Man_Ebook

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
LÊ MINH PHÚ
PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
NHÓM CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
AN SINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2020
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CẦN THƠ, 2021

2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
LÊ MINH PHÚ
PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
NHÓM CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
AN SINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2020
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên nghành: Dược Lý - Dược Lâm Sàng
Mã số:8720205
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS.BS. HOÀNG ĐỨC THÁI
CẦN THƠ, 2021

3. i
CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG
Luận văn này, với đề tựa là “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh
nhóm Carbapenem tại bệnh viện đa khoa An Sinh – TP.Hồ Chí Minh năm
2020”, do học viên Lê Minh Phú thực hiện theo sự hướng dẫn của TS.BS.Hoàng
Đức Thái. Luận văn đã được báo cáo và được Hội đồng chấm luận văn thông
qua ngày tháng năm 2021
Ủy viên
(Ký tên)
---------
Phản biện 1
(Ký tên)
---------
Người hướng dẫn khoa học
(Ký tên)
TS.BS. Hoàng Đức Thái
Ủy viên - Thư ký
(Ký tên)
----------
Phản biện 2
(Ký tên)
----------
Chủ tịch Hội đồng
(Ký tên)
----------

4. ii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược lâm sàng,
Phòng đào tạo Sau đại học Trường Đại học Tây Đô và Ban Giám đốc, Bệnh viện Đa
khoa An Sinh đã cho phép, tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi được học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Hoàng Đức Thái, Giảng viên,
trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình
chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình
thực hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn sự giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo Bộ
môn Dược lâm sàng, trường Đại học Tây Đô đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của
tôi trong quá trình làm luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Bệnh viện đa khoa An Sinh đã cho
phép, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin cảm ơn, bạn bè đồng
nghiệp tại đơn vị đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập tại Trường Đại học Tây Đô.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Cần Thơ, ngày ……tháng……năm 2021
Học viên
Lê Minh Phú

5. iii
TÓM TẮT
Mục tiêu: “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện
Đa khoa An Sinh năm 2020 ”.
Đối tượng và phương pháp:Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên 120 bệnh án của bệnh
nhân nằm điều trị tại các khoa của bệnh viện đa khoa An Sinh trong thời gian từ
01/06/2020 đến 31/12/2020.
Kết quả: Nhóm carbapenem sử dụng tại bệnh viện đa khoa An Sinh chủ yếu được chỉ
định để điều trị viêm phổi chiếm tỉ lệ cao nhất với 53,3%. Có 100% các chủng vi
khuẩn Haemophilus influenzae; Rhizobium radiobacter; Proteus. cp; Streptococcus
mitis còn nhạy cảm với carbapenem. Toàn bộ 100% chủng vi khuẩn
Stenotrophomonas maltophilia đề kháng với meropenem; 01 chủng vi khuẩn
Burkhorderia vietnamiensis phân lập được đề kháng với imipenem; 2 trong 3 chủng
VK Staphylococcus aereus phân lập được đề kháng với meropenem. Carbapenem chủ
yếu được sử dụng trong phác đồ phối hợp. Tỷ lệ phối hợp trong phác đồ khởi đầu là
100%. Tỉ lệ phối hợp 3 kháng sinh là 22,7%. Trong phác đồ thay thế, tỷ lệ phối hợp là
82,2%. Meropenem được chỉ định khoảng liều từ 10 - 20mg/kg/6h chiếm tỉ lệ cao
(51,6%). Imipenem, chế độ liều trong khoảng 15-25mg/kg/6h được chỉ định chiếm tỉ
lệ cao nhất (78,0%). Có 19,4% và 11,3% liều dùng của meropenem điều trị nhiễm
khuẩn ngoài hệ thần kinh trung ương và điều trị viêm màng não phù hợp theo khuyến
cáo.
Kết luận:Nhóm carbapenem được chỉ định để điều trị viêm phổi. Các chủng vi khuẩn
Haemophilus influenzae; Rhizobium radiobacter; Proteus. cp; Streptococcus mitis còn
nhạy cảm với carbapenem. Chủng vi khuẩn Stenotrophomonas maltophilia,
Burkhorderia vietnamiensis và Staphylococcus aereus đề kháng với meropenem.
Carbapenem chủ yếu được sử dụng trong phác đồ phối hợp. Liều dùng meropenem và
imipenem được chỉ định nhiễm khuẩn ngoài hệ thần kinh trung ương và điều trị viêm
màng não chủ yếu ở mức phù hợp và cao hơn so với khuyến cáo.
Từ khóa: tình hình sử dụng kháng sinh, kháng sinh Carbapenem, chế độ liều kháng
sinh.

6. iv
ABSTRACT
Objective: Analyzing the use of carbapenem antibiotics at An Sinh General Hospital
2020.
Subjects and methods: Retrospective descriptive study on 120 medical records of
patients being treated in departments of An Sinh General Hospital from June 1st
, 2020
to December 31st
, 2020.
Results:The carbapenem antibiotic used at An Sinh General Hospital mainly indicated
for the treatment of pneumonia accounted for the highest percentage with 53.3%.
There were 100% of strains of Haemophilus influenzae; Rhizobium radiobacter;
Proteus. cp; Streptococcus mitis, which was also sensitive to carbapenem. 100%
strains of Stenotrophomonas maltophilia bacteria was resistant to meropenem; 01
strain of Burkhorderia vietnamiensis was isolated against imipenem; 2 of 3 strains of
Staphylococcus aereus isolated were resistant to meropenem. Carbapenem was mainly
used in combination regimens. The proportion of the combination in the initial
regimen was 100%. The rate of combination of 3 antibiotics was 22.7%. In the
replaceable regimen, the combination rate was 82.2%. Meropenem was indicated with
a dose range of 10-20mg/kg/6 hours, accounting for a high proportion (51.6%).
Imipenem, the dose regimen in the range of 15-25mg/kg/6 hours was indicated to
account for the highest percentage (78.0%). There were 19.4% and 11.3% of the dose
of meropenem for treatment of infections outside the central nervous system and
meningitis abide by the recommendation.
Conclusion:The carbapenem group was indicated for the treatment of pneumonia.
Strains of the bacteria Haemophilus influenzae; Rhizobium radiobacter; Proteus. cp;
Streptococcus mitis was also sensitive to carbapenem. Bacteria strains
Stenotrophomonas maltophilia, Burkhorderia vietnamiensis and Staphylococcus
aereus were resistant to meropenem. Carbapenem was mainly used in combination
regimens. The doses of meropenem and imipenem were indicated for infections
outside the central nervous system and for meningitis mainly at appropriate levels and
higher than that recommended.
Keywords: the situation of usage of antibiotics and Carbapenem antibiotic, antibiotic
dose regimen.

7. v
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công
bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Cần Thơ, ngày ……tháng……năm 2021
Học viên
Lê Minh Phú

8. vi
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...............................................................................................................ii
TÓM TẮT ....................................................................................................................iii
ABSTRACT .................................................................................................................iv
LỜI CAM ĐOAN .........................................................................................................v
MỤC LỤC ....................................................................................................................vi
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................viii
DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ ..................................................................................ix
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT..........................................................x
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH CARBAPENEM......................................3
1.1.1. Cấu trúc hóa học.................................................................................. 3
1.1.2. Cơ chế tác dụng................................................................................... 4
1.1.3. Phổ tác dụng........................................................................................ 4
1.1.4. Đặc điểm dược động học .................................................................... 7
1.1.5. Vai trò của carbapenem trong lâm sàng............................................10
1.2. THÁCH THỨC SỬ DỤNG CARBAPENEM TRONG THỰC HÀNH
LÂM SÀNG..................................................................................................................13
1.2.1. Dịch tễ đề kháng carbapenem...........................................................13
1.2.2. Cơ chế đề kháng carbapenem ...........................................................16
1.2.3. Nguyên nhân gia tăng đề kháng carbapenem ...................................20
1.3. VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU
TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN .......................21
1.3.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn......................................................21
1.3.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem..................................................23
1.5. TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIỆN ĐA KHOA AN SINH................................29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................31
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.........................................................................31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1...............................................31
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2...............................................31

9. vii
2.2. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU................................................31
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu.........................................................................31
2.2.2. Thời gian nghiên cứu ........................................................................31
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................................................32
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1..........................................32
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2..........................................35
2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU..............................................................................................37
2.5. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU..............................................................................37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................38
3.1. KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM ...38
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................38
3.1.2. Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu................................................41
3.1.3. Thực trạng sử dụng carbapenem.......................................................45
3.2. PHÂN TÍCH CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƯA THUỐC TRÊN BỆNH
NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM.........................................................49
3.2.1. Tiêu chí về liều dùng của meropenem và imipenem theo các khuyến
cáo .......................................................................................................................49
3.2.2. Phân tích chế độ liều và nhịp đưa thuốc dựa vào tiêu chí đã xây dựng..49
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..........................................................................................53
4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM TẠI KHOA
HỒI SỨC CẤP CỨU...................................................................................................53
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu..........................................................53
4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu................................................54
4.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem ......................................60
4.2. ĐÁNH GIÁ CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƯA THUỐC TRÊN BỆNH
NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM.........................................................64
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................67
5.1 KẾT LUẬN.......................................................................................................67
5.2 KIẾN NGHỊ.......................................................................................................68
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................................69
PHỤ LỤC ....................................................................................................................xii

10. viii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tóm tắt đặc điểm của các kháng sinh nhóm carbapenem..............................6
Bảng 1.2: Thông số dược động học của meropenem và imipenem với liều đơn...........9
Bảng 2.1. Chỉ định cụ thể của meropenem theo các tài liệu tham khảo ......................36
Bảng 2.2. Chỉ định cụ thể khoảng liều của imipenem theo các tài liệu tham khảo...............36
Bảng 3.1. Phân nhóm bệnh nhân theo nhóm tuổi.........................................................38
Bảng 3.2. Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh ...................................39
Bảng 3.3. Chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem.......................................40
Bảng 3.4. Mức lọc cầu thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .............................40
Bảng 3.5. Các chủng vi khuẩn phân lập được và phân bố theo từng bệnh phẩm ........41
Bảng 3.6. Độ nhạy của vi khuẩn với carbapenem........................................................42
Bảng 3.7. Đặc điểm phác đồ chứa kháng sinh carbapcnem.........................................46
Bảng 3.8. Lý do thay đồi phác đồ kháng sinh ..............................................................46
Bảng 3.9. Các KS phối hợp vói carbapenem trong phác đồ ban đầu...........................47
Bảng 3.10. Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ thay thế.........................48
Bảng 3.11. Tiêu chí liều dùng của meropenem............................................................49
Bảng 3.12. Tiêu chí liều dùng của imipenem...............................................................50
Bảng 3.13. Liều meropenem và khoảng cách đưa liều trong ngày ..............................50
Bảng 3.14. Liều imipenem và khoảng cách đưa liều trong ngày.................................51
Bảng 3.15: Đường dùng của meropenem và imipenem...............................................49
Bảng 3.16: Thời gian tiêm truyền thuốc của bệnh nhân...............................................49
Bảng 3.17. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của meropenem ..................51
Bảng 3.18. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của imipenem.....................52

11. ix
DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Công thức hóa học của các kháng sinh nhóm carbapenem............................3
Biểu đồ 3.1. Phân nhóm bệnh nhân theo giới tính .......................................................38
Biểu đồ 3.2.Tỉ lệ đề kháng của Haemophilus influenzae với các kháng sinh được thử....43
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ đề kháng của Klebsiella sp với các kháng sinh được thử................44
Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ đề kháng của Streptococcus mitis vói các kháng sinh ....................45

