整理科學人對於阿茲海默症的摘要與最近的突破

1. 阿茲海默症
科學人中文版 NO. 52
2006 年 6 月 號
Page 40~50
Updated
Victor Huang
2019.11.11

2. 逐漸摧毀記憶
• 阿茲海默症最先的徵兆，是無法憶起過去幾天發生的事件;
但是舊的記憶則完好無缺。不過，隨著疾病的進展，新舊
記憶都會逐漸喪失，到最後甚至連最親愛的人都認不出來。
• 人們對阿茲海默症的恐懼，不是因為預料將遭受肢體疼痛
與苦難，而是懼怕它將無情摧毀每個人一生獨特的記憶。

3. • 最新藥物療法都是根據一個事實:
• 許多因這個疾病而死亡的神經元， 原本會釋放一種稱為乙醯膽鹼的神
經傳遞物，神經元死亡後，神經傳遞物的量也就減少了。
• 治療的藥物是阻斷正常狀況下會分解乙醯膽鹼的酵素，因而增
加了神經傳遞物的量，使得神經元受到刺激，思考也變得清晰
起來。
• 但這些藥物只有半年到一年的有效期，因為藥物無法防止神經
元最終的殘酷命運。
致病的分子機制

4. • 阿茲海默症2個特徵是大腦皮質與邊緣系統會出現蛋白斑塊與糾結，這是
100年前德國神經科醫師阿茲海默最先指出的。
• 這些異常現象的發現，開散了延續大半個20世紀的爭端:
• 究竟是斑塊與糾結造成腦神經元的退化?
• 還是它們只代表神經元死亡的所在?
• 過去10年來的證據支持類澱粉蛋白連鎖反應假說，顯示 A-β與τ蛋白都
與阿茲海默症的肇因有關，其中A- β苼肽(蛋白片段)更是始作俑者。
致病的主要特徵

5. • 科學家將研究聚焦於以下這個假說:
• 一個稱為類澱粉蛋白β(A-β)的苼肽會引發阿茲海默患者腦細胞的崩解
與死亡。
• 研究人員現正在研發可以抑制A-β形成的藥物，以及可以阻止
這個苼肽傷害神經細胞的療法。
• 幾種藥物已經進入臨床試驗，藉以確定這些藥物是否可以延緩，
甚至終止阿茲海默症所引起、無止境的心智衰退。
類澱粉蛋白假說

6. 支持假說的證據
• 唐氏症患者在中年罹患阿茲海默症的比率要比正常人高
出許多，唐氏症患者的第21對染色體比平常人多出了一
條，而APP基因就在第21對染色體上，因此唐氏症患者
一出生就會製造比較多的A-β，最早在12歲，就可以在
他們的腦子發現到類澱粉蛋白的堆積。

7. 類澱粉蛋白假說
• 研究人員喬治-希斯洛普(Peter St. George-Hyslop) 和同事，找到了
發生在早衰基因1與早衰基因2這兩個阿茲海默症相關基因上
的突變，這些突變會造成非常早發且急速惡化的阿茲海默症，
患者通常三、四十歲就發病了。
• 這些突變會增加易聚集型 A-β的比率。我們現在知道，早
衰基因所製造的蛋白質，是屬於γ分泌酶的一部份。

8. 類澱粉蛋白假說
• 在會造成早發型阿茲海默症三個基因中，一個會製造A-β的前驅
物，另外兩個則會製造有助於形成有害苼肽的蛋白酶組成。
• 科學家發現，一個人若帶有特定變異型的載脂蛋白E (apolipoprotein E)
基因，罹患晚發型阿茲海默症的風險就會大大升高。
• 而載脂蛋白E會幫助A-β苼肽堆積成可溶集聚與纖維。在發病時機
上，許多遺傳因子很可能合力扮演某個角色，每個因子各貢獻一
小部份。

