Muscarinic Acetylcholine Receptors (mAchRs) --- Reseptor Asetilkolin Muskarinik

1. Muscarinic
Acetylcholine
Receptors
(mAChRs)
Reseptor Asetilkolin Muskarinik
Ariiq Azmi Rofiqi Sulkhan
(M0614007)
Pict. Muscarinic Acetylcholine Receptors, M3
Adopted from http://bhmed.blogspot.com/2014_05_01_archive.html

2. pendahuluan
struktur
distribusi
subtipe
respon intraseluler
Pict. Muscarinic Acetylcholine Receptors, M3
Adopted from http://bhmed.blogspot.com/2014_05_01_archive.html

4. Pict. Sir Henry Dale (1875-1936), photographed circa 1914
Adopted from http://link.springer.com/article/10.1007/BF01826060#page-1
aksi asetilkolin (ACh)
Muscarine -like Nicotine -like

5. Muskarin
Pict. Amanita muscaria
Adopted from https://id.wikipedia.org/wiki/Berkas:Amanita_muscaria.jpg
zat
parasimpatomimetik/
kolinergik
memberikan efek yg sama
bila efek saraf
parasimpatik
dirangsang dan
melepaskan asetilkolin
frek. denyut jantung berkurang
relaksasi pem. darah,
salivasi,
lakrimasi,
kontraksi otot mata, dll

6. Reseptor Asetilkolin
mAChRs nAChRs
Reseptor Asetilkolin Muskarinik Reseptor Asetilkolin Nikotinik
(reseptor yang merespon terhadap pengikatan asetilkolin)
 respon : muskarin
 reseptor metabotropik
 G-protein coupled
receptor
 respon : nikotin
 reseptor ionotropik
 ligand-gated ion channel
receptor

7. Kelompok besar reseptor yg mengaktivasi protein
guanosin 5’ – fosfat (G protein-coupled receptors)
R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i k
mAChRs
Muskarinik  sensitif terhadap muskarin
daripada nikotin
Mediator berbagai aksi Ach di Sistem Saraf Pusat (SSP)

8. R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i k
Struktur
7 domain helikal transmembran (heptahelical ) yg
dihubungankan oleh 3 lengkung ekstraseluler dan 3
lengkung intraseluler (loop)
Outside
Binding region
Inside
Adopted from https://en.wikibooks.org/wiki/Structural_Biochemistry/Cell_Signaling_Pathways/G-Proteins_and_G-Protein_Coupled_Receptors

9. Struktur
Pict. Illustration of general structure and key components of muscarinic receptors
Adopted from http://ajpcell.physiology.org/content/296/2/C221
tujuh
transmembran
protein G
3 loop ekstrasel
3 loop intrasel
(penghubung
transmembran)
ACh binding
site

10. Struktur
Adopted from http://www.doctorshangout.com/profiles/blogs/g-protein-coupled-receptors-an-introduction

11. R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i k
Subtipe
M1 M3 M5 M2 M4
SSPJantungSSP Otot polos
Kel. eksokrin
SSP
tergandeng protein Gq/11 tergandeng protein Gi/o
mengaktivasi fosfolipase C menghambat aktivitas
adenilat siklase

12. R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i k
Distribusi

13. R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i k
Respon Intraseluler
M1 M3 M5 M2 M4
mengaktivasi fosfolipase C menghambat aktivitas
adenilat siklase

14. - Protein G membentuk kompleks dg GDP pada subunit α ketika berasosiasi
dengan GPCR
1.
2.
3.
4.
Inaktif
- Pengikatan ligan/neurotransmiter/hormon melalui GPCR
- Perubahan konformasi pd reseptor (daerah sitoplasmik) sehingga menjadi aktif
terhadap protein G
- Subunit α (Gα) melepaskan GDP dan mengikat GTP
Signaling & Pertukaran GDP dg GTP
Jalur Adenilat Siklase
- Perubahan konformasi Gα
- Gα memisahkan diri dari Gβϒ menjadi subunit aktif dan bergerak bebas ke
sitoplasma
Aktivasi Subunit α (Gαs)
- Gα yg aktif akan mengaktivasi adenilat siklase (AC) untuk memproduksi cAMP
(cyclic adenosin monophosphate)
- cAMP  second messenger Gαs pathway
- Peningkatan cAMP akan mengaktivasi PKA (Protein Kinase A)
- Aktivasi EPACs (exchange protein activated by cAMP) dan regulasi kanal ion
Ca dilakukan untuk spektrum target yang lebih luas
Aktivasi Adenilat Siklase

