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阿滋海默症
- 1. 阿茲海默症 Page 40~50 科學人中文版 NO. 52 2006 年 6 月 號 Made by Victor
- 4. 致病的主要特徵 阿茲海默症的兩個主要特徵，是負責高層 次腦功能的大腦皮質與邊緣系統會出現蛋 白斑塊與糾結，這是 100 年前德國神經科醫 師阿茲海默最先指出的。 這些異常現象的發現，開散了延續大半個 20 世紀的爭端 : 究竟是斑塊與糾結造成腦神經元的退化 ? 還是它們只代表神經元死亡的所在 ? 過去 10 年來的證據支持類澱粉蛋白連鎖反 應假說，顯示 A-β 與 τ 蛋白都與阿茲海 默症的肇因有關，其中 A- β 苼肽 ( 蛋白片段 ) 更是始作俑者。
- 5. 類澱粉蛋白假說 科學家將研究聚焦於以下這個假說 : 一個稱為類澱粉蛋白 β(A-β) 的苼肽會引發阿茲 海默患者腦細胞的崩解與死亡。 研究人員現正在研發可以抑制 A-β 形成的 藥物，以及可以阻止這個苼肽傷害神經細 胞的療法。 幾種藥物已經進入臨床試驗，藉以確定這 些藥物是否可以延緩，甚至終止阿茲海默 症所引起、無止境的心智衰退。
- 6. 支持假說的證據 唐氏症患者在中年罹患阿茲海默症的比率 要比正常人高出許多，唐氏症患者的第 21 對染色體比平常人多出了一條，而 APP 基 因就在第 21 對染色體上，因此唐氏症患者 一出生就會製造比較多的 A-β ，最早在 12 歲，就可以在他們的腦子發現到類澱粉蛋 白的堆積。
- 7. 類澱粉蛋白假說 研究人員喬治 - 希斯洛普 (Peter St. George-Hyslop) 和同事，找到了發生在早衰基因 1 與早衰基 因 2 這兩個阿茲海默症相關基因上的突變， 這些突變會造成非常早發且急速惡化的阿 茲海默症，患者通常三、四十歲就發病了 。 進一步的研究指出，這些突變會增加易聚 集型 A-β 的比率。我們現在知道，早衰基 因所製造的蛋白質，是屬於 γ 分泌 的一酶 部份。
- 8. 類澱粉蛋白假說 在已知會造成早發型阿茲海默症的三個基因當中 ，一個會製造 A-β 的前驅物，另外兩個則會製造 有助於形成有害苼肽的蛋白 組成。酶 另外，科學家也進一步發現，一個人若帶有特定 變異型的載脂蛋白 E (apolipoprotein E) 基因，罹患晚發 型阿茲海默症的風險就會大大升高。 而載脂蛋白 E 會幫助 A-β 苼 堆積成可溶集聚與肽 纖維。在發病時機上，許多遺傳因子很可能合力 扮演某個角色，每個因子各貢獻一小部份。 小鼠的研究則指出，環境因子也可能會影響罹患 阿茲海默症的風險 ; 例如，運動或許可以降低風 險。
- 9. τ 蛋白假說 這些由 A-β 所形成的可溶集聚與不可溶纖維，是 如何破壞並殺死神經元的，科學家還不明白。但 證據指出，神經元外的 A- β 集聚，可以引發一連 串事件，包括改變細胞內的 τ 蛋白。特別的是， A-β 集聚最終可以改變細胞內一種稱為激酶 ( 可將 磷酸接到蛋白質上 ) 的酵素活性。受到影響的激酶 為 τ 蛋白接上太多個磷酸，因而改變 τ 蛋白的 化學性質，讓它們形成糾結的纖維。 變性後的 τ 蛋白會殺死神經元，也許是因為這些 τ 蛋白破壞了微小管，而使得蛋白質與其他大分 子無法送達軸突與樹突。 τ 基因本身的突變， 也可以產生 τ 蛋白纖維，並造成阿茲海默症以外 的其他神經退化疾病。
- 10. 很有可能的兩大元兇 因此， τ 蛋白纖維的形成顯然是一 般造成神經元死亡的元兇。 而 A-β 則是特別引發阿茲海默症的 始作俑者。