9. τ蛋白假說
• 這些由A-β所形成的可溶集聚與不可溶纖維，是如何破壞並殺死神經元
的，科學家還不明白。但證據指出，神經元外的A- β集聚，可以引發一
連串事件，包括改變細胞內的τ蛋白。特別的是， A-β集聚最終可以改
變細胞內一種稱為激酶(可將磷酸接到蛋白質上) 的酵素活性。受到影響的激
酶為τ蛋白接上太多個磷酸，因而改變τ蛋白的化學性質，讓它們形成糾
結的纖維。
• 變性後的τ蛋白會殺死神經元，也許是因為這些τ蛋白破壞了微小管，而
使得蛋白質與其他大分子無法送達軸突與樹突。 τ基因本身的突變，也
可以產生τ蛋白纖維，並造成阿茲海默症以外的其他神經退化疾病。

10. •因此，τ蛋白纖維的形成顯然是一般造成神經
元死亡的元兇。
•而A-β則是特別引發阿茲海默症的始作俑者。
很有可能的兩大元兇

11. • 抑制β分泌酶不會造成有害的副作用; 移除小鼠的β分泌酶基因，小鼠
的腦部就無法製造出A- β ，但卻不會造成任何明顯的負面後果。不
過，此治療方式，暫時還無法進行臨床試驗。
• 其中最重要的挑戰，是研發出來的強效分子必須夠小，這樣才能有
效進人腦子，與人體其他部位血管。
• 因為管壁細胞之間少有間隙，因此蛋白酶抑制劑還無法穿透細胞膜，
到達血管外的腦組織，也就是無法衝破這層所謂的「血腦屏障｣。
可能解決之道_1

12. • 稱為γ分泌酶的酵素會進行製造 A-β的第二個步驟: 將β分泌酶切割
所留下來的APP殘株，再加以切割。 γ分泌酶會在通常屬於疏水環
境的細胞膜裡，完成這項「利用水來切割蛋白質」的不尋常任務。
• 在實驗室發現，與天冬胺酸蛋白酶傳統抑制劑同類的化合物，可
以阻止細胞內γ分泌酶切割APP的反應。這個結果暗示， γ分泌酶
就像β分泌酶一樣，也含有催化蛋白切割反應所必需的一對天冬胺
酸。
可能解決之道_2

13. • 另一種對抗阿茲海默症的方法，是主動免疫法。
• 在A-β苼肽產生後，清除腦中有毒的A- β集聚。設法讓患者
的免疫系統攻擊 A- β ，將腦中的斑塊清除掉。
• 注射經過基因改造, 體內產生會辨認A- β的抗體，這些抗體
顯然會促使腦部的免疫細胞「微膠細胞｣攻擊苼肽聚集。
可能解決之道_3

14. • 使用主動免疫, 造成免疫系統的T 細胞受到活化，過度攻擊
A-β斑塊在腦部引起有害的T細胞反應，造成腦炎現象。
• 主動免疫帶來的安全顧慮，讓有些研究人員改採被動免疫
的做法，也就是直接將抗體注射到患者體內去清除 A- β苼
肽。這些抗體由小鼠細胞製造，且經基因改造以避免引發
人體的排斥作用，而不會在腦部引起有害的T 細胞反應。
可能解決之道_4

15. • 其他研究，正在尋找非免疫的方法來阻止A-β的堆積。
• 有幾家公司已經找到直接與A- β互動的化學物質，
讓A- β在腦神經元外面的液態環境繼續維持溶解狀
態，以免形成有害的團塊。
可能解決之道_5

16. • 由於類澱粉蛋白只佔據阿茲海默症的半邊天而已，另一半則
是會造成神經糾結的τ蛋白纖維。
• τ 蛋白形成纖維的必要條件，在於激酶為τ蛋白接上過多的
磷酸，因此研究人員尤其專注在設計可以阻斷激酶的抑制劑。
• 目前還沒讓人找到可以進行臨床試驗的候選藥物。
可能解決之道_6

17. • 研究人員也正在探究， 廣泛應用於降低心臟疾病風險的降
膽固醇藥物史達汀(Statin) 是否也可以用來治療阿茲海默症。
• 流行病學研究指出，服用史達汀的人，罹患阿茲海默症的
風險也較低。造成這種相關性的原因未明;也許這些藥物是
藉由降低膽固醇來減少APP的產量。
可能解決之道_7