15. Penghambatan
Adenilat Siklase (M2 & M4)
Ikatan ligan pada reseptor M2/M4
Protein Gαi terdisosiasi
Menghalangi aktivitas adenilat
siklase, penurunan cAMP dan
mencegah pembentukan PKA
Aksi parasimpatik

16. Jalur Fosfolipase (M1, M3, M5)
1. 2. 3.Inaktif Signaling & Pertukaran GDP dg GTP Aktivasi Subunit α (Gαq)
4. Aktivasi Fosfolipase C (PLC)
- Pengubahan second messenger PIP2 menjadi
IP3 dan DAG
- PIP2  fosfatidilinositol 4,5-bifosfat
IP3  inositol 3-fosfat
DAG  diasil gliserol
- IP3 terdisosiasi ke sitoplasma dan mengaktifkan
reseptor membran di retikulum sarkoplasma
(IP3R)  kanal ion Ca
 peningkatan ion Ca di sitoplasma akan
meregulasi proses seperti kontraksi
- Peningkatan DAG mengaktivasi PKC (protein
kinase C)

17. Banyak dijumpai di otak
 kognitif, memori
Blokade reseptor M1
 penurunan kemampuan kognitif dan memori (contoh : Alzheimer)
Reseptor Muskarinik M1
Beraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase C)
 menyebabkan peningkatan Ca2+ intrasel
 stimulasi sekresi asam lambung
Agonis selektif M1
 Cevimelin hidroklorid (AF 102 B)
 McN-A 343
 Xanomelin oksalat

18. Penyakit Alzheimer
degenerasi saraf kolinergik
(penurunan protein level reseptor asetilkolin
muskarinik dan nikotinik)
pembentukan β-amyloid
kopling reseptor M1 terganggu
penghambatan transduksi sinyal
Penurunan prekursor protein
amiloidogenik amiloid (α-APPs)
Peningkatan pembentukan β-amyloid
Penekanan sintesis dan
pelepasan ACh

19. Agonis Selektif M1
(Agen yang mengaktivasi aktivitas muskarinik asetilkolin pada M1)
degenerasi saraf kolinergik
(penurunan protein level reseptor asetilkolin
muskarinik dan nikotinik)
pembentukan β-amyloid
kopling reseptor M1 terganggu
penghambatan transduksi sinyal
Penurunan prekursor protein amiloidogenik
amiloid (α-APPs)
Peningkatan pembentukan β-amyloid mengurangi β-amyloid
peningkatan α-APPs

20. Banyak dijumpai di otot jantung dan otot polos
 penurunan kontraksi dan frekuensi denyut jantung (parasimpatik)
Reseptor Muskarinik M2
Beraksi melalui protein Gi (inhibisi adenilat siklase)
 menyebabkan penurunan cAMP, inhibisi kanal Ca2+, peningkatan
effluks K+

21. Aksi Parasimpatik
Reseptor Ach
muskarinik
ACh
Kanal K+

22. Reseptor Muskarinik M3
Distribusi paling luas
 otot polos dan kelenjar-kelenjar eksokrin
Beraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase )
 menyebabkan peningkatan Ca2+ intrasel
 kontraksi otot bronkus, kandung kemih, saluran cerna
 salivasi, lakrimasi
Gangguan patologis karena aksi M3
 Asma
 Penyakit Paru Obstruksi Kronis (PPOK)
 Overactive bladder (kontraksi kandung kemih berlebih)
Antagonis M3
 Iprotropium
 Tiotropium

