KANAMA VE DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYONsercankuarktek
Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) lokal veya sistemik hücre hasarına cevaben normal hemostatik kontrolün kaybolmasıyla karakterize bir klinik tablodur.
KANAMA VE DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYONsercankuarktek
Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) lokal veya sistemik hücre hasarına cevaben normal hemostatik kontrolün kaybolmasıyla karakterize bir klinik tablodur.
A wonderful and interesting presentation on Multiple Sclerosis! It includes videos, pictures and great insight into the possible cure for MS. I truly hope whoever downloads it enjoys it as much as I do. Blessings!
Yoğun tedavilerle talasemili hastaların beklenen yaşam süreleri uzatılmış, bunun yanısıra yeni komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.
Özellikle son yıllarda talasemili hastalarda tromboembolik (TE) olay insidansının normal popülasyondan daha yüksek olduğu vurgulanmaktadır.
Her gebe kadının vücudunda, hamilelik süresinde bebeğini emzirebilmesi için gerekli değişimler olmaktadır. Bu yüzden her anne emzirme yeteneğine sahiptir. Önemli olan bu yeteneğini uygun şekilde kullanabilmektir.
Her şeyden çok sevdiğiniz bebeğinizin büyümesi, gelişmesi ve sağlıklı bir yaşam sürmesi şüphesiz ona sağlayacağınız imkanlarla mümkündür. Düzenli olarak doktora götürmek, kilosunu ve boyunu ölçtürmek, aşılatmak ve uygun besinlerle beslemek suretiyle iyi gelişmesini ve sağlıklı kalmasını sağlayabilirsiniz. Belirli bir çocukta saptanan değerler normal sınırlar içinde olsa bile, zaman içinde çocuğun kendine özgü büyüme grafiğinden sapmalar olabilir.
1. TROMBOZ BİYOLOJİSİ
Prof. Dr. Tansu Sipahi
Ufuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD
Çocuk Hematoloji BD
7. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi
24-27 Mayıs 2009, GATA
2. PLAN
Hemostaz tanımı, normal hemostaz
Koagulasyon faktörleri
Koagulasyon inhibitörleri,fibrinoliz
Kan damarları, endotel hücresi
Trombositler
Tromboz gelişimi
12. Hemostaz ağı: Trombin jenerasyon inhibitörleri
AT FIXa, FXa, FXI ve trombini inhibe eder.
13. Hemostaz ağı: Protein C yolu
Endotel hücre
yüzeyinde T–TM
PC–EPCR
APC–PS kompleksi
FVa FVIIIa
FV FVIII
14. Koagülasyonun Düzenlenmesinde
Protein C Yolunun Rolü
Koagülasyonun
Uyarılması
Fragmanlar
SO4
Pro
ProXa
Va
T
PC
PC
TTM
EPCR EPCR
A
P
C
P
A
C
V
VIIIa
Vi
VIIIa
XaVIIIa
IXa
X
X
Va
Va
A
C
PS
VIIIi
S
15. Serpinler
Koagulasyon yollarının ilerlemesi enzimatik
reaksiyonlar serin protezlarla sürdürülür.
Serpinler ve onların lokal kofaktörleri
tarafından kontrol edilirler.
Serpinlerin disfonksiyonu, eksiklikleri ya da
aşırı üretimi, aşırı kanama ya da tromboza yol
açabilmektedir.
Prokoagulasyon, antikoagulasyon,
profibrinolitik, antifibrinolitik yollar serpinlerle
dengede tutulmaktadır.
Rau JC, et al. J Thromb Haemost 2007Rau JC, et al. J Thromb Haemost 2007
22. Endotel hücresi fonksiyonları
Hücresel trafikte kontrol
Vazomotor regülasyon
Kan akışkanlığının devamlılığı
Fizyolojik maddeler için yüzey reseptörü
(ör. Trombin, Angiotensin II)
İntrasellüler adezyon molekülleri
(VCAM, E-selektin, P-selektin, vWF)
23. Endotelin-1 (ET-1)
Endotelin peptid ailesi (21 aa)
ET-1, ET-2, ET-3, ET-4
Vazokonstriksiyon
Düz kas hücresi mitogen
Sitokin, GF yapımı ↑
Nötrofil adezyonu
Trombosit agregasyonu
24. vWF
Endotel hücreleri, megakaryosit, trombosit
Megakaryosit, plt α-granül, Weibel-Palade c.
