewnika centralnego i zakrzepica zatok opony twardej. Opisywano również doopłucnowe podawanie leków trombolitycznych w leczeniu otorbionego, trudnego do ewakuacji płynu w jamie opłucnej
Częstość występowania najważniejszych wskazań do leczenia trombolitycznego - zatoru tętnicy płucnej, zawału serca i udaru niedokrwiennego - jest istotnie zwiększona w okresie pooperacyjnym. Ponieważ przebyte w ostatnim okresie leczenie chirurgiczne uważane jest za przeciwwskazanie do leczenia trombolitycznego, doniesienia dotyczące ryzyka związanego z zastosowaniem takiego leczenia są bardzo nieliczne. Piśmiennictwo dotyczące tego trudnego problemu ogranicza się do kilkunastu opisów przypadków i doniesień z badań obserwacyjnych obejmujących niewielkie grupy chorych. Dlatego w wielu wypadkach sposób wnioskowania jest z konieczności odbiegający od zasad EBM
W okresie okołooperacyjnym istnieje szereg czynników sprzyjających występowaniu najważniejszych wskazań do leczenia trombolitycznego. Sprzyja im zarówno związana z urazem operacyjnym aktywacja reakcji zapalnej, stan nadkrzepliwości obejmujący aktywację płytek krwi, wzrost stężenia czynnika VIII jak i wzrost stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu i spadek stężenia antytrombiny 3. Dodatkowo podwyższone stężenie katecholamin sprzyja niestabilności płytki miażdżycowej, co może dotyczyć zarówno krążenia wieńcowego, jak i naczyń mózgowych.
Leki trombolityczne aktywują przemianę plazminogenu do plazminy - naturalnego enzymu proteolitycznego, powodującego rozpuszczenie skrzepliny poprzez degradację łańcuchów fibryny. Ich działanie prowadzi do lizy ochronnego czopu hemostatycznego w naczyniach uszkodzonych podczas operacji. Ponadto, aktywując fibrynogenolizę powodują nadmierne zużycie czynników krzepnięcia. Idealny lek fibrynolityczny powinien zapewniać lizę zakrzepu ale nie powinien powodować degradacji krążących białek układu krzepnięcia. W praktyce podczas leczenia substancjami niespecyficznymi dla fibryny, ale także częściowo podczas stosowania leków fibrynolitycznych specyficznych dla fibryny dochodzi do proteolizy fibrynogenu, czynnika V, czynnika VIII i innych białek, co prowadzi do powstania tzw. stanu litycznego. Przypuszcza się, że aktywowana pod wpływem działania leków trombolitycznych plazmina posiada także zdolność rozkładania kolagenu, co może zwiększać ryzyko pęknięcia przegrody międzykomorowej lub wolnej ściany serca podczas leczenia trombolitycznego pełnościennego zawału serca.
Wszystkie leki fibrynolityczne przekształcają plazminogen w plazminę. Na podstawie charakterystyki ich wiązania z fibryną można je podzielić na swoiste dla fibryny i nieswoiste dla fibryny. Swoistość dla fibryny wiąże się z aktywowaniem plazminogenu związanego z fibryną na powierzchni zakrzepu. Dzięki temu fibrynoliza w mniejszym stopniu dotyczy krążącej fibryny i fibrynogenu. Chociaż terapia streptokinazą prowadzi do bardziej nasilonej degradacji fibrynogenu niż terapia alteplazą, to nie stwierdzono istotnej różnicy między tymi lekami w zakresie występowania istotnych klinicznie krwawień.
Leczenie trombolityczne zatoru tętnicy płucnej podejmowane jest wówczas, gdy zator powoduje istotne zaburzenia hemodynamiczne, manifestujące się hipotensją. U pacjentów z masywną zatorowością i niestabilną funkcją układu krążenia śmiertelność sięga 25-65%. Dlatego według wytycznych European Society of Cardiology z roku 2008 bezwzględne przeciwwskazania to terapii trombolitycznej w zawale serca, jakimi są zabieg chirurgiczny przebyty w ciągu ostatnich trzech tygodni i krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatniego miesiąca, mogą być traktowane jako przeciwwskazania względne u chorych z zagrażającą życiu zatorowością płucną. U 80% pacjentów poddanych terapii trombolitycznej niewydolność prawej komory wskutek zatoru tętnicy płucnej ustępuje w ciągu 48 godzin [5]. Niektórzy autorzy proponują stosowanie trombolitycznego leczenia zatoru tętnicy płucnej także u pacjentów bez hipotensji, jeśli w badaniu echokardiograficznym występują cechy dysfunkcji prawej komory [6].