12. x
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt
AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong
AMS Antimicrobial stewardship quản lý sử dụng kháng sinh
ATS American Thoracic Society Hội lồng ngực Hoa Kỳ
blaKPC 1 loại gen trong vi khuẩn Klebsiella
pneumonia kháng Carbapenem
BNFC British National Formulary
for Children
Dược thư quốc gia dành cho trẻ em
Cmax Nồng độ tối đa
CTX- M Họ men phản ánh khả năng thủy phân
tương ứng với cefotaxime
CRE Carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae
Vi khuẩn đường ruột kháng
carbapenem
DHP Enzym dehydropeptidase
ECDC Trung tâm phòng chống bệnh tật
Châu Âu
EMA Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu
FDA Food and Drug
Administration
cơ quan quản lý thực phẩm và dược
phẩm của Hoa Kỳ
GABA Gamma Amino Butyric Acid Ức chế dẫn truyễn thần kinh
GIM 1 loại gen mã hóa sinh học
carbapenemase
GES 1 loại carbapenemase thuộc phân lớp
A của beta- lactamase
ICU Intensive Care Unit Khoa hồi sức cấp cứu
IDSA Infectious Diseases Society
of American
Hội truyền nhiễm hoa Kỳ
IMP 1 loại enzyme phản ánh khả năng
thủy phân tương ứng với imipenem
KPC Klebsiella pneumoniae là một loại beta – lactamase thuộc

13. xi
carbapenemase phân lớp A
MIC Minium Inhibitoy
Concentration
Nồng độ ức chế tối thiểu
MRSA Methicillin- Resistant
Staphylococcus
tụ cầu vàng kháng Methicillin
MRSE methicillin-resistant
staphylococcus epidermidis
Tụ cầu đa kháng methicillin
NDM-1 Men New Delhi Metallo--
lactamases-1
1 loại enzyme beta-lactamase thuộc
lớp B
NKBV Nhiễm khuẩn bệnh viện
OPAT outpatient intravenous
antibacterial therapy
Kháng sinh đường tiêm ở bệnh nhân
ngoại trú
OXA 1 loại enzyme phản ánh khả năng
thủy phân tương ứng với oxacillin
PBP Penicillin – Binding Proteins các protein liên kết penicillin
PER 1 loại men mã hóa beta-lacmase mở
rộng thuộc phân lớp A
SME là 1 loại beta – lactamase thuộc phân
lớp A
SHV Là 1 loại enzyme biểu thị đáp ứng
khác nhau với chất ức chế sulfhydryl
T1/2 Thời gian bán thải
TEM 1 loại men làm giảm độ nhạy cảm
clavulanic acid, sulbactam, và
tazobactam.
Vd Thể tích phân bố
VIM biểu thị Verona integron-encoded
metallo-beta-lactamase

14. xii
DANH MỤC TÊN VI KHUẨN
Tên viết tắt Tên đầy đủ
A. baumannii Acinetobacter baumannii
E.coli Escherichia coli
H.influenzae Haemophilus influenzae
K.pneumoniae Klebsiella pneumoniae
P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
S.aureus Staphylococus aureus
S.pneumonia Streptococcus pneumonia

15. 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh đã trở thành mối lo ngại hàng đầu
trong lĩnh vực y tế của nhiều quốc gia trong giai đoạn hiện nay. Theo thống kê của Cơ
quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), ước tính hàng năm có khoảng 25.000
trường hợp tử vong do nhiễm khuẩn vi khuẩn đa kháng thuốc và gánh nặng kinh tế của
đề kháng kháng sinh lên đến 1,5 tỷ Euro mỗi năm (European Medicines Agency,
2017). Sự gia tăng các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc trong bối cảnh nghiên cứu phát
triển kháng sinh mới ngày càng hạn chế, làm cho việc điều trị các bệnh lý nhiễm
khuẩn ngày càng khó khăn hơn.
Trong số các kháng sinh dự trữ, carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ
rộng, được ưu tiên sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm khuẩn do vi
khuẩn đa kháng gây ra. Tuy nhiên, vi khuẩn kháng carbapenem đã xuất hiện và gia
tăng nhanh chóng. Đầu năm 2017, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra danh sách
12 vi khuẩn kháng thuốc đáng báo động, trong đó 3 vi khuẩn có mức cảnh báo cao
nhất là Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và họ Enterobacteriaceae
kháng carbapenem. Trong bối cảnh đó, lựa chọn kháng sinh hợp lý với liều lượng,
cách dùng phù hợp là giải pháp quan trọng giúp giảm đề kháng kháng sinh, đồng thời,
tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng. Nghiên cứu từ năm 2011 của
Nguyễn Thị Lệ Minh đã cho thấy, tỷ lệ giảm nhạy cảm của các chủng vi khuẩn phân
lập tại các Khoa Hồi sức tích cực, Truyền Nhiễm và Huyết học của bệnh viện Bạch
Mai đã đạt mức 64% với imipenem và 62% với meropenem từ năm 2011 (Nguyễn Thị
Lệ Minh, 2013). Sau khoảng 6 năm, tình hình đề kháng kháng sinh còn có thể nặng nề
hơn, đặc biệt, trong bối cảnh vi khuẩn Gram âm đa kháng đang là mối lo ngại hàng
đầu của các khoa lâm sàng tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân (Phạm Hồng Nhung,
2016). Trong số các vi khuẩn này, vi khuẩn họ Enterobacteriacae kháng carbapenem
đang nổi lên như một tác nhân gây bệnh nguy hiểm, khó điều trị và có thể lan truyền
gen đề kháng rộng rãi cho các chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện.
Qua đó, chúng ta thấy rằng nghiên cứu thực trạng sử dụng và hiệu quả sử dụng
kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị các loại nhiễm khuẩn đang là vấn đề cấp
thiết, do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Phân tích tình hình sử dụng
kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện đa khoa An Sinh” với các mục tiêu sau:

16. 2
1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện Đa
khoa An Sinh.
2. Phân tích tính chế độ liều của kháng sinh carbapenem sử dụng trên bệnh
nhân trong mẫu nghiên cứu
Kết quả của nghiên cứu hy vọng phản ánh được thực trạng sử dụng và hiệu quả
của phác đồ chứa carbapenem trong bối cảnh vi khuẩn đa kháng kháng sinh lan tràn
hiện nay, từ đó, đề xuất được một số biện pháp nhằm bảo tồn nhóm kháng sinh quan
trọng này trong chương trình quản lý kháng sinh của Bệnh viện.

17. 3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH CARBAPENEM
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Nhóm Carbapenem gồm 4 kháng sinh: imipenem, meropenem, ertapenem và
doripenem. Đây là những kháng sinh beta-lactam có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện
nay. Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng
như điều trị theo mục tiêu những trường hợp nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng, đặc
biệt là những trường hợp đa đề kháng có liên quan đến trực khuẩn Gram âm và những
thuốc khác không hiệu quả hoặc không phù hợp. Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh
beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một
nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazollidin và
có liên kết đôi giữa C-2 và C-3. Ngoài ra, cấu trúc của carbapenem còn khác với các
cephalosporin và penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydoroxyl liên kết với
vòng beta-lactam, còn ở kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino.
Hình 1.1 trình bày công thức cấu tạo của 4 kháng sinh trong nhóm carbapenem
(imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem).
Hình 1.1. Công thức hóa học của các kháng sinh nhóm carbapenem

18. 4
1.1.2. Cơ chế tác dụng
Kháng sinh nhóm carbapenem có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế sự tổng
hợp vách tế bào bằng cách thấm qua thành tế bào của hầu hết vi khuẩn Gram âm và
Gram dương, gắn vào các protein liên kết penicillin (PBP) và làm bất hoạt các protein
này (George G. Zhanel et al, 2007),(Gerald Mandell et al, 2009). Các kháng sinh này
ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn làm gián đoạn quá
trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào che
chở sẽ bị tiêu diệt (George G. Zhanel et al, 2007). Thuốc có ái lực mạnh nhất với PBP
2, 3 và 4 của Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa, PBP 1, 2 và 4 của
Staphylococcus aureus. Nồng độ diệt khuẩn điển hình gấp một hoặc hai lần nồng độ
kìm khuẩn, ngoại lệ với Listeria monocytogenes, nồng độ diệt khuẩn chưa được xác
định. Đặc biệt meropenem bền vững với nhiều loại beta-lactamase (bao gồm
penicilinase, cephalosporinase và beta-lactamase phổ rộng; nhưng không bền với tác
dụng thủy phân của metallo-beta lactamase.
Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase so
với các beta-lactam khác. Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng
chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam (Gerald Mandell et al, 2009).
1.1.3. Phổ tác dụng
Phổ tác dụng của carbapenem có tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn Gram âm,
Gram dương và một số vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên tác dụng của meropenem có phần
mạnh hơn so với imipenem trên Enterobacteriaceae và có phần kém hơn imipenem
trên vi khuẩn Gram dương (George G. Zhanel et al, 2007). Các thuốc trong nhóm có
phổ tác dụng tương tự nhau. Doripenem, ertapenem và meropenem có hoạt tính kháng
Enterobacteriaceae mạnh hơn imipenem nhưng không nhiều. Ertapenem không có tác
dụng trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii (Center Theraputic
Reseach, 2007). Tất cả các thuốc trong nhóm đều tác dụng tốt trên cầu khuẩn Gram
dương (Gerald Mandell et al, 2009).Imipenem không có tác dụng trên tụ cầu vàng
kháng methicillin (MRSA). Đối với kháng sinh Meropenem có tác dụng trên in vitro
và trên lâm sàng với các vi khuẩn như vi khuẩn Gram dương hiếu khí và hiếu khí
không bắt buộc: Streptococcus pneumoniae (chủng nhạy cảm penicilin), S. pyogenes,
S. agalactiae, Staphylococcus aureus (kể cả các chủng tiết beta-lactamase, không bao
gồm các chủng kháng oxacilin/methicilin), Enterococcus faecalis (không bao gồm

19. 5
chủng kháng vancomycin) và S.viridans. Vi khuẩn Gram âm hiếu khí và hiếu khí
không bắt buộc: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (kể cả chủng tiết beta-
lactamase), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis và
Pseudomonas aeruginosa; hay các vi khuẩn kị khí: Bacteroides fragilis,
B.thetaiotaomicron và Peptostreptococcus. Kháng chéo có thể xảy ra giữa meropenem
và các kháng sinh carbapenem khác. Cơ chế kháng thuốc có thể là: giảm tính thấm của
màng ngoài vi khuẩn Gram âm (do giảm sản xuất porin); giảm ái lực đối với PBP; tăng
vận chuyển tích cực thuốc ra ngoài tế bào vi khuẩn; sản xuất beta lactamase có thể
thủy phân các carbapenem. Không có kháng chéo giữa meropenem và các kháng sinh
họ quinolon, aminosid, macrolid và tetracyclin. Tuy nhiên, một số chủng vi khuẩn có
thể kháng nhiều hơn một nhóm kháng sinh do cơ chế giảm tính thấm màng tế bào
và/hoặc tăng vận chuyển thuốc ra ngoài.
Imipenem là kháng sinh đầu tiên của nhóm carbapenem. Imipenem bị bất hoạt
ở ống lượn gần của thận do bị phân cắt bởi men dehydropeptidase enzyme, kết quả dẫn
đến nồng độ thuốc ở dạng hoạt động trong nước tiểu thấp và gây hoại tử ống lượn gần
trên mô hình thử nghiệm với thỏ. Sự phân cắt này có thể được ngăn ngừa bằng cách
kết hợp imipenem với cilastatin, một chất ức chế dehydropeptidase.
Imipenem - cilastatin có liên quan đến độc tính trên hệ thần kinh trung ương,
bao gồm sự thay đổi trạng thái tinh thần, rung giật cơ, và đặc biệt là co giật. Những tác
động này đặc biệt rõ rệt ở những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trung ương hoặc suy
thận. Không sử dụng imipenem để điều trị viêm màng não.
Meropenem có phổ kháng khuẩn tương tự như imipenem. Tuy nhiên, khác với
imipenem, meropenem ổn định hơn với men dehydropeptidase ở thận, vì vậy có thể có
tác dụng mà không cần kết hợp với cilastatin. Meropenem ít có nguy cơ gây động kinh
hơn imipenem-cilastatin.
Meropenem là carbapenem duy nhất được chấp thuận để điều trị viêm màng
não. Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp cho thấy meropenem có thể hiệu quả
hơn và an toàn hơn imipenem – cilastin trong những chỉ định khác, khả năng cảm ứng
đề kháng thấp hơn.
Imipenem và meropenem được dùng để điều trị nhiễm trùng bệnh viện nặng và
đa nhiễm trùng gây ra bởi nhiều chủng vi khuẩn đề kháng.