Hasar bölgesinde trombositlerin subendotele
adezyonu
Trombosit-trombosit interaksiyonu
FVIII taşınması (vWH-Normandy tipi)
EC → Ultra büyük vWF multimerleri
Plazma metalloproteinazı (ADAMTS 13) büyük
multimerleri parçalar
ADAMTS 13 Eksikliği
Ultra büyük multimerleri, trombosit agregasyonu
Mikrovasküler trombozis (TTP)
25. vWF
Trombositlerin vWF e
adezyonu
GP Ibα kompleksi – A1 zinciri
Gende mut.(Bernard-Soulier)
Trombus oluşumu
vWF’un bu yayılan formu
antibiotik listosetin veya yılan
venom toksini botrocetin
tarafından indüklenir.
GPIb-IX-V ve αIIbβ3’ün
aktivasyonu ile hücre içi
sinyali başlatır.
Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10AJennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A
27. Endoteldeki trombosit inhibitörleri
ve reseptörler
Hemostaz sırasında sağlıklı damarlarda
trombus gelişimini sınırlayan güçlü
inhibitör mekanizmalara ihtiyaç vardır.
Dört yol bu konuda koordineli çalışır:
NO, Prostosiklin, PECAM-1, CD39
28. 1. Nitrik Oksit (NO)
Endotel hücreleri, düz kas hücreleri,
makrofaj, trombositlerde sentezlenir
Yarı ömrü çok kısa (3-5 sn)
Etkileri:
Trombosit aktivasyon inhibisyonu
Vazodilatasyon
Hipotansiyon
İnflamasyon
Sitotoksisite
29. NO etki mekanizması:
NO Guanilat siklaz cGMP ↑
Protein kinaz G ↑
Trombosit aktivasyon
inhibisyonu
Protein kinaz A ↑
Tip III Fosfodiest.
inhibisyonu
cAMP ↑
35. 3 tip depo granülü
Alfa granüller: 80 adet
Hemostaz ve konak
savunma proteinleri ve
membran reseptörleri
Dense granüller: 7-8
Plt aktivasyonu ve
vazok. moleküller
ADP, ATP, 5HT, Ca+2
Lizozomlar
Trombositlerin yapısı
37. Trombosit yüzeyinde tanımlanmış reseptörler ve agonistleri
Agonist Reseptör Etki ve fizyolojik rol
Adezyon molekülleri
Kollagen GPVI Kollagen için major sinyal reseptörü
α2β1 Adezyonu kollagenle destekler
Fibrinojen αIIbβ3 Agregasyon, yayılım ve pıhtı retraksiyonu
Fibronektin α5β1, αIIbβ3 α5β1 adezyonu düzenler
Laminin α6β1 Adezyon
von Willebrand faktör GPIb-IX-V, αIIbβ3 Plateletleri bağlar (ayrıca bkz. fibrinojen)
Aminler
Adrenaline α2 ve β1
5-HT 5-HT2A Vazokonstrüksiyona yol açar
Kemokinler
SDF-1 CXCR4 Megakaryositlerin olgunlaşması
MDC ve TARC CCR4 Platelet-monosit etkileşmesi?