W badanej grupie 256 chorych nie odnotowano ani jednego przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego lub innego krwawienia, które doprowadziłoby do śmierci pacjenta [7]. Wyniki badań opublikowane w Circulation w roku 2006 nie potwierdziły przewagi leczenia trombolitycznego nad leczeniem z zastosowaniem heparyny w masywnej lub nie-masywnej zatorowości płucnej. Wysoka śmiertelność, wynosząca odpowiednio 55,1% i 46,3% (p=0,44) wskazuje na potrzebę doskonalenia metod leczenia chirurgicznego i technik trombektomii przezskórnej [9]. Jednakże uważa się, że zanim możliwe będzie rekomendowanie leczenia trombolitycznego u pacjentów z zatorem tętnicy płucnej przebiegającym bez hipotensji, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań.
Podstawową terapią zawału serca jest przywrócenie przepływu w zamkniętym naczyniu wieńcowym. Najlepsze wyniki osiąga się u chorych leczonych przy pomocy przezskórnej interwencji wieńcowej. Jednak nie zawsze jest to możliwe do wykonania, szczególnie u chorych, u których zawał okołooperacyjny rozwija się w szpitalu, w którym nie ma gabinetu naczyniowego. W takiej sytuacji należy rozważyć leczenie trombolityczne. Korzyści z leczenia trombolitycznego obserwuje się jeśli jest ono rozpoczęte do 12 godzin od wystąpienia bólu zawałowego, przy czym oczywiście są one tym większe im wcześniej rozpoczyna się leczenie, z redukcją śmiertelności sięgającą 50%, gdy terapia rozpoczęta jest w ciągu 2 godzin. W Stanach Zjednoczonych, gdzie plastykę naczyń wieńcowych można wykonać w mniej niż ¼ szpitali dyżurujących około 28% chorych z zawałem otrzymuje leczenie trombolityczne. Wydaje się, że zalecenie AHA/ACC z 2004 roku, które mówi, że u chorych z zawałem serca z uniesieniem ST, u których ryzyko krwawienia śródczaszkowego przekracza 4%, powinno się leczyć za pomocą angioplastyki przezskórnej należy stosować także do pacjentów z zawałem po przebytym niedawno leczeniu operacyjnym. Wyjątkiem może być zawał serca z uniesieniem ST w sytuacji, gdy nie ma możliwości wykonania ani też przetransportowania pacjenta od gabinetu naczyniowego w odpowiedni krótkim czasie.
Udar mózgu jest drugą co do częstości przyczyną zgonów na świecie. 73 do 86% przypadków udaru mózgu spowodowane jest przez zakrzep lub zator. Poszukiwanie postępowania metod zmniejszenia skutków zdrowotnych i społecznych udaru ma duże znaczenie. W licznych badaniach klinicznych nad zastosowaniem leków neuroprotekcyjnych nie wykazano ewidentnych korzyści z ich zastosowania. Dlatego istotne znaczenie ma stosowanie leków o działaniu reperfuzyjnym do których należą leki przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe i leki trombolityczne. Kwas acetylosalicylowy jest standardem postępowania w udarze niedokrwiennym – wykazano, że powoduje zmniejszenie śmiertelności i niesprawności po udarze. Natomiast leczenie trombolityczne związane jest z istotnym ryzykiem zawału krwotocznego lub ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego Badania wykazały, że streptokinaza podana w ciągu 6 godzin zwiększała śmiertelność w udarze mózgu.
. Jedynie w przypadku alteplazy udowodniono redukcję śmiertelności i niesprawności, która zmniejszyła się o 30%, co oznacza, że aby uzyskać pełne wyzdrowienie u jednego chorego należy zastosować alteplazę u 7 pacjentów. Jednak wiele późniejszych badań nie potwierdzało tych obserwacji.