20. 6
Ertapenem là một carbapenem thế hệ mới với phổ kháng khuẩn hẹp hơn so với
imipenem hoặc meropenem. Ertapenem có tác động trên Enterobacteriaceae và các vi
khuẩn yếm khí, nhưng kém hơn so với các carbapenem khác trên P. aeruginosa,
Acinetobacter, và các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là vi khuẩn ruột và phế cầu
kháng penicillin. Ưu điểm chính của ertapenem so với các carbapenem khác là thời
gian bán hủy kéo dài và có thể được dùng một lần mỗi ngày. Ertapenem được chỉ định
trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng phụ khoa và viêm phổi mắc phải trong
cộng đồng.
Doripenem được FDA chấp thuận năm 2007 để điều trị nhiễm trùng đường tiểu
dạng phức tạp và nhiễm trùng ổ bụng. Phổ kháng khuẩn tương tự như meropenem,
mặc dù khả năng kháng P. aeruginosa in vitro dường như mạnh hơn meropenem. Cần
có thêm các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tính hiệu quả và an toàn của doripenem
trong các trường hợp viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và các nhiễm trùng nặng khác.
Imipenem được chấp thuận sử dụng cho trẻ em kể cả trẻ sơ sinh. Meropenem và
ertapenem chỉ được chấp thuận sử dụng cho trẻ em trên 3 tháng tuổi. Tuy nhiên, tài
liệu "BritishNational Formulary for children"của Hiệp hội Y khoa Anh quốc và Hội
Dược học Hoàng gia Anh vẫn cung cấp liều dùng của meropenem cho trẻ sơ sinh.
Doripenem chỉ được chấp nhận sử dụng trên người lớn. Cần có thêm nghiên
cứu trước khi sử dụng doripenem trên trẻ em.
Bảng 1.1. Tóm tắt đặc điểm của các kháng sinh nhóm carbapenem
Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem
FDA chấp
thuận
1985 1996 2001 2007
Biệt dược
tham khảo
Tienam 500mg
(imipenem +
cilastatin)
Meronem 500mg/1g Invanz 1g Doribax 500mg
Liều dùng
cho trẻ sơ
sinh
- Trẻ dưới 7 ngày
tuổi:
20 mg/kg mỗi 12 giờ
- Trẻ từ 7 - 21 ngày
tuổi: 20 mg/kg mỗi 8
giờ
- Trẻ từ 21 - 28 ngày
tuổi: 20 mg/kg mỗi 6
giờ
 Nhiễm khuẩn Gram
âm và Gram dương
hiếu khí, kị khí;
nhiễm khuẩn huyết
bệnh viện:
- Trẻ dưới 7 ngày
tuổi: 20 mg/kg mỗi 12
giờ,
liều gấp đôi trong
trường hợp nhiễm
khuẩn nặng
- Trẻ từ 7 - 28 ngày
tuổi: 20 mg/kg mỗi 8

21. 7
giờ, liều gấp đôi trong
trường hợp nhiễm
khuẩn nặng
 Viêm màng não:
- Trẻ dưới 7 ngày
tuổi: 40 mg/kg mỗi 12
giờ
- Trẻ từ 7 - 28 ngày
tuổi: 40 mg/kg mỗi 8
giờ
Liều dùng
cho người
lớn
250-1000mg mỗi 6 -
8 giờ
500-2000mg mỗi 8
giờ
1000 mg mỗi 12-24
giờ
500mg mỗi 8 giờ
Đường
dùng
Tiêm truyền tĩnh
mạch
Tiêm truyền tĩnh
mạch
Tiêm truyền
tĩnh mạch / Tiêm
bắp
Tiêm truyền
tĩnh mạch
Thời gian
tiêm truyền
(phút)
20-60 15-30 30 60
Thời gian
bán thải
(giờ)
~ 1 ~ 1 ~ 4 ~ 1
Tỷ lệ thuốc
gắn kết
với protein
13-20% 2-10% 85-95% 9%
Thải trừ
qua thận
70% 70% 80%
60-75%
(38% ở dạng
không chuyển
hóa)
Phổ kháng
khuẩn
Tác động trên cầu
khuẩn Gram dương
tốt hơn so với
meropenem
Tác động trên trực
khuẩn Gram âm tốt
hơn so với imipenem
Tác động kém trên
P.aeruginosa,
Acinetobacter
Tương tự như
meropenem
Khả năng
đề kháng
của vi
khuẩn
Cao Thấp Cao Thấp
Tương tác
thuốc
Làm giảm nồng độ
acid valproic khi
dùng cùng với aicd
valproic/divalproex
sodium. Không dùng
với ganciclovir.
Probenecid, Aicd
valproic
Aicd
valproic/divalproex
sodium, Probenecid
Aicd
valproic/Natri
valproate
1.1.4. Đặc điểm dược động học
1.1.4.1. Hấp thu
Đối với các kháng sinh carbapenem hiện có đều không hấp thu qua đường uống
nên được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch (Gerald Mandell et al, 2009).

22. 8
Imipenem và meropenem được sử dụng với hai chế độ liều là 500 mg – 1000
mg. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của imipenem
tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Sau 4 – 6 giờ nồng độ trong huyết thanh giảm
xuống còn 0,5 mg/l – với liều 500mg và 2 mg/l với liều 1000 mg (Clissold S. et al,
1987). Meropenem có Cmax tương ứng là 26 mg/l và 50-60 mg/l (George G Zhanel, et
al, 1998).
1.1.4.2 Phân bố
Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: khoảng
20% với imipenem; 2% với meropenem và 92-95% với ertapenem (George G Zhanel,
et al, 1998). Do có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao nên thời gian bán thải của
ertapenem dài hơn các carbapenem khác. Đây là ưu điểm của ertapenem khi có thể
dùng 1 lần/ngày, trong khi các carbapenem còn lại đều cần dùng ít nhất 3 lần/ngày.
Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể (George G Zhanel, et
al, 1998), (Đinh Đức Thành, 2013).
Imipenem khuếch tán tốt vào trong nhiều mô cơ thể, mô màng phổi, mô xương,
dịch khớp, dịch não tủy và nước bọt, đờm. Thuốc có phân bố vào nhau thai và nước ối
và bài tiết vào sữa mẹ. Imipenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng với
nồng độ thấp, bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh. Thuốc liên kết với
protein huyết tương khoảng 20% (Barbarini D. et al (2015), (Phạm Hùng Vân, 2013).
Meropenem phân bố tốt vào mô và các dịch, bao gồm cả dịch phế quản, phổi,
dịch mật, cơ, da, van tim, dịch phúc mạc và dịch não tủy. Thể tích phân bố người lớn
là 15 - 20 lít (Lê Huy Chính, 2007). Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 2%
(Lê Huy Chính, 2007).
1.1.4.3. Chuyển hóa
Tại thận, imipenem bị thủy phân một phần bởi enzym dehydropeptidase I (DHP
- I) thành chất chuyển hóa không còn hoạt tính nhưng độc với thận. Sử dụng cùng với
cilastatin giúp bảo vệ imipenem không bị chuyển hóa bởi DHP - I (Barbarini D. et al
(2015), (Phạm Hùng Vân, 2013). Imipenem cũng được chuyển hóa bởi con đuờng
ngoài thận, không liên quan tới enzym DHP - I thành chất không có hoạt tính tương tự
như chuyển hóa tại thận (Phạm Hùng Vân, 2013).
Meropenem, ertapenem, doripenem bền vững hơn với DHP-1 nên có thể sử
dụng đơn độc mà không cần phối hợp chất đối kháng enzym

23. 9
Meropenem được chuyển hóa bởi phản ứng thủy phân vòng p - lactam tạo
thành chất không có hoạt tính. Các thí nghiệm in vitro đã cho thấy meropenem bền với
enzym DHP - I so với imipenem vì vậy meropenem không cần dùng kèm với các chất
ức chế DHP - I (Kontopidou F. et al, 2014). Khoảng 70% meropenem được bài tiết
qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa (George G Zhanel et al,1998).
1.1.4.4. Thải trừ
Imipenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, tỷ lệ imipenem
được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi là 5 - 45% khi dùng đơn độc và tăng
lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin. Khoảng 1% imipenem đào thải qua
mật vào phân. Thời gian bán thải của imipenem trong huyết thanh khoảng 1 giờ,
imipenem có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu (Barbarini D. et al (2015).
Meropenem thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận ở dạng
còn nguyên vẹn, khoảng 70% (50 - 70%) liều thuốc được thải trừ nguyên vẹn trong
vòng 12 giờ. Độ thanh thải trung bình là 287 mL/phút với liều 250 mg và 205 mL/phút
với liều 2000 mg. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết thanh khoảng 1 giờ, thải
trừ qua phân chiếm khoảng 2%. Meropenem có thể được thải trừ thông qua lọc máu ,
(Kontopidou F. et al, 2014).
Ertapenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết tại ống thận. Sau khi sử dụng
liều 1g ertapenem, khoảng 80% lượng ertapenem được tìm thấy trong nước tiểu dưới
dạng chưa chuyển hóa, còn lại là sản phẩm chuyển hóa chính của ertapenem tạo thành
do DHP-1 mở vòng beta-lactam (Tumbarello M. et al, 2012).
Bảng 1.2: Thông số dược động học của meropenem và imipenem với liều đơn
Thông số Dược động học Imipenem (1000 mg) Meropenem (1000 mg)
C max (mg/L) 60- 70 50-60
AUC (mg.h/L) 186 66.9-77.5
T1/2 (h) 1 1
Vd (L/kg) 0.23-0.31 0.23-0.35
% liên kết protein 13-21 9
% Bài tiết không thay đổi 60-70 ( kết hợp cilistatin) 70

24. 10
1.1.5. Vai trò của carbapenem trong lâm sàng
Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của phác đồ
(Daikos G. L. 2011). Các phối hợp này có thể làm tăng hiệu quả điều trị do kháng
sinh tác dụng trên các đích khác nhau của vi khuẩn.
* Vai trò trên lâm sàng
Imipenem và meropenem là 2 kháng sinh được nghiên cứu đầy đủ nhất trong
nhóm, chúng chủ yếu được sử dụng trong nhiễm khuẩn mức độ trung bình đến nặng
trong nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn. Các thử nghiệm
lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của imipenem và meropenem trong điều trị các
nhiễm khuẩn trung bình đến nặng, bao gồm nhiễm khuẩn ổ bụng, viêm phổi mắc phải
tại bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết, chứng giảm bạch cầu có sốt. Meropenem được chỉ
định trong viêm màng não nhưng imipenem chống chỉ định bởi vì nguy cơ gây co giật.
Ertapenem có hoạt tính giới hạn trên Pseudomonas aeruginosa and
Acinetobacter spp, là các vi khuẩn thường liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện. Do
vậy, ertapenem không được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện.
Ertapenem có thể được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng
mức độ nhẹ đến trung bình và trên các bệnh nhân ngoại trú sử dụng liệu pháp kháng
sinh đường tiêm (outpatient intravenous antibacterial therapy – OPAT) vì có thể sử
dụng chế độ liều 1 lần/ngày.
Doripenem là kháng sinh carbepenem mới nhất được FDA chấp thuận năm
2007. Doripenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng và
nhiễm khuẩn đường tiết niệu biến chứng, bao gồm viêm thận – bể thận.
* Các đặc điểm dược động học và dược lực học quan trọng trên lâm sàng
Dược động học
Tất cả các carbapnem đều hấp thu kém qua đường uống và do vậy chỉ sử dụng
bằng đường tiêm.
Tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp: 20% (imipenem), meropenem (2%),
doripenem (9%). Ngoại trừ ertapenem, tỷ lệ gắn protein huyết tương là 85 – 95%. Do
vậy, ertapenem có thời gian bán thải dài hơn các carbapenem khác.
Thời gian bán thải của imipenem, meropenem và doripenem khoảng 1 giờ.
Ngoại trừ ertapenem có thời gian bán thải khoảng 4 giờ. Do vậy, ertapenem có thể
được dùng với liều 1 lần/ngày, còn các carbapenem khác cần dùng ít nhất 3 lần/ngày.

