CASE REPORT

1. Febbraio/Marzo 2019: paziente di anni 70, forte fumatore (40 sigarette/die dall’età di 15 anni), moderato bevitore, con pregresso ictus cerebri di natura
ischemica nel 2015 esitato in emiplegia braccio e gamba sn, storia di diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM), Cardiopatia Ipertensiva in trattamento
farmacologico e terapia antiaggregante (Acido Acetil Salicilico) in corso, lamenta disfonia ingravescente e tosse secca da circa 2 mesi.
Sotto consiglio del Medico di Medicina Generale si sottopone a fibroscopia e successivamente a PET/TC (29/4/20219): Alla TC di coregistrazione si apprezza,
ispessimento tissutale solido neoformato in corrispondenza della parete laterale faringea e dell’epiglottide con estensione caudale alla laringe sovraglottica a
destra. Il tessuto paraglottico a destra, posteriormente all’osso ioide appare infiltrato. Multiple tumefazioni linfonodali a sede sottomandibolare
laterocervicale, mentoniera e giugulo-digastrica, a tale ultimo livello quella maggiore misura 2 cm). Negativi i restanti distretti corporei.
Lo studio PET con FDG mostra quota tissutale
solida in corrispondenza della faccia laringea
dell’epiglottide caratterizzata da patologico
consumo di glucosio (SUV max
9.3)….subcentimetrici linfonodi a sede
laterocervicale destra da monitorare (SUV 2.8).
Biopsia sotto guida fibroscopica: Esame Istologico:
carcinoma squamoso G2
Il paziente viene discusso da team
multidisciplinare, il quale pone indicazione a
chirurgia.
In data 21/5/2019 il paziente viene sottoposto a
laringectomia totale + vuotamento laterocervicale
destro

2. Esame Istologico: La laringe, a sede sovraglottica, è sede di lesione biancastra di cm 4 x 3 ulcerata che giunge sino alla glottide (corda vocale vera di dx). A
completare il campione operatorio vi è linfoadenectomia laterocervicale destra (livelli I-V) da cui si isolano 12 linfonodi. In corrispondenza del campione di
laringectomia si riscontra carcinoma squamoso cheratinizzante da moderatamente a scarsamente differenziato (G3), ulcerato, infiltrante la sottomucosa, e
la cartilagine (inner cortex). Si osservano immagini ascrivibili ad embolizzazione neoplastica endovasale. Focale infiltrazione dello spazio pre-epiglottico.
Margini di resezione chirurgica indenni. Due dei linfonodi isolati appaiono sede di metastasi (non extracapsulare) da carcinoma squamoso.
Stadio clinico pT3N2aM0 sec AJCC
Stante la diagnosi, le comorbidità e l’età del paziente, si proponeva strategia adiuvante basata sulla sola radioterapia.
Dal 20/7/2019 al 29/8/2019 il paziente è stato sottoposto a Radioterapia adiuvante con schema a frazionamento convenzionale (2 Gy a frazione), per una
dose totale di 66 Gy in 33 sedute. Il trattamento è stato ben tollerato, essendosi verificata mucosite G2 insorta in terza settimana e risoltasi definitivamente
in quinta settimana.
Il paziente praticava esame iconografico, nella fattispecie TC massiccio facciale, collo, torace e addome con mdc in data 10/10/2019 a scopo di restaging e
tale esame risultava negativo per recidiva di malattia. Egli si sottoponeva tre mesi dopo a PET/TC total body con mdc che confermava la assenza di malattia
recidiva.
Successivamente il paziente veniva seguito trimestralmente con fibroscopia ed esame per immagini (ECO collo bilaterale ogni tre mesi e TC massiccio
facciale, collo, torace e addome con mdc ogni 6 mesi).
In data 23/07/2021, causa astenia e tosse secca ingravescente egli si sottoponeva a TC total body con mdc, il cui referto era suggestivo per PD (progressione
di malattia) pluridistrettuale.