- 11. 可能解決之道 _1 抑制 β 分泌 不會造成有害的副作用酶 ; 移 除小鼠的 β 分泌 基因，小鼠的腦部就無酶 法製造出 A- β ，但卻不會造成任何明顯的 負面後果。不過，此治療方式，暫時還無 法進行臨床試驗。 其中最重要的挑戰，是研發出來的強效分 子必須 小，這樣才能有效進人腦子，與夠 人體其他部位血管。 因為管壁細胞之間少有間隙，因此蛋白酶 抑制劑還無法穿透細胞膜，到達血管外的 腦組織，也就是無法衝破這層所謂的「血 腦屏障｣。
- 12. 可能解決之道 _2 稱為 γ 分泌 的酵素會進行製造酶 A-β 的 第二個步驟 : 將 β 分泌 切割所留下來的酶 APP 殘株，再加以切割。 γ 分泌 會在通酶 常屬於疏水環境的細胞膜裡，完成這項 「利用水來切割蛋白質」的不尋常任務。 在實驗室發現，與天冬 酸蛋白 傳統抑胺 酶 制劑同類的化合物，可以阻止細胞內 γ 分 泌 切割酶 APP 的反應。這個結果暗示， γ 分泌 就像酶 β 分泌 一樣，也含有催化蛋酶 白切割反應所必需的一對天冬 酸。胺
- 13. 可能解決之道 _3 另一種對抗阿茲海默症的方法，是主動免 疫法。 在 A-β 產生後，清除腦中有毒的苼肽 A- β 集聚。設法讓患者的免疫系統攻擊 A- β ，將腦中的斑塊清除掉。 注射經過基因改造 , 體內產生會辨認 A- β 的抗體，這些抗體顯然會促使腦部的免疫 細胞「微膠細胞｣攻擊 聚集苼肽 。
- 14. 可能解決之道 _4 使用主動免疫 , 造成免疫系統的 T 細胞受到 活化，過度攻擊 A-β 斑塊在腦部引起有害 的 T 細胞反應，造成腦炎現象。 主動免疫帶來的安全顧慮，讓有些研究人 員改採被動免疫的做法，也就是直接將抗 體注射到患者體內去清除 A- β 。這些苼肽 抗體由小鼠細胞製造，且經基因改造以避 免引發人體的排斥作用，而不會在腦部引 起有害的 T 細胞反應。
- 15. 可能解決之道 _5 其他研究，正在尋找非免疫的方法來阻止 A-β 的堆積。 有幾家公司已經找到直接與 A- β 互動的化 學物質，讓 A- β 在腦神經元外面的液態環 境繼續維持溶解狀態，以免形成有害的團 塊。
- 16. 可能解決之道 _6 由於類澱粉蛋白只佔據阿茲海默症的半邊 天而已，另一半則是會造成神經糾結的 τ 蛋白纖維。 τ 蛋白形成纖維的必要條件，在於激 為酶 τ 蛋白接上過多的磷酸，因此研究人員尤 其專注在設計可以阻斷激 的抑制劑。酶 目前還沒讓人找到可以進行臨床試驗的候 選藥物。
- 17. 可能解決之道 _7 研究人員也正在探究， 廣泛應用於降低心 臟疾病風險的降膽固醇藥物史達汀 (Statin) 是 否也可以用來治療阿茲海默症。 流行病學研究指出，服用史達汀的人，罹 患阿茲海默症的風險也較低。造成這種相 關性的原因未明 ; 也許這些藥物是藉由降低 膽固醇來減少 APP 的產量。
- 18. 可能解決之道 _8 最近另一項今人興奮的發展是細胞療法。 取下輕度阿茲海默症患者的皮膚樣本，將 製造神經生長因子 (NGF) 的基因植入這些細 胞，再將這些經基因改造過的細胞植回患 者的前腦。這種做法背後的想法是，植入 的細胞會製造 NGF 釋入腦部，防止製造乙 醯膽鹼的細胞死亡，並改善記憶。
- 19. 邪惡之剪 根據類澱粉蛋白連鎖反應 假說 ，阿茲海默症是由於 類澱粉蛋白 β (A-β) 的過度 堆積所引起，這個 是苼肽 從類澱粉 β 前驅蛋白 (APP) 切割下來的。切割的第一 步 ( 左圖 ) 是由一種稱為 β 分泌 的酵素所進行，藉酶 由天冬 酸的協助來讓水胺 更具反應力，而將細胞膜 外面的 APP 切除。之後， 構成 γ 分泌 的早衰素酶 (presenilin) 蛋白，會將細胞膜 內殘餘的部份切除，釋出 A-β 。
- 20. 邪惡之剪 ( 左圖 ) 某些研 發中的藥物會抑 制 γ 分泌 的酶 活性 ; 其他的則 會讓這個酵素切 割 APP 的不同 位置，形成較短 且較無害的 A- β 。