25. 11
Các carbapenem đều có thể tích phân bố lớn và thấm tốt vào các mô và cơ quan
bị nhiễm khuẩn. Imipenem và meropenem có thể thấm vào dịch não tủy ở bệnh nhân
viêm màng não.
70% imipenem/cilastatin, meropenem và doripenem được thải trừ qua thận dưới
dạng chưa chuyển hóa trong khi ertapenem là 40%. Do vậy, khi sử dụng carbapenem
trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều và/hoặc khoảng cách đưa
liều. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối trải qua lọc máu nhân tạo, imipenem,
cilastatin và meropenem bị thải trừ đáng kể qua màng lọc nhưng chỉ một lượng nhỏ
imipenem bị thải trừ trong thẩm phân phúc mạc (3-5%).
Dược động học/Dược lực học
Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, do vậy hoạt tính diệt
khuẩn của carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc trong máu
lớn hơn nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu (T>MIC), điều này thường được đánh giá
bằng khoảng thời gian so với khoảng cách đưa liều mà nồng độ thuốc trong máu lớn
hơn MIC (%T>MIC).
Nhìn chung, để có tác dụng kìm khuẩn, các carbapenem yêu cầu %T>MIC
khoảng 20% so với 30% đối với các penicillin và 40% đối với các cephalosporin. Để
có tác dụng diệt khuẩn, các carbapenem yêu cầu %T>MIC khoảng 40% (3.2 giờ trong
mỗi khoảng đưa liều 8 giờ nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MIC) so với 50% đối với
các penicillin và 60-70% đối với các cephalosporin. Như vậy carbapenem yêu cầu
%T>MIC ngắn hơn các kháng sinh beta-lactam khác, điều này có thể do carbapenem
có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài hoặc có ái lực cao hơn với các PBP so với các
beta-lactam khác.
Hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem còn được chứng minh khi nồng độ kháng
sinh được duy trì ở mức gấp 4-5 lần MIC. Ở nồng độ cao hơn, lợi ích tăng lên không
đáng kể. Căn cứ vào các dữ liệu này, một số chiến lược được đưa ra để tối ưu hóa chỉ
số T>MIC bao gồm, tăng liều dùng, tăng tần suất đưa thuốc và kéo dài thời gian truyền
thuốc. Tăng liều kháng sinh beta-lactam được chứng minh không có hiệu quả bởi vì
chỉ tăng T>MIC khoảng 1-2 giờ. Tăng tần suất đưa thuốc không thể thực hiện vì sự
phức tạp trong pha chế và truyền thuốc. Gần đây, kéo dài thời gian truyền thuốc đã
được chứng minh là một cách hiệu quả và thực tế nhất để tối ưu hóa T>MIC.

26. 12
* Tính ổn định trong dung dịch của các carbapenem
Bởi vì hiệu lực của kháng sinh carbapenem liên quan trực tiếp đến %T>MIC,
do vậy kéo dài thời gian truyền thuốc có thể cải thiện hiệu quả diệt khuẩn mà không
yêu cầu tăng liều. Tuy nhiên, sự ổn định tối thiểu của một thuốc ở dạng dung dịch là
một yếu tố quan trọng trong xác định khoảng thời gian truyền thuốc, một thuốc cần
phải ổn định từ khi thuốc được pha chế cho đến khi kết thúc đợt truyền trên người
bệnh.
Imipenem
Ở dung dịch hoàn nguyên, imipenem ổn định trong vòng 4 giờ ở nhiệt độ
phòng. Ở dung dịch pha loãng, 10% imipenem bị phân hủy sau 3.5 giờ, 30%
imepenem bị phân hủy sau 24 giờ. Bảo quản ở 4⁰C không làm giảm sự phân hủy của
imipenem. Tính kém bền vững này làm imipenem không thích hợp trong liệu pháp
truyền kéo dài (3-4 giờ).
Meropenem
Ở nhiệt độ phòng, meropenem ổn định trong 2 giờ khi được hoàn nguyên với
dung dịch dextrose và 4 giờ khi được hoàn nguyên với dung dịch natri chloride. Bảo
quản ở 4⁰C có thể bảo toàn được hoạt tính của meropenem trong dung dịch hoàn
nguyên. Ở dung dịch pha loãng, 10% meropenem bị phân hủy sau 5.5 giờ, 22%
meropenem bị phân hủy sau 24 giờ. Tương tự như imipenem, độ ổn định thấp này làm
meropenem không thích hợp trong liệu pháp truyền kéo dài.
Doripenem
Thời gian ổn định của dung dịch pha loãng doripenem ở nhiệt độ phòng khoảng
12 giờ (dài hơn so với imepenem và meropenem). Do vậy, tính ổn định cao này cho
phép doripenem được sử dụng trong liệu pháp truyền kéo dài để cải thiện hiệu quả và
giảm thiểu sự kháng thuốc của vi khuẩn.
Độ an toàn
Nhìn chung, các cabapenem đều có độ an toàn cao và dung nạp tốt. Một số
nghiên cứu báo cáo rằng, imipenem có thể gây co giật ở liều cao (4 g/ngày) với tỷ lệ 5-
10% và nguy cơ co giật giảm khi dùng liều 2g/ngày. Các thử nghiệm in vitro và in vivo
cho thấy, imipenem có nguy cơ gây co giật cao hơn các carbapenem khác. Do vậy,
tổng liều hằng ngày của imipenem không nên vượt quá 50 mg/kg/ngày hoặc 4 g/ngày
ở người có chức năng thận bình thường. Điều chỉnh liều nên được thực hiện ở bệnh

27. 13
nhân suy thận vì nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính trên hệ thần kinh. Các
carbapenem khác nên được sử dụng khi bệnh nhân có bệnh lý trên thần kinh trung
ương hoặc có tiền sử co giật. Các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa,
tiêu chảy) phụ thuộc liều.
Meropenem nhìn chung an toàn hơn so với imipenem. Meropenem có nguy cơ
gây co giật ở liều cao thấp hơn so với imipenem và các tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa
không phụ thuộc liều. Độ an toàn ở liều cao và độc tính trên hệ thần kinh thấp hơn cho
phép meropenem được sử dụng trong điều trị viêm màng não.
Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất khi sử dụng ertapenem là các tác
dụng phụ trên hệ tiêu hóa và phản ứng tại vị trí truyền. Tương tự meropenem,
ertapenem ít nguy cơ gây co giật.
Doripenem ít nguy cơ gây co giật hơn so với các carbapenem khác. Hoạt tính
gây co giật của các beta-lactam được cho là do khả năng ức chế sự gắn của GABA vào
receptor của GABA. Doripenem có ái lực thấp hơn với GABA receptor so với
meropenem. Tác dụng phụ phổ biến nhất là tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa (nôn mửa,
tiêu chảy).
1.2. THÁCH THỨC SỬ DỤNG CARBAPENEM TRONG THỰC HÀNH LÂM
SÀNG
1.2.1. Dịch tễ đề kháng carbapenem
Trước tình hình vi khuẩn đề kháng hiện nay, carbapenem chỉ được ưu tiên lựa
chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm sinh beta-lactamase phổ rộng
(Extended-spectrum beta-lactamase - ESBL), vi khuẩn Gram âm đa kháng, các nhiễm
khuẩn nặng và trong các trường hợp sốt giảm bạch cầu trung tính (Canadian Agency
for Drugs and Technologies in Health, 2016) , (Johns Hopkins Hospital 2016),
(Trần Quỵ, 2015).
Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin có thể sử dụng trong trường hợp kháng
sinh đã bị vi khuẩn đề kháng do không thấm được qua màng. Colistin có khả năng phá
vỡ bề mặt màng tế bào thông qua tương tác tĩnh điện, do đó có thể tạo điều kiện cho
carbapenem ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (Falagas M. 2005). Phối hợp
carbapenem và aminoglycosid tạo ra tác dụng hiệp đồng do tác động trên các đích
khác nhau. Hơn nữa, Hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa
kỳ (IDSA/ATS) 2016 còn khuyến cáo có thể phối hợp carbapenem trong phác đồ 3

28. 14
kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy có nguy cơ nhiễm
vi khuẩn đa kháng (Kalil A. et al, 2016). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh
viện Johns Hopkins Hoa Kỳ cũng khuyến cáo, trong trường hợp nhiễm khuẩn do
Enterobacteriaceae kháng carbapenem (carbapenem resistant Enterobacteriaceae -
CRE) có thể phối hợp meropenem với ít nhất một kháng sinh khác như amikacin,
trigecyclin hay colistin (Lê Kiến Ngãi, 2016).
Ngoài ra, dựa trên độ nhạy cảm in vitro, các trường hợp kháng carbapenem có
thể cân nhắc lựa chọn điều trị bằng phác đồ phối hợp từ 2 kháng sinh trở lên trong đó
có ít nhất 1 carbapenem, phù hợp với MIC của carbapenenem ≤ 4mg/L (lựa chọn điều
trị này được xem như có hiệu quả nhất cải thiện tỷ lệ tử vong dựa trên kết quả phân
tích từ các nghiên cứu hiện có) (Qureshi Z. A. et al, 2012).
Xét trên phạm vi toàn cầu, Đông Nam Á và Nam Á được coi khu vực có tỷ lệ vi
khuẩn Gram âm đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam là nước
được xếp vào các quốc gia có mức đề kháng cao với tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng
carbapenem từ 40 - 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem là 5 – 10%
(Hsu L. Y. et al, 2017).
Báo cáo về tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện
trong cả nước giai đoạn 2008 - 2009 đã chỉ ra trong số các tác nhân gây bệnh phân lập
được, vi khuẩn Gram âm chiếm tới 78,5%, chủ yếu là các vi khuẩn đường ruột như E.
coli và K. pneumoniae (GARP Việt Nam, 2009). Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và
nhóm nghiên cứu MIDAS năm 2010 đã có 1602 chủng trực khuẩn Gram (-) dễ mọc
được nghiên cứu từ 16 bệnh viện trên toàn quốc. Kết quả cho thấy Enterobacteriaceae
hãy còn nhạy cảm rất cao với carbapenem. Có 15.4% Pseudomonas aeruginosa kháng
meropenem, nhưng có đến 20.7 % kháng imipenem và trong số này có 27.5% và
10.7% là nhạy cảm và nhạy vừa với meropenem. Có 47.3% Acinetobacter baumanii
kháng meropenem, 51.1% kháng imipenem trong số đó có 7.5% là nhạy cảm và nhạy
vừa với meropenem. Chỉ có 11.1% Burkholderia capacia kháng meropenem, nhưng có
đến 48.9% kháng imipenem và trong số đó có 72.7% và 4.5% là nhạy cảm và nhạy
vừa với meropenem. Gần như đa số các chủng kháng meropenem đều kháng imipenem
(Phạm Hùng Vân, 2010).
Một số nghiên cứu dịch tễ tại Việt Nam gần đây hơn cho thấy tỷ lệ vi khuẩn
Gram âm kháng carbapenem đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng. Theo báo cáo