RANTES CCR1 ve CCR3
Sitokinler
TPO c-Mpl Megakaryositlerin olgunlaşması
Hormonlar
İnsülin
Leptin
PDGF
İmmün kompleksler
Antikorların Fc bölümü FcγRIIA İmmün kaynaklı platelet aktivasyonu
38. Trombosit yüzeyinde tanımlanmış reseptörler ve agonistleri
Agonist Reseptör Etki ve fizyolojik rol
Lipidler
Lizofosfolipidler
PAF PAF
Prostasiklin IP Endotel aracılı inhibisyon
Sfingosin 1-fosfat
Tromboksanlar TP Major pozitif feedback agonist
Nükleotidler
Adenozin A2A
ADP P2Y1 Platelet aktivasyonunda erken rol
P2Y12 Major pozitif feedback reseptör
ATP P2X1 Platelet aktivasyonunda muhtemel erken rol
Peptidler
Endotelin ET
Vazopressin VP1
Proteazlar
Trombin PAR1, PAR4 Koagülasyona bağımlı platelet aktivasyonu
Yüzey molekülleri
CD40 ligand CD40 ve αIIbβ3
Tirozin kinaz
reseptörleri
Anjiopoetin 1 ve 2 Tie-1
EphrinB1 EphA4 ve EphB1 Platelet aktivasyonundaki geç olaylar?
39. Trombosit major GP reseptörleri
GP reseptör Ligand Biyolojik fonksiyon
GP Ia/IIa (α2β1, VL2-A) Kollagen Adezyon
GP Ib/IX/V von Willebrand faktör Adezyon
GP Ic/IIa (α5β1) Fibronektin Adezyon, stabilize
GP Ia/IIa
GP IIb/IIIa (αIIbβ3) Kollagen, fibrinojen,
fibronektin,
vitronektin, von
Willebrand faktör
Agregasyon
GP IV Trombospondin Adezyon
GP VI Kollagen Sinyal iletimi,
aktivasyon
Vitronektin (αVβ3) Trombospondin,
vitronektin
Adezyon
VLA-6 (α6β1) Laminin Adezyon
Varga SD. Arterioscler Thrombvasc Biol 2008;28:403Varga SD. Arterioscler Thrombvasc Biol 2008;28:403
40. Trombosit fonksiyonları
Adezyon
Vasküler hasar sonrası subendotelial
matriks proteinleri ile karşılaşma
Akım hızı önemli
Anterioler dolaşımda vWF ve
reseptörleri (GPIb-IX-V kompleksi)
Venöz dolaşımda kollagen ve fibrinojen
(integrin αIIbβ3)
41. Trombosit fonksiyonları
Trombosit aktivasyonu
Myozin hafif zinciri fosforilasyonu
Hücre içi Ca+2
iyon artışı
Myozin hafif zincir kinaz aktivasyonu
Myozin hafif zincir fosfataz inhibisyonu
(Rho kinaz azalması)
Pseudopodların çıkması
Reaktif yüzeye adezyon
Granüllerin kanaliküler sistemden sekresyonu
Aktin regülatör proteinler
42. Trombosit fonksiyonları
Agregasyon ve sekresyon
Agonistlerle trombosit aktivasyonu
Düzgün diskten düzensiz sferoide
dönme, filopodlarını çıkarma
Depo granül salınımı
Eicosanoid tromboxane A2 yapımı
(potent vazokonstriktör, plt agonisti)
Trombin ve TxA2 yapımını ↑
46. 3. Ca+2
ve protein kinaz C
Plt akt.agg.,sekresyon
Ca-bağımlı protein:
Calmodulin
Sinyal yolları akt.
Protein kinaz C akt.
Ca artışını bloke eden
ajanlar
(yeni antitrombotik
ajanlar)
Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10AJennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A
Trombosit aktivasyonunda sinyal
yolları(3)
47. 4. Fosfotidilinositol 3-kinaz (PI3)
200’den fazla protein
düzenleyicisi
PH zinciri ile memb 3
fosforilize lipidlere
(PIP3) bağlanır.
PLCβ fosforilasyonu
Trombosit
aktivasyonu
Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10AJennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A
Trombosit aktivasyonunda sinyal
yolları(4)
49. Trombositler ve endotel hücreleri sıkı ilişkili
Damar hasarı ve travmayla sonuçlanan
patolojik süreçlerde trombositler hemostazın
hayat kurtarıcı basamağını başlatır.
Yanlış yerde, yanlış zamanda ise tromboz
Normal fizyolojik durumlarda trombositler
vasküler stabiliteyi sitokin ve büyüme
faktörlerinin tonik salınımı, trombosit ve
endotel hücresinden trofogenlerin salınımı ile
sağlarlar.