3. TC massiccio facciale, collo, torace e addome con mdc del 23/07/2021:Tessuto solido
eteroplasico a sede ilare destra delle dimensioni di 26x25mm, in corrispondenza del bronco
lobare principale e in ilare inferiore/subcarenale di 43x39. Plurime neoformazioni nodulari
epatiche la maggiore del diametro di 35 mm a livello del lobo dx (settimo segmento)……lesione
osteolitica in corrispondenza del margine superiore dell’ala iliaca di destra, dI dimensioni mal
valutabilI.
Giudizio clinico: Recidiva «a distanza» di malattia, in assenza di recidiva locoregionale (PD
epatica, linfonodale, polmonare ed ossea).
Dati del paziente:
ECOG PS: 2
Età : 72 anni; Sesso: maschile. Peso: 59 Kg; BSA: 1,62 m2
Comorbidità: Pregresso Ictus Cerebri Cardiopatia Ipertensiva;
NIDDM.
Farmacoterapia in atto: Acido acetil salicilico; Candesartan
Cilexetil + Idroclorotiazide; Metformina; Atorvastatina
Sintomatologia: tosse secca ed astenia G1

4. 02/08/2021: Previa consulenza chirurgia toracica, il paziente si sottoponeva a biopsia lesione ilare polmonare: EI: metastasi da carcinoma
squamoso scarsamente differenziato (G3) .
Richiesta valutazione IHC di PDL-1 (set DAKO clone 22C3) e CPS (combined positive score). Esito: Bassa espressione tissutale: CPS 3
Epicrisi: paziente fragile (cardiopatico, pregresso ictus cerebri, diabetico ed affetto da iperlipemia mista, ECOG PS: 2) di anni 63 con diagnosi di
recidiva polmonare, linfonodale, epatica ed ossea da carcinoma squamoso della laringe platinum-sensitive con bassa espressione tissutale di PLD-1
(CPS 3).
Esami bioumorali principali
Nella norma funzionalità tiroidea, amilasi, lipasi ed asse ACTH-cortisolo

5. Alla luce del quadro clinico-laboratoristico, per quale scelta terapeutica avreste optato?
1. Cetuximab - Carboplatino - 5-Fluorouracile
2. Pembrolizumab – Cisplatino - 5-Fluorouracile
3. Pembrolizumab
4. Cetuximab - Carboplatino
5. Best Supportive Care

6. Scelta terapeutica: Pembrolizumab alone + Denosumab (previa esecuzione di OrtoPanTomografia e consulenza odontostomatologica)
Motivazioni alla base della scelta terapeutica:
• ECOG PS scaduto (2)
• Recidiva non locoregionale ma a distanza
• Malattia non necessitante di rapido debulking
• Comorbidità
……Dal 06/09/2021 al 18/10/2021 ha praticato 3 cicli di Pembrolizumab alla dose di 200 mg (flat) ogni 21 giorni…..cui ha aggiunto Denosumab 120 mg s.c.
ogni 4 settimane.
La terapia è stata ben tollerata con sviluppo di astenia G2, diarrea G1 (insorta dopo il 2 ciclo e risoltasi con somministrazione di loperamide e terapia
idratante per tre giorni consecutivi) ed ipertransaminasemia G1 dopo il 1 ciclo (prontamente risoltasi dopo impiego di Prednisone alla dose di 10 mg/die e
Glutatione per 14 giorni consecutivi).
In data 19/10/2021 il paziente si è sottoposto a TC di restaging dalla quale si evince SD iconografica nella fattispecie, le lesioni linfonodale (retro-
tracheale) è risultata stabile in dimensioni, quella ilare sottocarenale dx si è leggermente ridotta in dimensioni ( 39 x 34 vs 43x39), la lesione epatica
maggiore è risultata di diametro leggermente inferiore al precedente controllo ( 33 vs 35 mm), tutte le altre permangono stabili.
All’Esame Obiettivo si nota netto miglioramento dell’ECOG PS e della sintomatologia, persiste tosse, ma non è più presente astenia
Considerata la SD radiologica, la buona tollerabilità ed il miglioramento della clinica, vengono prescritti altri 3 cicli di Pembrolizumab, prima di una
successiva rivalutazione con TC

7. • ……Dal 4/11/2021 al 17/12/2021 ha praticato ulteriori 3 cicli di Pembrolizumab alla dose di 200 mg (flat) ogni 21 giorni…..+ Denosumab 120 mg s.c.
ogni 4 settimane.
• In data 20/12/2021 il paziente si è sottoposto a TC di restaging dalla quale si evince SD iconografica nella fattispecie, le lesioni linfonodale (retro-
tracheale) è risultata stabile in dimensioni, è risultata stabile anche quella ilare sottocarenale (40 x 34 vs 39 x 34), la lesione epatica maggiore è
risultata di diametro leggermente inferiore al precedente controllo ( 31 vs 33 mm), tutte le altre permangono stabili.
• ….Il paziente ha chiesto un breve periodo di STOP dal trattamento, per motivi personali
• Dal 5/4/2022 al 12/12/2022 si sottopone ad ulteriori 9 cicli di Pembrolizumab, tuttavia sospende Denosumab (da Settembre 2022) causa dolore
all’arcata dentaria superiore dx…..le rivalutazioni iconografiche propendevano per sostanziale SD
• In data 2/1/2023 il paziente ci comunicava di non voler piu’ continuare il trattamento, pertanto lo stesso veniva inserito in Programma di F-Up