Kolejne wskazanie do leczenia trombolitycznego stanowi niedokrwienie kończyny na tle zatorowym lub zakrzepowym. W tym przypadku szczególnie często leczenie trombolityczne stosuje się bezpośrednio przed, krótko po lub nawet jednocześnie z leczeniem chirurgicznym. Do wskazań do stosowania leczenia trombolitycznego należą: ostry okres zamknięcia światła naczynia, Przewlekły okres zamknięcia światła naczynia – do 14 dni od powstania skrzepliny, o ile nie są obecne zmiany martwicze Uzupełnienie operacyjnej trombektomii lub rozpuszczenie zakrzepu zamykającego protezę naczyniową Zwolennicy tej metody podkreślają mniejsze ryzyko uszkodzenia błony wewnętrznej w porównaniu do cewnika Fogarty’ego. Ryzyko krwawienia, a także koszty leczenia mogą być zmniejszone dzięki podawaniu kilkakrotnie mniejszych dawek bezpośrednio do wykrzepniętej tętnicy.
Alteplaza i inne leki specyficzne dla fibryny tworzą wraz z nią i plazminogenem trzeciorzędową strukturę, co pozwala na aktywację plazminogenu do plazminy tylko na powierzchni zakrzepu. Wywołało to nadzieję, że jego stosowanie zmniejszy ryzyko krwawień przez mniej nasilony „stan lityczny”. Po pierwsze, nadzieje te spełniły się w niewielkim stopniu, a po drugie okazało się, że nasilenie stanu litycznego słabo koreluje z wystąpieniem krwawień. Jak widać w tabeli środki swoiste względem fibryny wprawdzie rzadziej powodują krwawienia inne niż wewnątrzczaszkowe, ale z kolei częściej niż streptokinaza powodują krwawienie wewnątrzczaszkowe w leczeniu zawału serca.
5.1. Streptokinaza. Ryzyko wystąpienia niewielkiego krwawienia związanego z zastosowaniem streptokinazy w leczeniu zawału serca wynosi 3,1%, a jednoczesne zastosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększa je do 3,9%. Natomiast ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia, stwarzającego konieczność przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych wynosi w tej grupie chorych 0,3-0,5%. U chorych wymagających zastosowania antykoagulantów lub wykonania procedur inwazyjnych ryzyko poważnego krwawienia było zwiększone do 16%. Krwawienie było przyczyną zgonu u 2,2% chorych leczonych streptokinazą lub urokinazą z powodu zatorowości płucnej [5]. 5.2. Alteplaza Częstość krwawienia u chorych otrzymujących trzygodzinną infuzję alteplazy wynosiła odpowiednio: dla krwawienia z przewodu pokarmowego – 5%, krwawienia z układu moczowo-płciowego – 4%, krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej < 1%, krwawienia z nosa < 1%, krwawienia z dziąseł < 1%. Częstość występowania udaru mózgu wynosiła 1,2%. 5.3. Reteplaza Częstość występowania krwawienia po leczeniu reteplazą wynosiła odpowiednio: w miejscu wkłucia - od 4,6 do 48,6%, z przewodu pokarmowego - od 2,5 do 9%, z układu moczowo-płciowego - od 1,4% do 2,6%. Częstość występowania udaru krwotocznego po podaniu reteplazy wynosząca 0,8% była dwukrotnie wyższa w porównaniu do streptokinazy. 5.4. Tenekteplaza Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego podczas terapii tenekteplazą wynosiła 0,9%, a sumaryczna częstość niedokrwiennego i krwotocznego udaru mózgu – 1,8%. W badaniu obejmującym 8461 chorych częstość występowania krwawienia wymagającego przetaczania koncentratu krwinek czerwonych wynosiła 4,7%, a częstość występowania mniejszego krwawienia wynosiła 21,8%.
W pracy obejmującej opis 7 pacjentów z zatorem tętnicy płucnej po operacji torakochirurgicznej z powodu raka płuca, dwóch chorych, u których zator wystąpił w pierwszej dobie po operacji było leczonych heparyną, u jednego wykonano embolektomię, a czterech otrzymało leczenie trombolityczne urokinazą, którą zastosowano w czasie od dwóch do pięciu dób po operacji. U jednego z pacjentów leczonych heparyną wystąpiło zwiększone krwawienie. U żadnego z pacjentów leczonych trombolitycznie nie obserwowano istotnego krwawienia i nie było konieczności przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po rozpoczęciu terapii trombolitycznej.