18. • 最近另一項今人興奮的發展是細胞療法。
• 取下輕度阿茲海默症患者的皮膚樣本，將製造神經生長因子
(NGF) 的基因植入這些細胞，再將這些經基因改造過的細胞
植回患者的前腦。這種做法背後的想法是，植入的細胞會製
造NGF 釋入腦部，防止製造乙醯膽鹼的細胞死亡，並改善
記憶。
可能解決之道_8

19. 邪惡之剪 根據類澱粉蛋白連鎖反應假說 ，阿茲海
默症是由於類澱粉蛋白β (A-β) 的過度
堆積所引起，這個苼肽是從類澱粉β前
驅蛋白 (APP) 切割下來的。切割的第
一步(左圖) 是由一種稱為β分泌酶的酵
素所進行，藉由天冬胺酸的協助來讓水
更具反應力，而將細胞膜外面的APP 切
除。之後，構成γ分泌酶的早衰素
(presenilin) 蛋白，會將細胞膜內殘餘的部
份切除，釋出A-β 。

20. 邪惡之剪
(左圖)某些研發中的藥物會抑
制γ分泌酶的活性; 其他的則會
讓這個酵素切割APP的不同位
置，形成較短且較無害的A-β。

21. 清除腦中有害推積

22. 清除腦中有害推積

23. 致命一擊

24. 致命一擊

25. 如何診斷
• 阿茲海默症是最常見的神經退化疾病，也是最主要的失智病
症，佔所有失智症的60%。其確定診斷要靠死後的病理解剖，
在大腦皮質出現大量的類澱粉蛋白斑沉積及神經細胞內有蛋
白纖維纏結，才得以確認。
• 目前在臨床診斷上，則先由醫師根據家屬提供的病史及各種
神經心理測驗，判斷是否為失智症，再進一步進行各種檢查，
排除其他可能造成失智症的疾病，才診斷為阿茲海默症。

26. 如何診斷
• 失智症的症狀主要是記憶力以及至少一項其他高層次腦功能
(如算數、判斷、語言、時空感、空間辨別、抽象思考等)減退，而且
病情嚴重到足以影響其工作或生活作息，才能算是失智症。
• 如果只有記憶力衰退，或雖併有上述其他腦功能減退，但還
不影響生活或工作時，只能算是疑似失智症或輕度知能障礙，
需每半年或一年追蹤一次，根據心智功能變化的狀況再做診
斷。

27. 阿茲海默症現象
• 阿茲海默症最初以近期記憶減退為主，由於長期記憶和立即記憶還很
好，所以常有些家屬沒有察覺到親人已輕微失智。(而說:「他記性好得
很呢!過去的事記得清清楚楚，談起來如數家珍，頭頭是道。)
• 最常見的近期記憶減退是說過的事馬上忘掉、重複問問題，家屬有時
會被問得心煩氣躁，但對病人來說，每次可都是第一次問呢!
• 舉例來說，有位老太太由親戚開車從中部帶來台北評估，檢查後出來見到等在外
面的親戚時，一臉驚喜的說:「你也來了!」做完另一個檢查再見到這位親戚，又
說:「你也來了!」完全忘了就是這位親戚開車帶她來的事，令親戚哭笑不得。不
過，對這位老太太來說，可是每天都充滿驚喜，每件事都很新鮮。

28. 阿茲海默症現象
• 約有一半的阿茲海默症患者，會出現精神行為問題，這比認
知功能退化更困擾家屬。
• 這些精神行為問題包括冷漠、激動、焦慮、缺乏耐性、易怒、
失眠、憂鬱、遊走行為、幻覺、妄想、攻擊行為等。其中以
妄想(如懷疑有人偷他東西或配偶不貞)及幻覺(如看到小孩于
或死去的親人)最今人困擾。

29. 她是對我很好的人
• 失智症患者雖然心智退化了，但他們的心仍是柔軟的。有位病人，叫不
出兒子的名字，卻記得媳婦名字，讓媳婦感動得哭了，因為平常細心的
照顧，讓婆婆只記得最貼心照顧的她。
• 另有一位由女兒陪來的阿茲海默症老太太，叫不出女兒的名字，已認不
得女兒，經再三問她女兒是什麼人，終於說:「她是對我很好的人。」女
兒一聽哭了出來，除了悲傷母親的退化，還有更多的感動。
• 失智症的患者就好像小孩子一樣，誰對他好，都能強烈的感受到，而且
還會牢記於心。小孩子不都是把人分為「好人」與「壞人」嗎?