29. 15
về cập nhật kháng kháng sinh ở Việt Nam của tác giả Đoàn Mai Phương trình bày tại
Hội nghị khoa học toàn quốc của Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm
2017, vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước. Căn nguyên chính
phân lập được là E.coli, K. pneumoniae, A. baumannii và P. aeruginosa. Vi khuẩn A.
baumannii và P. aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có những nơi đề kháng tới trên
90%. Đồng thời, các nhóm vi khuẩn này đã mang hầu hết các loại gen mã hóa kháng
thuốc. Cụ thể là gen mã hóa sinh ESBL là TEM, SHV, CTX-M, OXA, PER; và gen
mã hóa sinh carbapenemase là blaKPC, OXA, NDM-1, VIM, IMP, GIM (Đoàn Mai
Phương, 2017). Trên đối tượng bệnh nhi, tình hình đề kháng carbapenem của vi khuẩn
cũng ở mức đáng báo động. Theo báo cáo công tác kiểm soát nhiễm khuẩn và giám sát
vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương, tính từ tháng
6/2015 đến tháng 9/2016, số lượng chủng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem phân
lập được là 1.092 chủng trong đó có 27,8% số chủng là Klebsiella pneumoniae. Các
chủng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem này thường phân lập được từ tại đơn
vị điều trị tích cực (Lê Kiến Ngãi, 2016). Cũng theo báo cáo này tính đến tháng
7/2016, kết quả sàng lọc 2735 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân nhập viện bệnh viện ghi
nhận 782 trẻ bình thường (28,6%) mang vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem chưa
có biểu hiện bệnh (Lê Kiến Ngãi, 2016). Một khảo sát sử dụng meropenem tại bệnh
viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương cũng ghi nhận các loại vi khuẩn thường gặp là A.
baumannii (31.3%), K. pneumoniae (16,6%), E.coli (10,4%), P. aeruginosa (8,3%).
Trong đó, 100% số chủng A. baumannii đã đề kháng meropenem và có 6/7 chủng K.
pneumoniae còn nhạy cảm với meropenem (Khuất Tuyết Na, 2011). Ở bệnh viện
tuyến tỉnh, khảo sát của Đinh Đức Thành ghi nhận 41,1% số bệnh nhân được làm xét
nghiệm nuôi cấy vi khuẩn. Trong đó, phát hiện chủ yếu là vi khuẩn Gram âm (90,2%)
bao gồm A. baumannii (31,7%), K. pneumoniae (14,6%), E.coli (14,6%) và P.
aeruginosa (12,2%). Số chủng K. pneumoniae sinh ESBL chiếm 4/7 chủng vi khuẩn
Gram âm sinh enzym này. Kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn K. pneumoniae, E.
coli còn nhạy cảm với imipenem nhưng đã có 6/13 chủng A. baumanii và 1/5 chủng P.
aeruginosa kháng imipenem (Đinh Đức Thành, 2013).
Đề kháng carbapenem của vi khuẩn Gram âm đang dần trở thành đặc thù của
các khoa hồi sức tích cực. Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân
từ 15 đơn vị điều trị tích cực tại Việt Nam giai đoạn 2012 - 2013, các căn nguyên

30. 16
chính phân lập được bao gồm A. baumannii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%), và K.
pneumoniae (11,6%) với tỷ lệ kháng carbapenem tương ứng là 89,2%, 55,7% và
14,9% (Tran G. M. et al, 2017). Tại Bệnh viện Bạch Mai, khảo sát của Phạm Hồng
Nhung và cộng sự cũng chỉ ra A. baumannii, P. aeruginosa và K. pneumoniae là tác
nhân gây bệnh hàng đầu tại khoa Hồi sức tích cực trong giai đoạn 2011 - 2015. Tỷ lệ
phân lập được các vi khuẩn này năm 2015 lần lượt là 38,0%; 16,2% và 15,2%
(Nguyễn Thị Lệ Minh, 2013). Đồng thời, các vi khuẩn này đề kháng với kháng sinh
carbapenem khá cao, tỷ lệ nhạy cảm chỉ còn dưới 40%.
Mặc dù tỷ lệ đề kháng carbapenem khác nhau giữa các chủng vi khuẩn và thay
đổi theo từng nghiên cứu nhưng nhìn chung vi khuẩn đề kháng carbapenem là vấn đề
đáng lo ngại tại nhiều bệnh viện. Trong trường hợp không có chính sách bảo tồn nhóm
kháng sinh dự trữ này, “dịch kháng thuốc” sẽ bùng phát và ngày càng khó kiểm soát.
1.2.2. Cơ chế đề kháng carbapenem
Việc sử dụng ngày càng nhiều các kháng sinh nhóm carbapenem trên lâm sàng,
đặc biệt là cho các nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, đã làm cho tình trạng đề kháng kháng
sinh ngày càng tồi tệ hơn. Đôi khi, chính tác dụng diệt khuẩn mạnh cùng với phổ tác
dụng rộng lại khiến cho carbapenem trở thành một “con dao hai lưỡi”, dễ bị lạm dụng
hơn.
Vi khuẩn có thể đề kháng kháng sinh theo 1 trong 4 cơ chế sau: (1) sinh enzym
phá hủy kháng sinh; (2) giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn Gram âm; (3) bơm
tống thuốc khỏi màng tế bào; (4) thay đổi cấu trúc của đích tác dụng (Gerald Mandell
et al, 2009), (Phạm Hùng Vân, 2013). Các cơ chế đề kháng với kháng sinh nhóm
carbapenem bao gồm 4 loại, tương tự như cơ chế đề kháng với các kháng sinh nhóm β-
lactam nói chung: Thay đổi đích tác dụng, sản xuất enzyme phá hủy thuốc, giảm tính
thấm màng tế bào với thuốc và xuất hiện các bơm tống thuốc. Các cơ chế này có thể
chỉ xuất hiện đơn độc, nhưng cũng có thể kết hợp với nhau làm tăng hiệu quả đề kháng
kháng sinh của vi khuẩn.
Thay đổi đích tác dụng của kháng sinh:
Đích tác dụng của các kháng sinh nhóm này chính là PBP. Việc thay đổi PBP
một khi đã xảy ra thì thường dẫn đến sự đề kháng với tất cả các kháng sinh nhóm β-
lactam nói chung không riêng gì carbapenem. Sự thay đổi PBP có thể là do đột biến
gen suy định cấu trúc của PBP, hoặc tự sản xuất ra PBP mới có khả năng kháng với

31. 17
carbapenem. Đây là cơ chế đề kháng phổ biến ở các vi khuẩn Gram dương, bao gồm
cả MRSA và MRSE. Cụ thể, A. baumannii và P. aeruginosa kháng imipenem khi
chúng thay đổi vị trí gắn protein của kháng sinh (Gerald Mandell et al, 2009),
(Tumbarello M. et al, 2015).
Sản xuất enzyme phá hủy kháng sinh
Enzyme phá hủy các kháng sinh nhóm β-lactam có tên gọi chung là các β-
lactamase. Đây là cơ chế đề kháng phổ biến nhất, hiệu quả nhất và cũng là cơ chế
được các nhà khoa học nghiên cứu nhiều nhất. Các enzyme β-lactamase có khả năng
thủy phân được vòng β-lactam của các kháng sinh nhóm carbapenem được gọi là các
carbapenemase. Có 3 nhóm carbapenemase khác nhau là nhóm A (ví dụ: KPC, SME
và GES), nhóm B (ví dụ: các metallo-β-lactamase như IMP, NDM và VIM) và nhóm
D (ví dụ: các OXA-23, 48, 51, 55, 58 và 143).
Vi khuẩn Gram âm có thể tiết carbapenemase làm bất hoạt kháng sinh
carbapenem cùng với các beta-lactam khác. Đây là cơ chế đề kháng quan trọng nhất
trên về mặt lâm sàng do enzym thủy phân tất cả hoặc gần như tất cả các kháng sinh
trong họ beta-lactam, gây ra đề kháng ở mức độ cao (MIC tăng rất cao) và có thể lan
truyền qua trung gian plasmid (Qureshi Z. A. et al, 2012).
Xét về khả năng thủy phân carbapenem và sự lan truyền về địa lý,
carbapenemase hiệu quả nhất bao gồm KPC, VIM, IMP, NDM và OXA-48 (2012).
KPC (Klebsiella penumoniae carbapenemase) là một loại beta – lactamase thuộc phân
lớp A có khả năng làm bất hoạt tất cả kháng sinh beta-lactam và chỉ bị ức chế một
phần bởi chất ức chế beta-lactamase như acid clavulanic, tazobactam hay acid
boronic (Hsu L. Y. et al, 2017), (Qureshi Z. A. et al, 2012). Gen mã hóa KPC là
blaKPC thường nằm trên plasmid, có khả năng lây lan dễ dàng giữa các vi khuẩn trong
họ trực khuẩn đường ruột. Hiện đã có khoảng 22 biến thể KPC được báo cáo, trong đó
KPC-2 là loại phổ biến nhất và phân bố rộng nhất (Hsu L. Y. et al, 2017).
Giảm tính thấm màng tế bào với kháng sinh
Cơ chế này chỉ xảy ra ở các vi khuẩn gram âm. Lý do là bởi để các kháng sinh
nhóm carbapenem có thể ức chế được PBP của các vi khuẩn này, phân tử kháng sinh
cần đi qua được lớp màng ngoài thông qua khuếch tán thụ động qua các kênh porin (có
bản chất là các protein). Các vi khuẩn có thể đột biến thay đổi các tính chất của các
kênh porin này như thay đổi cấu trúc làm giảm ái lực của nó với kháng sinh, hoặc

32. 18
giảm số lượng các kênh porin này trên lớp màng ngoài…, từ đó làm giảm khả năng
kháng sinh đi vào vùng không gian chu chất bên trong và ức chế PBP của vi khuẩn. Cơ
chế này đặc biệt nổi tiếng ở trực khuẩn mủ xanh, thông qua sự thay đổi OprD.
Vi khuẩn Gram âm có thêm một cấu trúc bên ngoài vách tế bào - là lớp áo
ngoài. Kháng sinh muốn tác động được lên vi khuẩn cần phải vượt qua được các kênh
porin trên màng ngoài này (Phạm Hùng Vân, 2013). P. aeruginosa và A. baumannii có
kênh porin khó cho các kháng sinh đi qua nhất, do đó, các vi khuẩn này có đặc điểm
đề kháng nhiều kháng sinh. Carbapenem có cấu trúc cân bằng về điện tích nên có thể
dễ dàng đi qua được kênh porin, tạo ra tác dụng vượt trội hơn các kháng sinh beta-
lactam khác trên các vi khuẩn này và các trực khuẩn Gram âm khác. Tuy nhiên, P.
aeruginosa và A. baumannii cũng đã sớm hình thành đột biến mất kênh porin trên
màng ngoài để đề kháng imipenem và meropenem (Phạm Hùng Vân, 2013).
Bơm tống kháng sinh (Efflux Pump)
Các bơm này có tác dụng đẩy kháng sinh ra khỏi vùng không gian chu chất của
vi khuẩn ngay khi chúng vào được khu vực này. Nói vậy có nghĩa là bơm tống kháng
sinh này chỉ có biểu hiện ở các vi khuẩn Gram âm, chứ không có ở các vi khuẩn Gram
dương.
Vi khuẩn Gram âm có thể đề kháng carbapenem thông qua bơm đẩy kháng
sinh. Các gen mã hóa hình thành bơm đẩy carbapenem bao gồm MexA, MexB và
OprM. Bơm đẩy này có tính chất bơm đẩy đa năng, với cơ chất không chỉ là
carbapenem mà còn đẩy được nhiều loại kháng sinh khác như fluoroquinolon, các
kháng sinh khác trong nhóm beta-lactam, tetracyclin, chloramphenicol và
cotrimoxazol, đồng thời, tạo ra sự kháng chéo giữa các kháng sinh khác nhau (Phạm
Hùng Vân, 2013).