- 21. 清除腦中有害推積
- 22. 清除腦中有害推積
- 23. 致命一擊
- 24. 致命一擊
- 25. 如何診斷 阿茲海默症是最常見的神經退化疾病，也是最主 要的失智病症，佔所有失智症的 60% 。其確定診 斷要靠死後的病理解剖，在大腦皮質出現大量的 類澱粉蛋白斑 積及神經細胞內有蛋白纖維纏結沉 ，才得以確認。 目前在臨床診斷上，則先由醫師根據家屬提供的 病史及各種神經心理測驗，判斷是否為失智症， 再進一步進行各種檢 ，排除其他可能造成失智查 症的疾病，才診斷為阿茲海默症。
- 26. 如何診斷 失智症的症狀主要是記憶力以及至少一項其他高 層次腦功能 ( 如算數、判斷、語言、時空感、空間辨別 、抽象思考等 ) 減退，而且病情嚴重到足以影響其 工作或生活作息，才能算是失智症。 如果只有記憶力衰退，或雖併有上述其他腦功能 減退，但還不影響生活或工作時，只能算是疑似 失智症或輕度知能障礙，需每半年或一年追蹤一 次，根據心智功能變化的狀況再做診斷。
- 27. 阿茲海默症現象 阿茲海默症最初以近期記憶減退為主，由於長期 記憶和立即記憶還很好，所以常有些家屬沒有察 覺到親人已輕微失智。 ( 而說 : 「他記性好得很呢 ! 過 去的事記得清清楚楚，談起來如數家珍，頭頭是道。 ) 最常見的近期記憶減退是說過的事馬上忘掉、重 複問問題，家屬有時會被問得心煩氣躁，但對病 人來說，每次可都是第一次問呢 ! 舉例來說，有位老太太由親戚開車從中部帶來台北評估， 檢 後出來見到等在外面的親戚時，一臉驚喜的說查 : 「你 也來了 ! 」做完另一個檢 再見到這位親戚，又說查 : 「你 也來了 ! 」完全忘了就是這位親戚開車帶 來的事，令親她 戚哭笑不得。不過，對這位老太太來說，可是每天都充滿 驚喜，每件事都很新鮮。
- 28. 阿茲海默症現象 約有一半的阿茲海默症患者，會出現精神 行為問題，這比認知功能退化更困擾家屬 。 這些精神行為問題包括冷漠、激動、焦慮 、缺乏耐性、易怒、失眠、憂鬱、遊走行 為、幻覺、妄想、攻擊行為等。其中以妄 想 ( 如懷疑有人 他東西或配偶不貞偷 ) 及幻覺 ( 如看到小孩于或死去的親人 ) 最今人困擾。
- 29. 是對我很好的人她 失智症患者雖然心智退化了，但他們的心仍是柔 軟的。有位病人，叫不出兒子的名字，卻記得媳 婦名字，讓媳婦感動得哭了，因為平常細心的照 顧，讓婆婆只記得最貼心照顧的 。她 另有一位由女兒陪來的阿茲海默症老太太，叫不 出女兒的名字，已認不得女兒，經再三問 女兒她 是什麼人，終於說 : 「 是對我很好的人。」女她 兒一聽哭了出來，除了悲傷母親的退化，還有更 多的感動。 失智症的患者就好像小孩子一樣，誰對他好，都 能強烈的感受到，而且還會牢記於心。小孩子不 都是把人分為「好人」與「壞人」嗎 ?
- 30. 阿茲海默症治療 目前阿茲海默症還不能根治，對於認知功能的藥 物治療仍處於症狀治療的階段，也就是服用時可 能有效，停用後即無效。 對於輕度及中度的患者，美國食品及藥物管理局 與我國衛生署均核准使用乙醯膽鹼 抑制劑，酯酶 此類藥物在市面上有三種，分別是愛憶欣 (donepezil) 、憶思能 (rivastigmine) 及利憶靈 (galantamine) 療效都差不多，約 25-50% 的病患在 服用後心智功能退化得較慢。 最近美國及台灣已通過一種麩 酸受體拮抗劑憶胺 必佳 (memantine) ，用於治療中度及重度患者，健 保局將於 6 月開始，給付經審核通過者之用藥。
- 33. 多動腦、多學習 不少流行病學、動物實驗及腦部神經影像 的研究都顯示高教育或多動腦 ( 如打麻將、 閱讀、訪友、聽演講等 ) ，對大腦有保護作 用。 多動腦雖不能讓人避免阿茲海默症，卻有 助於延遲阿茲海默症發病的年齡，或是減 輕阿茲海默症的症狀。