Trombosit-Endotel ilişkisi
50. Megakaryosit
Trombosit yapımı
Endotelial trofogenlerin salınımı
Proangiojenik sitokin salınımı
Trombositler
Endotel hücre progenitörlerinin
gelişimi
Angiogenez, migrasyon, adezyon
SCF-c-kit ligand, PAF, PDGF gibi
trofogen salınımı
Matür endotel hücre yapımı
İskemik dokunun
revaskülarizasyonu
Tümör büyümesi, aterosklerotik
plakların ilerlemesi
Nachman RL, Rafii S. N Engl J Med 2008; 359: 1261-70.Nachman RL, Rafii S. N Engl J Med 2008; 359: 1261-70.
Megakaryosit-Endotel hücresi ilişkisi
51. Transmembran VE cadherin molekülü fermuar benzeri yapı
Cadherin → β-Catenin, P120, α-Catenin, VEGF-R2, CD148 fosfataz
Hücre içi makromolekül kompleksi
Endotelial BDNF, EGF, PAF, SIP, ANG, VEGF-A ve reseptörleri sinyal oluşumu
Endogen VEGF-A ↑, VEGF-R2 fosforilasyonu, F-aktin aracılığı ile iskelet
52. Trombositopeni, antitrombotik ilaçlar, kanser, sepsis, inflamasyon
Endotelde tropik etki ↓, VE cadherin kompleksi bozulur
Nachman RL, Rafii S. N Engl J Med 2008; 359: 1261-70.Nachman RL, Rafii S. N Engl J Med 2008; 359: 1261-70.
55. Doku Faktörü
Kanın pıhtılaşmasının başlatılması
Hücre içi haberleşme
Angiogenezis, tümör progresyonu, yolk-
sac vaskülarizasyonu
Fibroblast ve perisit, monosit, endotel
hücrelerinden salınır.
Dolaşımda mikropartiküller üzerinde TF
vardır, inaktiftir, damar hasarında aktif
hale gelirler.
56. Trombosit Reaktivitesi
GPIb-IX-V kompleksi
İntegrin GP IIb/IIIa (αIIbβ3) aktivasyonu
Aktif endotelial hücreye trombosit adezyonu
Hasarlı bölgeye lökosit gelmesi
Trombin aracılı trombosit aktivasyonu
GP IIb/IIIa her trombositte 50.000-80.000
İçten-dışa sinyalleşmede önemli
Aktifleşince vWF ve fibronejeni bağlar.
Trombosit çapraz bağlanma
Trombus formasyonu
GP IIb/IIIa antagonistleri (örn. abciximab,
eptifibatide, tirofiban) ile çalışmalar
57. Endotel ve damar hasarı
TF salınımı
TF-FVIIa kompleksi
Fibrin jenerasyonu
Subendatelial
kollagen-vWF
Plt adezyonu, akt.
P-selektin ↑
Plt’lerin daha çok
toplanması
ET-1 → Plt agg. ↑
Vazokonstriksiyon ↑
62. a) GPVI ve PECAM-1 tarafından sinyal yollarının
düzenlenmesi
Src ve Syk tirozin
kinaz aktivasyonu
Adaptör proteinlerin
düzenlenmesi
Fosfolipazlar (PLCγ2)
Kinazlar, GTP exch.
faktör (GEFs)
63. b) Kollagen reseptör-GPVI ve trombin reseptör-PAR1
aracılığı ile PLCγ2 ve PLCβ2’nin düzenlenmesi
GPVI vasküler hasar olduğunda ITAM (immünoreseptör tirozin
aktivasyon motifleri) aracılığı ile sinyal iletimini sağlar.
P2Y12 ile sinerjik etki gösterir, güçlü plt aktivasyonu sağlanır.
64. Adezyon ve agregasyon
Plt agg. ve fibrin
oluşumunda major
mediatör
αIIbβ3 bağlanır, plt
aktivasyonu
αIIbβ3--vWF,
fibronektin,
vitronek. CD40L
bağlar (plt agg.)