33. 19
Hình.. KPC-2: Viết tắt của cụm từ “Klebsiella pneumoniae carbapenemase-2”, đây là
loại carbapenemase được sản xuất bởi Klebsiella pneumoniae. OprD: Kênh porin ở màng
ngoài của trực khuẩn mủ xanh. MexA, MexB và OprM: Bơm tống kháng sinh ở trực khuẩn mủ
xanh, kéo dài từ màng trong ra màng ngoài. PBP3: Enzyme tham gia vào tổng hợp lớp
peptidoglycan của trực khuẩn mủ xanh (Phạm Hùng Vân, 2013).
Chất ức chế β-lactamase
Với sự xuất hiện của ngày càng nhiều các enzyme β-lactamase, có khả năng phá
hủy cả các cấu trúc vòng β-lactam bền vững nhất của carbapenem, các chất ức chế β-
lactamase được phát triển như một lẽ tất yếu. Trước đây, các kháng sinh nhóm
carbapenem chủ yếu được sử dụng đơn độc chứ không có phối hợp với các chất ức chế
β-lactamase, nguyên nhân là bởi các nhà lâm sàng không chứng minh được hiệu quả
lâm sàng của việc phối hợp các kháng sinh nhóm carbapenem với các chất ức chế β-
lactamase cổ điển là acid clavulanic, sulbactam và tazobactam.
Tuy nhiên, hiện nay, với sự ra đời của các chất ức chế β-lactamase mới, đã xuất
hiện những biệt dược phối hợp giữa các kháng sinh nhóm β-lactam với các chất ức chế
β-lactamase cho hiệu quả điều trị cao. Các phối hợp như vậy trên lâm sàng hiện nay là
imipenem/cilastatin/relebactam và meropenem/vaborbactam.
Imipenem/cilastatin/relebactam đã được phê duyệt cho nhiễm trùng đường tiết
niệu có biến chứng, bao gồm cả viêm thận- bể thận, nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng
và viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy, còn meropenem/vaborbactam đã
được phê duyệt cho nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng bao gồm cả viêm thận-
bể thận

34. 20
1.2.3. Nguyên nhân gia tăng đề kháng carbapenem
Nguyên nhân gia tăng đề kháng rất cần được quan tâm. Một số yếu tố liên quan
đến con người đóng vai trò quan trọng bao gồm: (a) việc kê đơn kháng sinh quá mức
kết hợp với việc kiểm soát kháng sinh không chặt chẽ trong cộng đồng (b) thiếu biện
pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tại các cơ sở y tế khi vi khuẩn kháng carbapenem xuất
hiện (Qureshi Z. A. et al, 2012), (Walsh T. R. 2010).
Trong số các nguyên nhân nói trên, mối tương quan giữa việc sử dụng kháng
sinh và mức độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh đã được khảo sát trong
nhiều nghiên cứu. Phân tích dữ liệu tiêu thụ kháng sinh tại Italia trong giai đoạn 2008-
2014 đã chỉ ra việc tăng sử dụng kháng sinh carbapenem có mối tương quan với tỷ lệ
A. baumannii phân lập được từ bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết kháng thuốc, với tỷ lệ đề
kháng tăng từ 0% lên 96,4% (p=0,03) (Mascarello M. et al, 2017). Một nghiên cứu
khác thực hiện tại một khoa Thận của Bệnh viện West London giai đoạn 2008- 2014
cũng cho thấy có mối tương quan chặt giữa mức độ tiêu thụ meropenem và tần suất
xuất hiện chủng K. pneumoniae sinh OXA-48 (r=0,71, p=0,005) (Gharbi M et al,
2015). Gần đây, báo cáo trong chương trình giám sát tiêu thụ kháng sinh và kháng
thuốc giai đoạn 2013 - 2015 của Châu Âu cũng chỉ ra mối tương quan giữa tiêu thụ
kháng sinh carbapenem và vi khuẩn đề kháng kháng sinh này. Trong đó, mối tương
quan trên được xác định trong 3 năm với K. pneumoniae và trong 1 năm với E.coli.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, kháng sinh carbapenem được kê đơn không
hợp lý chiếm một tỷ trọng lớn trong tổng lượng carbapenem sử dụng cho bệnh nhân.
Kết quả khảo sát 99 bệnh án kê đơn carbapenem tại bệnh viện Besancon cho thấy
66,7% được coi là kê đơn không phù hợp, 16% có thể thay thế bằng kháng sinh khác
(Khuất Tuyết Na, 2011). Tại Pháp, một nghiên cứu đa trung tâm trên 2338 bệnh án có
kê đơn carbapenem cho thấy đa số phác đồ chứa carbapenem chỉ được “xuống thang”
khi có ý kiến hội chẩn Truyền nhiễm/Dược lâm sàng cho dù có một tỷ lệ lớn trong đó
có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với kháng sinh khác (Hsu L. Y. et al, 2017).
Bên cạnh vấn đề sử dụng kháng sinh chưa phù hợp, việc cơ sở y tế không có
biện pháp phòng và kiểm soát nhiễm khuẩn đảm bảo cũng là một nguyên nhân quan
trọng khác có thể làm gia tăng sự lây truyền các vi khuẩn kháng. Người bệnh điều trị
trong bệnh viện có thể bị lây nhiễm vi khuẩn kháng thuốc từ bệnh nhân khác, từ thiết
bị xâm lấn, từ nhân viên y tế có tiếp xúc với bệnh nhân đã nhiễm vi khuẩn kháng thuốc

35. 21
hoặc từ vật dụng trong bệnh phòng (Norrby S. R. 1995). Một số nghiên cứu đã chứng
minh rằng tăng tuân thủ vệ sinh bàn tay và làm sạch môi trường có thể giảm đáng kể
nhiễm khuẩn bệnh viện (Trecarichi E. M. 2017).
1.3.VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
1.3.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn
Thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu, đặc biệt là ở các nước
đang phát triển với các bệnh truyền nhiễm còn chiếm tỷ lệ cao trong cơ cấu bệnh tật
như: nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, đường hô hấp, các bệnh lây truyền qua đường tình
dục và nhiễm khuẩn bệnh viện đang là gánh nặng thực sự vì sự gia tăng chi phí do phải
bắt buộc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới đắt tiền. Việc kiểm soát
các loại bệnh này đã và đang chịu sự tác động bất lợi của sự phát triển và lan truyền
tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn.
Xu hướng kháng lại các thuốc kháng sinh thường dùng, làm cho thuốc đó
không còn tác dụng trên lâm sàng, không còn tác dụng tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh.
Khi đó thuốc kháng sinh đang dùng điều trị cho người bệnh không tiêu diệt được vi
khuẩn gây bệnh. Ngay cả khi chúng ta sử dụng kháng sinh với nồng độ cao, thời gian
kéo dài. Việc kháng thuốc kháng sinh là một mối hiểm họa to lớn bởi lẽ vi khuẩn gây
bệnh sẽ thoải mái lộng hành, phát triển mà không còn sợ hãi trước các vũ khí của con
người. Những vi khuẩn kháng thuốc sẽ nhân lên nhanh chóng, lây lan, gây bệnh trước
sự bất lực của các bác sĩ.
Theo báo cáo của trung tâm phòng chống bệnh tật Châu Âu (ECDC), hằng năm
ở Châu Âu có trên 25.000 bệnh nhân chết vì nhiễm phải vi khuẩn đa kháng thuốc. Các
vi khuẩn kháng thuốc như MRSA, vi khuẩn tiết ESBL… tăng lên rõ rệt hằng năm.
Cũng theo ECDC, vi khuẩn tiết ESBL đã tăng 6 lần trong vòng 4 năm từ 2005 đến
2009 (Delattre I. K. 2017)
Gần đây, đã có sự lây lan một cách nhanh chóng của các vi khuẩn Gram âm
mang gen kháng kháng sinh mới: gen New Delhi Metallo Beta lactamase 1 (NDM-1)
kháng lại được nhóm kháng sinh mạnh nhất hiện nay và là lựa chọn cuối cùng mà con
người đang có khi xuất hiện vi khuẩn đa kháng thuốc đó là nhóm carbapenem. Lúc đầu
các chủng vi khuẩn có gen NDM-1 chỉ có ở Ấn Độ, nhưng đến này người ta đã phát
hiện được ở nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ, Nhật Bản… Tại Việt Nam cũng đã

36. 22
phát hiện được một số vi khuẩn đường ruột có mang gen NDM-1 (George G. Zhanel,
2007).
Các vi khuẩn thường gặp trong bệnh viện ở Việt Nam theo báo cáo của ASTS
(Chương trình theo dõi kháng kháng sinh) của nước ta năm 2006 bao gồm các vi
khuẩn: E.coli, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella, A.baumannii, tụ cầu vàng. Tại các bệnh
viện lớn như Bạch mai, Chợ Rẫy, Bệnh viện TWQĐ 108, Bệnh viện TW Huế… các vi
khuẩn nêu trên có tỷ lệ kháng rất cao với các kháng sinh thường dùng, cụ thể là với
E.coli các kháng sinh hay sử dụng để điều trị là gentamicin và cefotaxim đã bị kháng
lần lượt là 51% và 50,3%. Tụ cầu vàng kháng methiciline là 41,7%, đây chính là các
chủng MRSA (2010) (Combination therapy on mortality of patients with bloodstream
infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae).
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Lệ Minh ở một số khoa tại Bệnh viện Bạch
Mai cho thấy hai loài VK Gram (-) hay gặp nhất là Acinetobacter baumanii (34.0%) và
Pseudomonas aeruginosa (14,9%) đều là những chúng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn
bệnh viện và có khả năng kháng kháng sinh cao. Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ
kháng và trung gian của các chúng vi khuẩn với kháng sinh carbapenem khá cao (64%
với imipenem và 62% với meropenem). Tỷ lệ vi khuẩn còn nhạy với carbapenem cùng
chỉ đạt 35,3% với imipenem và 38,1% với meropenem (Center Therapeutic Research,
2007). Đây cùng là tình trạng đáng báo động với các nhà lâm sàng trong cuộc chiến
đấu với vi khuẩn khi mà nhóm kháng sinh được cho là vũ khí hàng đầu để tiêu diệt vi
khuẩn đã bị kháng (Clissold S. P. 1987)
Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện Hữu Nghị
Việt Đức, các chủng VK Gram (-) phân lập được chiếm ti lệ cao (83,18%). Trong đó,
ba chủng VK Gram (-) thường gặp nhất là Pseudomonas aeruginosa (26,82%),
Acinetobacter spp (22,73%) và Klebsiella pneumoniae (15,91%). Kết quả KSĐ cũng
cho thấy các chung vi khuẩn xuất hiện đề kháng mạnh với meropenem và imipenem là
Acinetobacter spp; Pseudomonas aeruginosa. Đáng chú ý nhất là Acinetobacter spp đề
kháng meropenem với tỷ lệ lên tới 91,18%, với imipenem là 87,76%) (Bộ Y tế, 2020).
“Độ nhạy cảm của 3 vi khuẩn gram âm hay gặp nhất là Acinetobacter spp và
Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae được trình bày trong hình 1. Kết
quả cho thấy Acinetobacter spp đề kháng kháng sinh với tỷ lệ rất cao, trên 90% số
chủng phân lập đã đề kháng với amikacin, gentamicin, meropenem và ceftazidim. Với