30. 阿茲海默症治療
• 目前阿茲海默症還不能根治。
• 對於輕度及中度的患者，美國食品及藥物管理局與我國衛生署均核准
使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑，此類藥物在市面上有三種，分別是愛憶欣
(donepezil)、憶思能 (rivastigmine)及利憶靈 (galantamine) 療效都
差不多，約 25-50%的病患在服用後心智功能退化得較慢。
• 最近美國及台灣已通過一種麩胺酸受體拮抗劑憶必佳(memantine)，
用於治療中度及重度患者，健保局將於6月開始，給付經審核通過者之
用藥。

31. 如何防止阿茲海默症
• 首先可以從危險因子著手，因為只有5%的阿茲海默症是遺
傳所致。
• 而最為大家所公認的兩大後天危險因子，就是血管性因子
及學習能力低下。

32. 設法控制血管性因子
• 阿茲海默症是大腦退化導致，而血管性失智症則是多次腦中風造成的，兩者
一向徑渭分明。
• 但近年來發現不僅中風會加速阿茲海默症病情的惡化，連高血壓、糖尿病、
動脈硬化、高血脂症等原本與中風有關的問題，也可能是阿茲海默症的危險
因子。
• 控制血管性因子不僅可預防中風，也是預防阿茲海默症之道。所以，高血壓
或糖尿病患者要定期服藥。
• 一般人平時飲食清淡、多運動，預防高膽固醇及動脈硬化之餘，也就同時達
到預防阿茲海默症的效果。

33. 多動腦、多學習
•不少流行病學、動物實驗及腦部神經影像的研究都顯
示高教育或多動腦(如打麻將、閱讀、訪友、聽演講
等)，對大腦有保護作用。
•多動腦雖不能讓人避免阿茲海默症，卻有助於延遲阿
茲海默症發病的年齡，或是減輕阿茲海默症的症狀。

34. 突破窗口
• 隨著老齡化社會來臨，越來越多人受到失智症困擾，但最近
在《自然醫學》期刊的新研究中，研究人員發現一個極特殊
案例，在有罕見基因變異下，當事者得以不受自身攜帶的早
發性失智基因影響，維持良好認知能力直至老年，研究者認
為，這或許將成為未來阿茲海默症治療研究的突破窗口。
作者 Nana Ho | 發布日期 2019 年 11 月 10 日 22:15 | 分類 生物科技

35. 一個不受影響的女人
• 在哥倫比亞麥德林市，有著目前已知最大的阿茲海默症家族，這個近
6,000 人的大家庭數世代都遭受早發性失智症困擾，他們將其稱為
「La Bobera」（愚蠢）的詛咒。
• 在耗費數年於當地收集家譜研究，神經病學家 Francisco Lopera 得
以確認哥倫比亞家族的病症是由 Presenilin 1 基因突變所引起，
Lopera 同時在研究中也有了一項令他疑惑的發現：一個似乎不受影
響的女人。

36. 她身上並沒有發生這種事
• 從遺傳特徵來看，這位婦女應該會像所有其他親戚一樣，
在帶有 Presenilin 1 基因突變下，40 歲左右開始出現記憶
和思考問題，迅速惡化至 60 歲左右死亡，然而在她身上並
沒有發生這種事。在 Lopera 找到她時，她已經將近 70 歲，
仍保持著良好的認知能力，遠比預期的要晚了快 30 年。