U pacjentów z zatorowością płucną w przebiegu choroby nowotworowej leczonych embolektomią śmiertelność wynosi około 44%, chociaż szybko podjęte leczenie chirurgiczne daje szansę na otrzymanie lepszych wyników. Spośród 15 pacjentów leczonych trombolitycznie w czasie od 3 do 5 dób po operacji z powodu raka płuca u żadnego nie obserwowano zwiększonego krwawienia, wymagającego założenia drenu do opłucnej, wszyscy pacjenci objęci analizą przeżyli do wypisu ze szpitala.
Opisano także skuteczną dotętniczą terapię rekombinowanym aktywatorem plazminogenu w przypadku zakrzepicy tętnicy wątrobowej we wczesnym okresie po przeszczepie wątroby [15].
Z kolei po terapii zawału serca streptokinazą, połączonej z leczeniem aspiryną i heparyną, dwa tygodnie po laparoskopowej cholecystektomii obserwowano rozwój krwiaka w loży po pęcherzyku [16].
Śródoperacyjna terapia trombolityczna rt-PA, zastosowana u 5 pacjentów z powodu masywnej zatorowości płucnej podczas operacji trombektomii żylnej, pozwoliła na szybką stabilizację parametrów hemodynamicznych. Podczas terapii w żadnym przypadku nie obserwowano krwawienia zagrażającego życiu.
Leczenie zakrzepicy lewej komory w 9 dobie po wszczepieniu LVAD Jarvik 2000: r-tPA 1 mg/min do lewej komory przez cewnik pigtail: bez powikłań krwotocznych
Działanie ukierunkowane na zmniejszenie ryzyka powikłań krwotocznych pod wpływem leczenia trombolitycznego Monitorowanie układu krzepnięcia Obserwacja pacjenta pod kątem krwawienia (co 15-30 minut), badanie morfologii krwi Podawanie leku bezpośrednio do zamkniętej tętnicy zmniejszenie dawki Redukcja dawki leku podawanego dożylnie Unikanie jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych
Bulpa i współautorzy opisali alternatywną terapię masywnej zatorowości płucnej z zastosowaniem zredukowanej dawki urokinazy (1000 j/kg/godz.) stosowaną u dwóch pacjentów, z których jeden niedawno przebył zabieg operacyjny, a u drugiego przed rozpoczęciem leczenia trombolitycznego rozpoznano krwawiący wrzód dwunastnicy [14]. U obu pacjentów po kilku godzinach terapii parametry hemodynamiczne uległy poprawie i nie obserwowano istotnego krwawienia.
Wskazanie do leczenia chirurgicznego w zatorze tętnicy płucnej: Jednoznaczna, potwierdzona proksymalna zatorowość płucna Niestabilność hemodynamiczna (hipotensja lub wstrząs) pomimo leczenia farmakologicznego Niepowodzenie lub obecność przeciwwskazań do leczenia trombolitycznego Obecność ruchomych skrzeplin w prawym sercu, zwłaszcza gdy migrują przez foramen ovale Warunek: dostępny doświadczony zespół kardiochirurgiczny Alternatywą może być trombektomia przezskórna. W niedawno opublikowanym w Chest badaniu obejmującym 69 chorych leczonych tą metodą stwierdzono jeden zgon i 1 mniejsze powikłanie neurologiczne
Po leczeniu trombolitycznym zwiększona aktywność fibrynolityczna ustępuje w ciągu kilku godzin po zakończeniu podawania leku, jednak wydłużenie czasu trombinowego może utrzymywać się przez 24 godziny, z powodu obniżenia stężenia fibrynogenu i zwiększenia stężenia produktów jego rozpadu. Po dożylnym podaniu streptokinazy obniżenie stężenia fibrynogenu utrzymuje się przez 24-36 godzin. Cząsteczki monomerów fibryny, których podwyższone stężenie utrzymuje się po leczeniu fibrynolitycznym, aktywują endogenny tkankowy aktywator plazminogenu, powodując w ten sposób przedłużenie procesu fibrynolizy, pomimo, że we krwi nie ma już leku trombolitycznego. Podwyższone stężenie produktów degradacji fibrynogenu i fibryny zaburza też hemostatyczne funkcje trombocytów.