αIIbβ3 bloke edici
ajanlar (Integrilin,
trifiban klinikte
kullanılmakta)
Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10AJennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A
65. Adezyon
Damar hasarı olan bölgeye GP Ib/IX/V kompleksiyle bağlanır.
Kollagen adezyonda ana mediatör
vWF – kollagen bağlantısı
GP Ia/IIa (integrin α2β1) reseptörüne kollagen bağlanır.
GP Ibα zinciri – vWF A1 zinciri bağlanır.
66. Trombus oluşumu
Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.
67. Hasarlı bölgede trombus gelişimi Platelet trombusu
İstirahat plt (yeşil), aktif (sarı) TF kaplı mikropartiküller
Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.
68. Protein disülfid izomeraz
(PDI) salınımı
Trombus gelişmiş Plt birikiminin
ortadan
kaldırılması
Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.
69. Trombus oluşumu 2 farklı yolla aktive olur
A) TF yolu B) Kollagen yolu
TF salınımı
PDI’nin TF aktivasyonu
TF + FVIIa
Trombin jenerasyonu
PAR4 aktivasyonu
Trombosit aktivasyonu
Trombus oluşumu
Subendotelial matriks, kollagen
GPVI-kollagen
GPIb-IX-V-vWF
Plt – Plt ilişkisi
αIIbβ3
Fibrinojen
vWF
70. P-selektin – PSGL-1 TF
aktivasyonu (kırmızı) az
miktarda gelişir.
Trombus gelişiminde
hemostatik mikropartiküller
Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.Furie B. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.
Trombus gelişiminde
patolojik mikropartiküller
TF salınımı, trombosit aktivasyonu
Trombin jenerasyonu
Koagulasyon aktivasyonu
Fibrin oluşumu
Plt trombus oluşumu
71. Genom sekans analizleri trombosit
transkriptozom ve proteom haritasında yol
gösterici olmuştur.
Mutant farelerde deneyler yapılmaktadır.
‘’Mice are not man’’ ancak iki türün temel
hemostazı benzer görülmektedir.
Tromboz tedavisinde hedef, tromboz
gelişmeden önleyici etkide olmalı ve normal
hemostazı bozmamalıdır.
GELECEKTEKİ GELİŞMELER
72. GATA Pediatri ABD Başkanı Prof.Tbp.Tuğa. Okan Özcan
Kongre Başkanı Prof. Dr. Emin Kürekçi’ye,
VE
TEŞEKKÜR
16 yıldır birlikte özellikle TROMBOZ alanında
çalışmalar yaptığımız, hiçbir imkanını esirgemeyen, her
zaman kendi ekibi içinde gösterdiği için onur duyduğum
sayın hocam Prof. Dr. NEJAT AKAR’a teşekkür ederim.
Editor's Notes
Buna göre damar yaralanmasını takiben açığa çıkan Doku Faktörü, dolaşımda bulunan F VIIa ya bağlanarak F IX ve F X’u aktive etmekte, F Xa, F V, Kalsiyum ve Fosfolipidler PROTROMBİNAZ KOMPLEKSİni oluşturmaktadırlar. Bu kompleks Protrombini Trombine çevirmekte ve hemostatik mekanizmanın en önemli enzimi olan TROMBİN de fibrinojeni fibrine çevirmektedir. Fibrin en son F XIIIa tarafından çözünür olmayan fibrin pıhtısını oluşturmaktadır.
Koagülasyon sistemi aktivatör ve inhibitörlerle çok sıkı denetlenen bir sistemdir. Belirtilen reaksiyonlar devam ederken pıhtılaşmayı sadece gerekli bölgeye sınırlamak için doğal koagülasyon inhibitörleri devreye girer. Endotelden salınan TFPI denen doku faktörü yolu inhibitörü Doku Faktörü-F VIIa kompleksini inhibe eder. Antitrombin, Protein C ve Protein S değişik koagülasyon faktörlerinin fizyolojik inhibitörleridir. Plazminojen, fibrinojen ve fibrin pıhtısını etkileyerek pıhtının sınırlanmasını sağlar.