8. Fattori che avrebbero potuto modificare la scelta terapeutica:
Trattavasi di paziente fragile, anziano, con diverse comorbidità anche importanti.
• A nostro avviso, l’età del paziente, la presenza del pregresso Ictus-Cerebri con emiplegia totale del lato sinistro e conseguente abbattimento
dell’ECOG PS, associato ad una verosimile diatesi trombotica che spesso accompagna tali pazienti, cosi come l’elevato rischio di sviluppare
ulteriori eventi cardiovascolari rappresentava un deterrente all’impiego del Cisplatino e del 5-Fluorouracile. Dal punto di vista diagnostico,
l’assenza di malattia in recidiva locoregionale, l’assenza di malattia necessitante di rapido debulking (come tipicamente avviene nelle recidive
del collo), la asintomaticità pressocchè totale della stessa, ci ha spinto a preferire il Pembrolizumab da solo anziché accompagnato da chemio.
• In assenza dell’anamnesi positiva per Ictus-cerebri, cosa che avrebbe significativamente migliorato il PS del paziente, verosimilmente la nostra
scelta sarebbe stata di impiegare il cisplatino assieme al pembrolizumab ed al 5-Fluorouracile, previa valutazione geriatrica del paziente ed
eventuale test di valutazione vulnerabilità (G8 o VES-13)
• La presenza di recidiva locoregionale e/o malattia sintomatica necessitante di rapido debulking ci avrebbe spinto ad impiegare il
Pembrolizumab assieme alla chemioterapia (previa valutazione geriatrica del paziente ed eventuale test di valutazione vulnerabilità con G8 o
VES-13)
• La negatività per PDL-1 avrebbe consentito noi di impiegare un associazione fra un chemioterapico blando (CBDCA) ed il cetuximab
• In ogni caso avremmo associato il Denosumab alla terapia oncologica scelta

9. 1. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G Jr, Psyrri A, Basté N, Neupane P, Bratland Å, Fuereder T, Hughes BGM,
Mesía R, Ngamphaiboon N, Rordorf T, Wan Ishak WZ, Hong RL, González Mendoza R, Roy A, Zhang Y, Gumuscu B, Cheng JD, Jin F, Rischin
D; KEYNOTE-048 Investigators.Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or
metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Nov
23;394(10212):1915-1928.
2. Ionna F, Bossi P, Guida A, Alberti A, Muto P, Salzano G, Ottaiano A, Maglitto F, Leopardo D, De Felice M, Longo F, Tafuto S, Della Vittoria
Scarpati G, Perri F. Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Big and Intriguing Challenge Which May Be
Resolved by Integrated Treatments Combining Locoregional and Systemic Therapies. Ionna F, Bossi P, Guida A, Alberti A, Muto P, Salzano
G, Ottaiano A, Maglitto F, Leopardo D, De Felice M, Longo F, Tafuto S, Della Vittoria Scarpati G, Perri F.
3. Burtness, B.; Rischin, D.; Greil, R.; Soulières, D.; Tahara, M.; de Castro, G.; Psyrri, A.; Basté, N.; Neupane, P.; Bratland, Å.; et al. Abstract LB-
258: Efficacy of first-line (1L) pembrolizumab by PD-L1 combined positive score <1, 1–19, and 20 in recurrent and/or metastatic (R/M)
head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): KEYNOTE-048 subgroup analysis. In Proceedings of the AACR Annual Meeting,
Philadelphia, PA, USA, 27–28 April 2020 and 22–24 June 2020.
4. Hecht, M.; Hahn, D.; Wolber, P.; Hautmann, M.G.; Reichert, D.; Weniger, S.; Belka, C.; Bergmann, T.; Göhler, T.; Welslau, M.; et al.
Treatment response lowers tumor symptom burden in recurrent and/or metastatic head and neck cancer. BMC Cancer 2020, 20, 1–11.