37. 為什麼會有這種特殊情況？
•團隊說服這名女性前往麻省總醫院進行腦部檢查，
確認她就像其他親戚一樣帶有 Presenilin 1 突變，
大腦中也充滿了阿茲海默症最顯著的特徵：澱粉樣
蛋白，然而因為某些未知原因，她並沒有發展出早
發性失智的認知障礙。

38. 躲過迎來的子彈
• 這令麻省總醫院神經影像實驗室負責人、哥倫比亞神經心理學
家 Yakeel Quiroz 感到十分困惑。這個基因中帶有早發性失智高
風險、大腦中也充斥澱粉樣蛋白的人，不知何故的躲過了朝她
正面迎來的子彈
• 根據 Quiroz 的說法，這名特例婦女大腦中的澱粉樣蛋白含量甚
至是他在所有哥倫比亞家族案例中看過最高的，當然，這也可
能是因為她遠比其他成員活的更久的緣故。

39. 她的還更好
• 但除此之外，她並沒有早發性失智的其他神經症狀——
tau 蛋白很少，使大腦中幾乎沒有神經變性或腦萎縮。考
量到這位育有 4 名子女的特例婦女只接受過一年的正規
教育，幾乎不會讀寫，認知保護不太可能來教育的刺激。
• 「她的大腦功能運作的非常好，事實上與 45 歲或 50 歲
的人相比，她的還更好一些。」

40. 極罕見的突變
• 麻州眼耳中心（MEEI）細胞生物學家 Joseph Joboleda-Velasquez
協助為婦女進行廣泛的基因測試和測序，確定她在 Apolipoprotein E
基因上有著極罕見的突變。
• ApoE 已知與阿茲海默症有著相當大的關連，在 e2、e3、e4 這 3 種
變體中，帶有 e2 者較能抵抗阿茲海默症的形成，帶有 e4 則會大大增
加得到阿茲海默症風險，已知近 40% 阿茲海默症患者體內都有這種突
變。

41. 極罕見的突變
• 特例婦女有的則是更為常見的 e3 變體，但與一般人不同的
是，她的 e3 上有著被稱為 Christchurch 的罕見突變，這
種圖片會破壞與其他蛋白聚醣結合的能力，導致與 tau 蛋
白傳播相關的硫酸肝素蛋白多醣（HSPG）結合不良，使她
幾乎不受其影響。更別提婦女身上不只是一個 ApoE 3 出
現 Christchurch 突變，而是兩個。

42. 可能解決之道_9 基因療法
• 儘管大腦已經發展出了阿茲海默症的主要特徵的高澱粉樣蛋白含量，
但另一種基因突變．卻保護她免受失智症其他指標的侵害，
• 研究人員指出，這實際上是首次將澱粉樣蛋白堆積與 Tau 病理、神
經變性甚至是認知功能減退區隔開來，可以說這項發現挑戰了過去
認為澱粉樣蛋白在阿茲海默症中扮演重要角色的理論，同時也展現
一種可能，即針對 ApoE 的藥物、基因療法可能是預防、治療阿茲
海默症的答案。

43. 特定原因和一致模式
• 雖然此類型遺傳早發性失智只佔全球阿茲海默症患者的一小部分，
但重要的是，哥倫比亞版本已追溯到特定原因和一致模式，找到解
答不僅可以幫助哥倫比亞人，也可以用來解決更典型的老年型阿茲
海默症。
• 在治療阿茲海默症上，可用的藥物很少、長期效果也不佳，截至目
前為止，人們已經花費了數 10 億美元開發並測試療法，近 200 項
藥物實驗都宣告失敗，上一次出現阿茲海默症新藥已經是 15 年前。

44. 需要更多研究
• 儘管這項研究只涉及一個案例，還需要更多研究才能確認，但其
影響可能非常深遠。研究人員已經開發出一種化合物，在實驗室
培養皿中成功模擬突變的作用，這意味著未來的確可能製造出具
有類似成效的藥物。
• 在這名婦女的案例上，基因突變使她比預期更晚了 30 年才出現
早發性失智的輕度認知障礙，只要藥物成效能夠接近這點，相信
所有患者都會十分期盼。