37. 23
các kháng sinh còn lại, Acinetobacter spp cũng đề kháng với tỷ lệ trên 70%, ngoại trừ
với minocyclin tỷ lệ kháng là thấp nhất (25,53%). Pseudomonas aeruginosa đề kháng
mạnh với các kháng sinh gentamicin (81,63%), netilmicin (79,31%) và ciprofloxacin
(74,58%). Tỷ lệ đề kháng với imipenem (49,15%) cao hơn meropenem (24,24%).
Klebsiella pneumoniae đề kháng mạnh với nhiều họ kháng sinh như cephalosporin thế
hệ 3, cefepim, fluoroquinolon và aminoglycosid với tỷ lệ trên 70%. Tuy nhiên 100%
các chủng được thử còn nhạy cảm với imipenem và etarpenem.
Đặc biệt với Acinetobacter baumannii, một căn nguyên nhiễm trùng bệnh viện
hàng đầu hiện nay thì tỷ lệ kháng kháng sinh đã ở mức báo động đỏ cụ thể là với hơn
3000 chủng A. baumannii phân lập được tại 7 bệnh viện lớn, đại diện cho 3 miền Bắc,
Trung, Nam Việt Nam. Kết quả cho thấy vi khuẩn này đã có tỷ lệ kháng cao với hầu
hết các kháng sinh thông thường dùng trong bệnh viện (tỷ lệ kháng trên 70% ở 13 trên
tổng số 15 loại kháng sinh được thử nghiệm). Trong đó tỷ lệ kháng với nhóm
carbapenem với 2 đại diện imipenem và meropenem lần lượt là: 76,5% và 81,3%.
Nhóm cephalosporin kháng trên 80%, trong đó kháng 83,9% với cefepim, 86,7% với
ceftazidin, 88% với cefotaxim, 93,1% với ceftriaxone (2013) (Daikos G. L. 2011).
1.3.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem
Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những thách thức và là mối quan
tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Nhiều nghiên cứu cho thấy
NKBV làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng thời gian sử dụng
kháng sinh, làm tăng đề kháng kháng sinh và tăng chi phí điều trị (Alexander E. L.
2017)
Cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) đề kháng với kháng sinh đều là nhưng
nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện. Đặc biệt một số loại VK đã đề
kháng ờ mức độ cao với nhiều loại kháng sinh khác nhau như MRSA, Enterococcus
faecium, Pseudomonas aeruginosa, Acinetohacter spp và vi khuẩn Gram (-) sinh
ESBL (European Medicines Agency, 2017).
Trước thực trạng VK gia tăng sức đề kháng, việc lựa chọn kháng sinh phù hợp
ngay từ đầu là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu qủa điều trị (giảm số ngày sử dụng
kháng sinh, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những
bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện (GARP Việt Nam, 2009). Với đặc tính là
kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn

38. 24
được ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các vi khuẩn gram âm
kháng thuốc (Delattre I. K. 2017) Đặc biệt, tại các khoa hồi sức tích cực (ICU).
Nhiều nghiên cứu đã chi ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem điều trị kinh
nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiềm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỷ lệ tử
vong trên những bệnh nhân này. Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại vi
khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem có thể được
phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid, colistin (Falagas M. E. 2005).
Theo BNFC for children 2014 -2015, imipenem và meropenem có khả năng
chống lại Pseudomonas aeruginosa tốt. Nhưng carbapenem không có tác dụng với
Staphylococcus aureus kháng methicillin và Enterococcus faecium. Imipenem và
meropenem được sử dựng để điều trị nhiềm khuẩn nặng trong bệnh viện và những vi
khuẩn đa đề kháng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng, da
và mô mềm và nhiễm trùng đường niệu phức tạp). Do đó, carbapenem được dự trữ
trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em. Cụ thể, meropenem dùng điều trị:
- Nhiễm vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí, nhiễm khuẩn
huyết mắc phải ở bệnh viện;
- Nhiễm vi khuẩn Gram (+) hoặc Gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng;
- Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dưới trong bệnh xơ nang;
- Viêm màng não (Dumartin C. et al, 2010).
Và imipenem dùng điều trị:
- Nhiễm vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng, nhiễm
khuẩn huyết mắc phài ở bệnh viện;
- Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dưới trong bệnh xơ nang (Dumartin C. et
al, 2010). Imipenem thường được kết hợp với cilastatin với tỷ lệ 1:1 về khối lượng
(cilastatin là một chất ức che enzym đặc hiệu, nó ức chế sự chuyển hóa của imipenem
ở thận và làm tăng đáng kể nồng độ của imipenem nguyên dạng trong đường tiết niệu)
(David N. Gilbert, et al, 2016).
Tuy nhiên, một số nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy tình trạng vi khuẩn
kháng lại kháng sinh nhóm carbapenem đang ở mức báo động (Alexander E. L. et al,
2017). Do vậy, để bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ
quan trọng thì việc đề ra các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh này là rất cần thiết,
các chiến lược bao gồm:

39. 25
- Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn
(Dumartin C. et al, 2010), (Gharbi M. 2015).
- Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết
(điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị) (George G Zhanel, 1998).
- Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch ngắt
quãng, truyền tĩnh mạch kéo dài) (Daikos G. L. et al, 2014).
1.4. BẢO TỒN VÀ QUẢN LÝ SỬ DỤNG CARBAPENEM TRONG BỆNH VIỆN
Gần đây, các nỗ lực tối ưu hóa sử dụng kháng sinh trong thực hành lâm sàng đã
được đề cập đến trong chương trình “Quản lý sử dụng kháng sinh”
(Antimicrobial stewardship- AMS).
AMS bao gồm tất cả các khía cạnh của việc sử dụng kháng sinh như quyết định
điều trị và lựa chọn thuốc phù hợp, với mức liều tối ưu kết hợp với giám sát bệnh nhân
chặt chẽ trong thời gian sử dụng thuốc. Chương trình này đang ngày càng trở thành
một phần không thể thiếu trong thực hành điều trị của tất cả các bệnh viện. Mục đích
của chương trình nhằm cải thiện hiệu quả điều trị, hạn chế kháng thuốc và giảm chi
phí chăm sóc sức khỏe (Phạm Hồng Nhung, 2016).
Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Hoa Kỳ (Centers of Disease Control and
Prevention – CDC) (2014) đã khuyến cáo 7 yếu tố chính cần thiết để triển khai chương
trình quản lý sử dụng kháng sinh bao gồm:
1- Lãnh đạo đơn vị điều trị hỗ trợ triển khai chương trình
2- Một bác sĩ chịu trách nhiệm giải trình
3- Một dược sĩ phụ trách chuyên môn dược
4- Thực hiện ít nhất 1 can thiệp như “thời gian xem xét đơn kê kháng sinh” để
cải thiện kê đơn
5- Theo dõi đơn kê và kiểu đề kháng
6- Báo cáo thông tin kê đơn và tình hình đề kháng
7- Đào tạo cho các nhân viên y tế
Mặc dù chương trình chi tiết của từng cơ sở điều trị có thể khác nhau nhưng để
đạt được thành công của chương trình đều cần tới sự quan tâm, ủng hộ của lãnh đạo
đơn vị và sự phối hợp thực hiện giữa dược sĩ, các chuyên gia nhiễm khuẩn và các nhà
vi sinh lâm sàng [46].

40. 26
Bộ Y tế Việt Nam (QĐ 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020) về việc ban hành tài
liệu, hướng dẫn thực hiện quản lý kháng sinh trong bệnh viện với nhiệm vụ chính như
sau (Bộ Y tế, 2020):
- Thành lập Ban quản lý kháng sinh trong bệnh viện
- Xây dựng các quy định về sử dụng kháng sinh trong bệnh viện
- Giám sát sử dụng kháng sinh và giám sát đề kháng kháng sinh tại bệnh
viện
- Triển khai các can thiệp nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong
bệnh viện.
- Đào tạo, tập huấn cho nhân viên y tế trong bệnh viện.
- Đánh giá thực hiện, báo cáo và phản hồi thông tin
Nhằm mục đích:
1. Nâng cao hiệu quả điều trị bệnh nhiễm trùng
2. Đảm bảo an toàn, giảm thiểu các biến cố bất lợi cho người bệnh.
3. Giảm khả năng xuất hiện đề kháng của vi sinh vật gây bệnh
4. Giảm chi phí nhưng không ảnh hưởng tới chất lượng điều trị
5. Thúc đẩy chính sách sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn.
Hiện nay “Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn từ
năm 2013 đến năm 2020” đã được ban hành (Quyết định số 2174/QĐ-BYT ngày
21/6/2013) nhằm đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống kháng thuốc góp phần nâng
cao chất lượng, hiệu quả của công tác phòng, chống dịch bệnh, khám bệnh, chữa bệnh,
bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân. Cùng với đó thì tài liệu “Hướng dẫn
sử dụng kháng sinh” là một trong nhiều nhiệm vụ của Kế hoạch hành động trên. Ban
biên soạn được thành lập theo Quyết định số 4259/QĐ-BYT ngày 31/10/2012 gồm các
chuyên gia đầu ngành về y và dược. Tài liệu cung cấp những kiến thức và kỹ năng cơ
bản, cập nhật đồng thời phù hợp với thực tế của Việt Nam về việc sử dụng kháng sinh
hợp lý, an toàn để ứng dụng trong công tác khám, chữa bệnh, phòng bệnh, bảo vệ
chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân, góp phần hạn chế tình trạng kháng kháng
sinh đang có nguy cơ gia tăng hiện nay.
Với vai trò là kháng sinh dự trữ trong nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm vi khuẩn
Gram âm đa kháng thuốc, việc giảm thiểu nguy cơ kháng carbapenem lại càng quan

41. 27
trọng. Một số biện pháp được đề xuất nhằm giảm thiểu nguy cơ kháng carbapenem
bao gồm (Norrby S. R. 1995):
- Sử dụng kháng sinh thận trọng dựa trên các hướng dẫn của các chương trình
quản lý kháng sinh
- Tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên dược động học/dược lực học của
thuốc
- Sử dụng kháng sinh dựa trên xét nghiệm vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn
- Sử dụng kháng sinh dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và hiệu quả tác
động trên vi khuẩn cũng như bằng phát triển kháng sinh mới.
Một số chương trình quản lý kháng sinh carbapenem nhằm bảo tồn nhóm
carbapenem đã được triển khai trên thế giới (WHO, 2011), (Zachary K. C. 2001).
Nghiên cứu hồi cứu các bệnh án có sử dụng carbapenem tại một bệnh viện Singapore
từ tháng 7/2011 đến tháng 12/2014 đã cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn
carbapenem không phù hợp là 45,9%. Các can thiệp được áp dụng trên những đối
tượng này chủ yếu bao gồm ngừng sử dụng carbapenem (35%), chuyển sang kháng
sinh có hoạt phổ hẹp hơn (32%), tối ưu hóa liều dùng (17%). Sau khi thực hiện các can
thiệp, việc sử dụng carbapenem đã giảm đáng kể ở nhóm chấp nhận can thiệp. Tỷ lệ tử
vong ở nhóm chấp nhận can thiệp giảm có ý nghĩa so với nhóm không chấp nhận can
thiệp mặc dù không có sự khác biệt giữa thời gian nằm viện, chi phí nằm viện, và tỷ lệ
tái nhập viện trong 30 ngày giữa hai nhóm này (WHO, 2011). Một nghiên cứu khác
thực hiện tiến cứu trong 3 tháng cũng tại một bệnh viện của Singapore cho thấy tỷ lệ
chấp nhận can thiệp là 59,3%. Các can thiệp chủ yếu được thực hiện bao gồm điều trị
“xuống thang”, chuyển sang kháng sinh đường uống và ngừng dùng kháng sinh chiếm
72% trong tổng số can thiệp được thực hiện. Sau khi kết thúc điều trị, bệnh nhân trong
nhóm chấp nhận can thiệp có tỷ lệ tử vong thấp hơn, đáp ứng lâm sàng tại thời điểm
kết thúc điều trị cao hơn, mặc dù thời gian dùng kháng sinh carbapenem ngắn hơn so
với nhóm không chấp nhận can thiệp (Zachary K. C. 2001). Ngoài ra, có thể giảm
gánh nặng cho nhóm kháng sinh carbapenem bằng cách tìm phác đồ tiết kiệm
carbapenem (Kontopidou F. et al, 2014), (Robert P. Rapp, 2012). Một nghiên cứu
thuần tập hồi cứu đã chỉ ra rằng phối hợp beta-lactam và chất ức chế enzym, nếu có tác
dụng in vitro sẽ cho hiệu quả tương đương với carbapenem trong điều trị của
nhiễm khuẩn huyết do Enterobacteriaceae sinh ESBL bất kể nguồn gốc của nhiễm