23. Reseptor Muskarinik M4
Peranan dalam sistem biologis belum banyak diketahui
Terutama terdapat di SSP
Beraksi melalui protein Gi (inhibisi adenilat siklase)
 menghambat asetilkolin
 menghambat kerja dopamin sehingga menyebabkan penurunan
denyut jantung dan tekanan darah
Antagonis selektif M4
 Tropicamide
 PD 102807

24. Reseptor Muskarinik M5
Peranan dalam sistem biologis belum banyak diketahui
Beraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase )
 penurunan cAMP dan PKA
 berkontribusi pada pelepasan dopamin
Agonis maupun antagonis selektif belum banyak diketahui

25. TERIMA
KASIH

26. Jawaban Pertanyaan
Adakah perbedaan fungsi dari 3 loop intrasel dan 3 loop ekstrasel?1.
 Loop intrasel yang menghubungkan
transmembran (TM) V & VI
memberikan variasi struktur GPCRs
 Loop ekstrasel merupakan tempat
pengikatan hormon peptida dan
protein (molekul besar), sedangkan
molekul agonis kecil akan terikat
pada segmen TM
# Namun, ukuran ligan saja tidak cukup
untuk memprediksi tempat
pengikatannya
Sumbe:r: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005273606003981

27. Obat-obat apa saja yang bekerja pada reseptor M1?2.
Sumbe:r: https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

28. Bagaimana mekanisme kerja asetilkolin?3.
 Asetilkolin merupakan neurotransmiter dari cholinergic pathway dimana
akan beraksi dengan reseptor melewati celah pada kolinergik sinaps
 Efek asetilkolin akan diinisiasi dengan adanya interaksi dengan reseptor
kolinergik (muskarinik/nikotinik)
 Sinaps merupakan celah di antara ujung (terminal) akson dan
otot/kelenjar yang dikontrol oleh saraf.
 Adanya impuls (potensial aksi) pada ujung saraf akan menimbulkan
pelepasan neurotransmitter
 Neurotransmiter berdifusi melewati sinaps kemudian berikatan dengan
receptor pada posjunction membrane sehingga timbul respon seluler

30. Catatan Tambahan

31. Daftar Singkatan
AC : adenylyl cyclase
Ach : acetylcholine
cAMP : cyclic Adenosin Monophosphate
 second messenger berbagai proses biologis
 derivat ATP (adenosin triphosphate)
CNS /SSP : Central Nervous System (Sistem Saraf Pusat)
DAG : diacylglicerol
EPACs : Exchange Protein Activated by cAMP
GDP : guanosine 5’-diphosphate
GPCR : G-protein Coupled Receptor
GTP : guanosine 5’-triphosphate
IP3 : inocytol 3-phosphate
PIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphate
PKA : Protein Kinase A
 cAMP dependent protein kinase
 famili enzim kinase yang aktivitasnya tergantung pada level cAMP intrasel
PKC : Protein Kinase C
 famili enzim kinase yang mengontrol protein lain melalui fosforilasi
PLC : Phospholipase C

32. Ganglion

33. Reseptor
Ionotropik
Reseptor
Metabotropik
molekul transmembran yang
dapat membuka/menutup
kanal shg molekul yang lebih
kecil dapat keluar masuk sel

membuka ketika terdapat
ligan/neurotransmitter yang
mengikat reseptor

berhubungan dengan protein-
G

tidak memiliki kanal yg
membuka/menutup

pengikatan ligan akan
mengaktivasi protein G yang
kemudian akan mengaktifkan
molekul lain (secondary
messenger)


34. https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

35. https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

36. https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

37. https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

38. https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

39. Dopaminergik
adalah neural pathway di otak yang mentransmisikan neurotransmiter
dopamin dari satu bagian otak ke bagian otak yang lain

 neuronnya memiliki akson sepanjang pathway tersebut
 dopamin
 neurotransmiter di otak dan area vital lain
 beraksi pada saraf simpatik
 peningkatan denyut jantung dan tekanan darah