Eventi avversi della terapia con
       farmaci biologici


       Prof.Stefano Bombardieri
       UO Reaumatologia, Pisa
Artrite Reumatoide: farmaci biologici

   I farmaci biologici possono essere suddivisi in base al
                    mecc...
Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa
                                           anti-




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Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa:
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Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa:
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Anti-TNFs and Granulomatous Infections
                 in US patients, 1998-2004




Wallis RS, Lancet Infect Dis 2008;8:...
Anti-TNFs and the risk of TB: BSRSB Registry



40 cases of TB were reported,
all in the anti-TNF cohort.

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HCV e HBV

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Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa:
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Effetti collaterali della terapia con Rituximab




1.   Reazioni infusionali
2.   Infezioni e TBC
3.   Neoplasie
4.   Leu...
Effetti collaterali della terapia con Rituximab:
                            Reazioni infusionali
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Effetti collaterali della terapia con Rituximab


La leucoencefalopatia multifocale progressiva è
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For the time being, it seems wise to remain
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Nostra Esperienza

Numero di pazienti trattati con i farmaci biologici dal 2001 ad Ottobre 2008

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Tasso di interruzione dei farmaci biologici nella
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Farmaco biologico: Humira® (Adalimumab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet,
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Farmaco: Enbrel® (Etanercept) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu)


Numero pazienti trattati: 243
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Farmaco: Remicade® (Infliximab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu,
uveiti)


Numero pazienti trattati: ...
Farmaco: Orencia® (Abatacept)



Numero pazienti trattati: 16 (età media 59, +/- 13.4), durata media trattamento 7.43 mesi...
Caso clinico: C.C. 66 anni, AR+ ipogammaglobulinemia
2000 Artrite Reumatoide non erosiva FR pos , anti-CCp neg in terapia ...
TBC miliare
Esperienza del nostro centro TBC fino al 2008



      348 pazienti in terapia con
                TNF-
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La nostra esperienza: Rituximab

                    Patologie trattate: AR, crioglobulinemie, LES


 Attualmente 43 pazie...
La nostra esperienza: Rituximab


9 pz su 43 hanno presentato reazioni avverse lievi durante la prima
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CONCLUSIONI

• I primi 10 anni di utilizzo dei farmaci biologici hanno aperto nuovi orizzonti
  nella terapia delle malatt...
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Bombardieri Stefano Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità

  1. 1. Eventi avversi della terapia con farmaci biologici Prof.Stefano Bombardieri UO Reaumatologia, Pisa
  2. 2. Artrite Reumatoide: farmaci biologici I farmaci biologici possono essere suddivisi in base al meccanismo di azione Farmaci biologici con Farmaci biologici con un target molecolare un target cellulare Agiscono sulle citochine Agiscono sui linfociti B: proinfiammatorie: • Rituximab (2006) • Infliximab (1993) • Etanercept (1997) Oppure sui T: • Adalimumab (2003) • Abatacept • Anakinra (1996) •Tocilizumab (2009)
  3. 3. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa anti- 1. Reazioni infusionali 2. Infezioni e TBC 3. Neoplasie 4. Malattie autoimmuni 5. Sindromi SM-like
  4. 4. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa: anti- Reazioni infusionali REAZIONI ACUTE eritema al volto, febbre, dolore toracico, ipo, ipertensione, dispnea, prurito REAZIONI RITARDATE: artromialgie, rash orticarioide, febbre, malessere • Le reazioni infusionali sono più frequenti dalla seconda infusione • Molti pazienti presentano RI di lieve entità reversibili • Il trattamento delle RI deve essere intrapreso al primo sintomo. • I pazienti a rischio per RI sono quelli con inadeguata terapia di fondo con perdita di efficacia
  5. 5. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa: anti- Infezioni e TBC Dovute a germi opportunisti specie quelli il cui contenimento è fortemente condizionato dalla formazione di un granuloma (Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma) •TNF-α svolge un ruolo centrale nella formazione del granuloma che consente il sequestro del Mycobatterio, ne impedisce la replicazione e la disseminazione Studi in vitro hanno dimostrato che Il rilascio di TNF-α in risposta all’infezione da Mycobacterium Tubercolosis favorisce una maggiore capacità dei macrofagi di fagocitare e uccidere i Mycobatteri (fig) MA Gardam et al The Lancet Infectious Diseases Vol 3 March 2003
  6. 6. Anti-TNFs and Granulomatous Infections in US patients, 1998-2004 Wallis RS, Lancet Infect Dis 2008;8: 601–11
  7. 7. Anti-TNFs and the risk of TB: BSRSB Registry 40 cases of TB were reported, all in the anti-TNF cohort. The rate of TB in patients with RA treated with anti-TNF therapy was 3-4 fold higher in patients receiving INF and ADA compared to ETA. 13/40 cases occurred after stopping therapy. 25/40 (62%) cases were extra-pulmonary, of which 11 were disseminated. Dixon WG et al. Ann Rheum Dis published online 22 Oct 2009.
  8. 8. HCV e HBV HCV Anti TNF probabilmente sicuri HBV cautela con gli antiTNF nei pz con HBsAG positività Possibile reattivazione anche in pazienti HBsAg–, anti-HBc+
  9. 9. Effetti collaterali della terapia con anti-TNF alfa: anti- Neoplasie Non aumentato rischio per NON MELANOMI Non aumentato rischio per etp non cutanei + melanoma Non aumentato rischio anche ad alte dosi di farmaco Anti-TNF e rischio neoplastico: RCT JP Leombruno et al Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-45 Incidenza linfomi 2-5 volte in AR > con alto DAS (cat C) Rischio simile nei pz AR che trattati con antiTNF (cat C) linfomi più % con con Ac monoclonali che con il recettore solubile Ann Rheum Dis 2008 67 suppl III 2-19 Mariette X et al Ann Rheum Dis 2009
  10. 10. Effetti collaterali della terapia con Rituximab 1. Reazioni infusionali 2. Infezioni e TBC 3. Neoplasie 4. Leucoencefalopatia multifocale progressiva
  11. 11. Effetti collaterali della terapia con Rituximab: Reazioni infusionali REAZIONI PRECOCI ( <24 ORE): • ALLERGICHE • DA LIBERAZIONE DI CITOCHINE 1-2 ore dall’inizio dell’infusione. Dispnea grave, broncospasmo e ipossia, febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. REAZIONI RITARDATE ( <15 GIORNI) • SICKNESS SYNDROME circa 10 giorni dopo l’ infusione. Poliartrite rash e febbre, che si manifesta più frequentemente nelle malattie autoimmuni che nelle malattie linfoproliferative Le reazioni infusionali acute sono meno frequenti nella seconda infusione
  12. 12. Effetti collaterali della terapia con Rituximab La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale rara e progressiva, che generalmente porta a morte o invalidità grave, causata dall’attivazione del virus JC. Sono stati segnalati casi di Leucoencefalopatia multifocale progressiva in un paziente con Artrite reumatoide e LES trattati con Rituximab
  13. 13. For the time being, it seems wise to remain cautious in individuals with a recent history of cancer or high-grade dysplasia. Nessuna raccomandazione precisa a proposito dei tumori solidi Anti-TNF are contraindicated in patients with history of cancer or previous lymphoma within the last 5 years French and ACR guidelines
  14. 14. Nostra Esperienza Numero di pazienti trattati con i farmaci biologici dal 2001 ad Ottobre 2008 ° N° TOTALE FARMACO PAZIENTI Humira 183 Enbrel 243 Remicade 224 MabThera 24 Orencia 7 H MIR U A EN R B EL REMIC D A E Kineret 28 MA TH A B ER OR C EN IA K ER IN ET TOTALE 709 60 % IN TRATTAMENTO TOTALE (40% DI SOSPENSIONE considerando anche switch). Riguardo agli anti-TNF abbiamo in trattamento l’84.7% di pazienti (360/425)
  15. 15. Tasso di interruzione dei farmaci biologici nella nostra esperienza 30 25 20 15 10 5 0 adalimumab etanercept infliximab anakinra EA inefficacia