42. 28
khuẩn hay loại vi khuẩn gây bệnh nào trong nhóm. Dữ liệu này có thể giúp tránh lạm
dụng các carbapenem và cho thấy nếu có chính sách giới hạn sử dụng kháng sinh phù
hợp thì sẽ giảm được việc tiêu thụ kháng sinh nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị cho
bệnh nhân (Kontopidou F. et al, 2014).
Bên cạnh lựa chọn kháng sinh phù hợp, việc sử dụng đúng liều tùy theo mức độ
nặng của nhiễm khuẩn, độ nhạy cảm vi sinh và đặc điểm của người bệnh cũng đóng
vai trò quan trọng. Hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy của
IDSA/ATS 2016 khuyến cáo việc sử dụng kháng sinh nên được tối ưu hóa dựa trên
các nguyên tắc dược động học/dược lực học (pharmacokinetic/pharmacodynamic
– PK/PD) của thuốc (Nguyễn Đức Nghĩa, 2017). Tương tự các kháng sinh beta-lactam
khác, carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời gian. Theo đó, hiệu quả của kháng sinh
được xác định bằng thời gian giữa hai lần đưa thuốc duy trì được nồng độ thuốc tự do
trong máu trên MIC của kháng sinh đối với vi khuẩn(T>MIC) (Trần Quỵ, 2015). Đối
với carbapenem, T>MIC cần đạt ≥ 20% để có tác dụng kìm khuẩn và trên 40% để có
tác dụng diệt khuẩn (Tumbarello M. et al, 2012) Trong một số trường hợp nặng, có
thể cần đạt 100% T>4xMIC (Gutierrez-Gutierrez B. et al, 2016). Do vậy để đảm bảo
hiệu quả điều trị, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Johns Hopkins 2015 –
2016 đã khuyến cáo sử dụng meropenem với mức liều tối đa 2g mỗi 8 giờ và truyền
dài trong 3 giờ để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn sinh carbapenemase (Lê
Kiến Ngãi, 2016).
Hơn nữa, với tính chất dễ dàng truyền gen đề kháng của các chủng
Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), các cơ sở y tế cần hạn chế sự lây lan
CRE bằng cách: thu thập và giám sát bệnh nhân chặt chẽ, cách ly bệnh nhân nhiễm
CRE, và các nhân viên tiếp xúc với các bệnh nhân này; tắm hàng ngày cho tất cả các
bệnh nhân bằng chlorhexidin; giáo dục và đào tạo nhân viên; hạn chế sử dụng thiết bị
xâm lấn; rút ngắn thời gian thở máy; tăng tỷ lệ vệ sinh bàn tay và quản lý kháng thuốc,
tăng cường làm sạch môi trường (Nguyễn Thị Lệ Minh, 2013).
Ở các khu vực có tỷ lệ mắc Enterobacteriaceae kháng carbapenem cao, giám
sát dịch tễ kết hợp với chia sẻ thông tin bệnh nhân giữa các cơ sở y tế có thể đặc biệt
hữu ích. CDC đề xuất chiến lược “phát hiện và phòng ngừa”, trong đó, xác định sớm
các bệnh nhân nhiễm CRE, sau đó dự phòng lây nhiễm thông qua các biện pháp phòng

43. 29
ngừa nhiễm khuẩn (Peleg A. Y. 2010). Các các biện pháp giúp giảm nhiễm vi khuẩn
đa kháng được khuyến cáo bao gồm (World Health Organization, 2017):
- Đối với người bệnh: chỉ nên sử dụng các thuốc được kê đơn bởi cán bộ Y tế,
dùng thuốc theo đơn, không nên tự ý dùng thuốc, hoàn thành liệu trình điều trị kể cả
khi bệnh đã cải thiện, không tự ý sử dụng lại thuốc của lần điều trị trước, không nên sử
dụng thuốc liên tục.
- Đối với cán bộ y tế: cải thiện các biện pháp phòng ngừa và kiểm soát nhiễm
khuẩn, chỉ kê đơn thuốc khi cần thiết, tránh kê đơn không hợp lý, kê đúng thuốc, đúng
liều tùy theo tình trạng bệnh.
- Đối với các nhà khoa học và ngành công nghiệp Dược phẩm: khuyến khích
phát triển thuốc có hiệu quả bổ sung cho lựa chọn điều trị.
- Đối với các nhà hoạch định chính sách: tổ chức các chương trình đào tạo
nhằm tăng cường hiểu biết sử dụng thuốc hợp lý, ban hành chính sách giới hạn bán các
thuốc không kê đơn, tăng cường phối hợp và kết nối mạng lưới thông tin các bên liên
quan, tăng cường kiểm soát và phòng ngừa nhiễm khuẩn.
1.5. TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIỆN ĐA KHOA AN SINH
Bệnh viện An Sinh là bệnh viện trực thuộc sở Y tế Tp. Hồ Chí Minh có chức
năng của bệnh viện được qui định cụ thể: Cấp cứu - khám bệnh - chữa bệnh, đào tạo cán
bộ y tế, nghiên cứu khoa học về y học, chỉ đạo tuyến dưới về chuyên môn, kỹ thuật,
phòng bệnh, hợp tác quốc tế và quản lý kinh tế y tế cho nhân dân trên địa bàn và khu vực
lân cận. Với diện tích đất của Bệnh viện gần 5.018m2
, Bệnh viện đa khoa An Sinh
được xây dựng năm 2005, bao gồm 04 khối nhà chính với kết cấu bê tông vững chắc,
được thiết kế an toàn thẩm mỹ, bố trí các khoa/phòng hợp lý, lưu thông thuận tiện.cấu
trúc phòng ốc đảm bảo theo tiêu chuẩn, trang thiết bị hiện đại và phương pháp phục vụ
hợp lý. Các công trình xây dựng được thiết kế theo tỷ lệ hợp lý giữa diện tích xây
dựng và diện tích vườn hoa, cây cảnh. Bệnh viện là một công trình có kiến trúc đẹp,
hài hòa với cảnh quan, môi trường xung quanh, đảm bảo tiêu chuẩn xanh và sạch.
Hàng năm, từ nguồn quỹ phát triển sự nghiệp, bệnh viện vẫn sửa chữa, xây dựng nhỏ,
để đáp ứng chuyên môn và nhu cầu khám chữa bệnh. Quy mô giường bệnh hiện nay là
120 giường kế hoạch.
Diện tích xây dựng sử dụng: 9.142 m2
, bình quân phòng khám: 12 m2
/phòng khám
sức khỏe. Bệnh viện gồm 18 phòng khám sức khỏe được bố trí thuận lợi và được trang bị

44. 30
đầy đủ trang thiết bị hiện đại phục vụ việc khám chữa bệnh cho hàng trăm lượt bệnh nhân
hàng ngày tới khám và điều trị tại bệnh viện. Hiện nay bệnh viện chưa có Hướng dẫn điều
trị cụ thể cho việc sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân, đồng thời việc
sử dụng kháng sinh chủ yếu sử dụng theo kinh nghiệm của bác sỹ, chính vì vậy việc tiến
hành khảo sát thực trạng và đánh giá hiệu quả của việc sử dụng kháng sinh nhóm
Carbapenem tại bệnh viện là hết sức cần thiết.

45. 31
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1
* Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Toàn bộ bệnh án của bệnh nhân nằm điều trị tại các khoa của bệnh viện đa
khoa An Sinh trong thời gian từ 01/06/2020 đến 31/12/2020.
- Bệnh nhân được chỉ định sử dụng kháng sinh nhóm Carbapenem
* Tiêu chuẩn loại trừ:
- Các trường hợp không tìm thấy bệnh án tại phòng lưu trữ
- Các trường hợp sử dụng imipenem hoặc meronem dưới 3 ngày.
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2
Đối tượng nghiên cứu bao gồm số liệu từ khảo sát hồi cứu trước đó và ba tài
liệu tham khảo. Các tài liệu tham khảo này được lựa chọn dựa trên việc sử dụng rộng
rãi trong thực tế tại bệnh viện đa khoa An Sinh cùng như khả năng sẵn có của nguồn
thông tin mà người nghiên cứu có thể tham khảo
- HDSD thuốc của hãng phát minh meropenem và imipenem.
- BNF for Children 2014-2015.
- Martindale 36: The Complete Drug Reference.
2.2. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Bệnh viện đa khoa An Sinh Thành phố Hồ Chí Minh
Địa chỉ: 10 Trần Huy Liệu, phường 12, quận Phú Nhuận, thành phố Hồ Chí
Minh
2.2.2. Thời gian nghiên cứu
Thời gian chuẩn bị đề cương nghiên cứu: từ 12/2020 đến 1/2021
Thời gian thực hiện: từ 1/2021 đến 3/2021
Thời gian lấy số liệu: từ 1/2021 đến 3/2021

46. 32
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1
2.3.1.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu tại phòng lưu trữ
hồ sơ bệnh án - bệnh viện đa khoa An Sinh trên các bệnh án của bệnh nhân nội trú có
chỉ định sử dụng carbapenem từ 01/06/2020-31/12/2020.
Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án
(Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước.
2.3.1.2. Phương pháp thu thập số liệu
+ Từ phần mềm quản lý sử dụng thuốc của khoa Dược, chúng tôi tổng hợp
được số bệnh án có sử dụng imipenem hoặc meropenem và các thuốc sử dụng cùng.
+ Dựa trên danh sách bệnh nhân sử dụng carbapenem ở trên, tra mã lưu trữ
bệnh án tại phòng kế hoạch tổng hợp từ đó rút ra được bệnh án từ phòng lưu trữ hồ sơ
bệnh án để tiến hành nghiên cứu.
+ Cỡ mẫu dự kiến:
Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả hồi cứu:
n =
Trong đó:
n: Cỡ mẫu ước lượng cần để nghiên cứu.
α: Chọn α = 0,05; = 1,96 với độ tin cậy 95%.
p: Tỷ lệ ước tính từ mẫu nghiên cứu.
Chọn mức tin cậy mong muốn là 95% và mức sai số của nghiên cứu là 5%, cỡ mẫu dự
kiến:

47. 33
=> Chọn cỡ mẫu khoảng 118 mẫu. Thực tế, để tăng độ tin cậy và tính khái quát nên
nghiên cứu này đã thực hiện trên cỡ mẫu là 120”.
+ Tổng số 120 bệnh án được đưa vào mẫu nghiên cứu để thu thập thông tin theo
phiếu thu thập số liệu.
Sơ đồ nghiên cứu
2.3.1.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
- Đặc điểm bệnh nhân:
+ Nhân khẩu học:
- Tuổi: từ 16 tuổi trở lên
- Giới tính: nam/nữ
- BMI: áp dụng cho mọi lứa tuổi và giới tính của bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu
Với công thức:
Xử lý số liệu
Thu thập được 120 bênh án thỏa mãn điều
kiện nghiên cứu (tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu
chuẩn loại trừ)
Thống kê các bệnh án sử dụng carbapenem
(120 bệnh án)
Kết luận và kiến nghị
Thống kê các kết quả nghiên cứu