Czas utrzymywania się zwiększonej aktywności fibrynolitycznej jest zależny od rodzaju zastosowanego leku i jego dawki. Ponieważ dane z piśmiennictwa o ryzyku krwawienia w przypadku leczenia chirurgicznego krótko po podaniu leku trombolitycznego ograniczają się do kilku opisów przypadków, ryzyko to może być oszacowane jedynie w oparciu o właściwości farmakodynamiczne leków trombolitycznych i wyniki badań funkcji układu krzepnięcia. Czas półtrwania we krwi aktywnego kompleksu tworzonego przez streptokinazę i plazminę wynosi 23 minuty, po czym ulega on inaktywacji głównie przez krążące we krwi przeciwciała przeciwko streptokinazie. Obniżenie stężenia tenekteplazy podanej w pojedynczej dawce dożylnej cechuje się dwufazowym profilem. Początkowy okres półtrwania wynosi 20-24 minuty, ale czas półtrwania obejmujący obie fazy waha się od 90 do 130 minut. Z profilu farmakologicznego tenekteplazy wynika, że jej działanie mogące zwiększyć ryzyko krwawienia związanego z operacją konieczną po leczeniu trombolitycznym utrzymuje się dłużej w porównaniu do innych leków z tej grupy.
Analiza wyników leczenia pacjentów z ostrym niedokrwieniem kończyny dolnej, u których leczenie trombolityczne poprzedzało operację wskazuje, że, pomimo zwiększonego ryzyka krwawienia, opisana strategia pozwala na zmniejszenie ryzyka operacyjnego i zwiększa szanse na uratowanie kończyny [19]. Autorzy opublikowanego niedawno opisu przypadku leczenia chirurgicznego pęknięcia wolnej ściany serca podczas leczenia trombolitycznego zawału streptokinazą nie odnotowali zwiększonego krwawienia śród- lub pooperacyjnego
W większości przypadków, gdy nie ma bezwzględnych przeciwwskazań, ryzyko związane z krwawieniem wskutek terapii trombolitycznej w okresie pooperacyjnym nie przewyższa ryzyka zgonu, wynikającego z odstąpienia od takiej terapii. W szczególności dotyczy to chorych z zaburzeniami hemodynamicznymi w przebiegu zatorowości płucnej lub zawału serca, w przypadku, gdy nie ma możliwości wykonania przezskórnej interwencji wieńcowej. Względne przeciwwskazania do leczenia trombolitycznego w stanach zagrożenia życia powinny być traktowane tym bardziej liberalnie, im większe ryzyko związane jest z niezastosowaniem terapii trombolitycznej. Podjęcie decyzji o leczeniu chirurgicznym we wczesnym okresie po leczeniu trombolitycznym powinno uwzględniać badanie układu krzepnięcia, w tym stężenie fibrynogenu, i czas działania leku trombolitycznego. Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że leczenie operacyjne następujące po leczeniu trombolitycznym nie jest związane z wysokim ryzykiem istotnego krwawienia.
Należy pamiętać, że ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego podczas leczenia trombolitycznego rośnie wraz z wiekiem pacjenta i jest proporcjonalne do stopnia nasilenia nadciśnienia tętniczego. Płeć żeńska jest także czynnikiem ryzyka istotnego krwawienia podczas terapii trombolitycznej zawału serca z zastosowaniem zredukowanej dawki alteplazy [11]. Kolejny istotny czynnik ryzyka stanowią współistniejące zaburzenia funkcji układu krzepnięcia. Uważa się, że wskaźnik INR powyżej 1,4-1,5 i liczba płytek krwi poniżej 100.000 stanowią czynniki przemawiające przeciwko stosowaniu leczenia trombolitycznego.
W opisanym przypadku masywnej zatorowości płucnej w trzeciej dobie po operacji, leczenie streptokinazą umożliwiło normalizację parametrów hemodynamicznych w ciągu 2 godzin, nie było natomiast związane z powikłaniami krwotocznymi [12]. Z większości dostępnych prac wynika, że ryzyko krwawienia związane z terapią trombolityczną masywnego zatoru w tętnicy płucnej po upływie co najmniej 2 dób od operacji (z wyłączeniem operacji wewnątrzczaszkowych) jest wielokrotnie mniejsze niż ryzyko zgonu w przypadku odstąpienia od tej terapii, a możliwe powikłania krwotoczne rzadko stanowią zagrożenie życia.
![Wskazania do leczenia trombolitycznego ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)