  16. 16. Farmaco biologico: Humira® (Adalimumab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu) Numero pazienti trattati: 183 64 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (33.3%). Di questi: •37 erano infettivi (20.2%) di cui 8 Herpes (4.4%) •22 eventi di tipo allergico (12.0%) eritema nella sede di iniezione •3 eventi di tipo neurologico (1.6%), cefalea e diplopia. •In 1 paziente è stato osservato un fibroadenoma cutaneo (0.5%) •In 1 paziente è stato osservato un picco monoclonale (0.5%) I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 14 (7.7%), di cui: •8 • per EA grave (4.4%) •6 per inefficacia terapeutica (3.3%) infettivi allergici neurologici tumorali ematologici
  17. 17. Farmaco: Enbrel® (Etanercept) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu) Numero pazienti trattati: 243 64 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (33.3%). Di questi: •55 erano infettivi (20.2%) di cui 1 Herpes (0.5%) •31 eventi di tipo allergico (12.6%) eritema nella sede di iniezione •5 eventi sono stati di tipo neurologico (1.9%) con vertigine, cefalea, astenia intensa e testa confusa. •In 4 pazienti sono sati osservati EA di tipo ematologico (leucocitosi, anemia) (1.4%) infettivi allergici neurologici tumorali ematologici oculari In 1 paziente è stato osservata iridociclite (0.5%) •In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%) I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 26 (7.7%), di cui: •14 per EA grave (4.4%) •12 per inefficacia alla terapia (3.3%)
  18. 18. Farmaco: Remicade® (Infliximab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Behcet, Takayasu, uveiti) Numero pazienti trattati: 224 Nel corso del trattamento abbiamo registrato 303 eventi avversi, con 90 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (45.8%). Di questi: •135 erano infettivi (55.5%) di cui 14 Herpes (5.6%) •73 eventi di tipo allergico (30.0%) •19 eventi sono stati di tipo neurologico (7.6%) con vertigine, cefalea, astenia intensa e testa confusa. •In 74 pazienti altri EA (30.6%) (aumento transaminasi, diarrea, epigastralgia, precordialgie aspecifiche) •In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%) •In 1 paziente è stato osservato un basilioma (0.5%) infettivi allergici neurologici tumorali ematologici oculari I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 56 (22.9%). Di cui: •25 per EA grave (10.7%) •31 per inefficacia alla terapia (12.2%)
  19. 19. Farmaco: Orencia® (Abatacept) Numero pazienti trattati: 16 (età media 59, +/- 13.4), durata media trattamento 7.43 mesi Nel corso del trattamento abbiamo registrato 13 eventi avversi, con pazienti hanno mostrato almeno 9 EA (56.25%). Di questi: infettivi 10 (62.5%) di cui 1 Herpes Zoster (6.25%), 1 Herpes Labialis ( 6.25%), 7 Infezioni urinarie ( 43.75% ), 1 Candidosi dorso mano (6.25%) 1 evento di tipo allergico (6.25%) 1 reazione eritematosa diffusa I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 3 (18.75%) per inefficacia alla terapia, nessuno per eventi avversi
  20. 20. Caso clinico: C.C. 66 anni, AR+ ipogammaglobulinemia 2000 Artrite Reumatoide non erosiva FR pos , anti-CCp neg in terapia steroidea con clorochina. 2004-2008 per riacutizzazione terapia in altra sede con: MTX (sosp per ↑delle transaminasi ), Arava (sosp per diarrea) Dal 2008 Enbrel (sosp dopo 1 anno per inefficacia) (N.B.: 2006 Rx torace e intradermoreazione di Mantoux: neg) Dal Gen ‘09 seguita presso il nostro centro. Scarso controllo dell’artrite. Inizia terapia con HUMIRA Apr ‘09 febbricola → ecoaddome: nella norma, virologici ed urinocoltura: neg → STOP Humira e scomparsa della febbre. Giu ‘09: per riacutizzazione artrite inizio HUMIRA Set ‘09 ricomparsa di febbre ed astenia marcata, resistente a terapia antibiotica e paracetamolo. Rx torace, ecoaddome, emocolture, urinocoltura, virologici, ricerca BK (urine, feci) neg →TC torace e addome: “reperto compatibile con malattia granulomatosa cronica”
  21. 21. TBC miliare
  22. 22. Esperienza del nostro centro TBC fino al 2008 348 pazienti in terapia con TNF- anti TNF-alpha 22 positivi allo screening per pregresso contatto con il bacillo di Koch Trattamento con isoniazide per 9 mesi o rifampicina per 4 mesi.
  23. 23. La nostra esperienza: Rituximab Patologie trattate: AR, crioglobulinemie, LES Attualmente 43 pazienti con AR trattati con Rituximab Terapie precedenti: 11 ♂, 32 ♀ 65% pz ≥ 2 DMARDs Età media 60.8 ± 13 anni 14% pz 3 biologici Durata media malattia: 11.7 ± 12.3 anni 41% pz 1 biologico 34% pz 2 biologici 78% Ra test positivi, di cui 11 anche anti- 17% solo DMARDs (Per TBC CCP positivi latente) 20% 1 solo DMARDs Ripetuti cicli di trattamento con Rituximab sono stati generalmente ben tollerati; le reazioni correlate all’infusione sono state generalmente di debole entità e non hanno richiesto un trattamento farmacologico di supporto.
  24. 24. La nostra esperienza: Rituximab 9 pz su 43 hanno presentato reazioni avverse lievi durante la prima infusione (prurito alla gola, senso di oppressione toracica, ecc) In nessuno caso è stata necessaria la sospensione della terapia 2 pz hanno avuto reazione avversa dopo 48-72 ore dalla prima infusione (sickness syndrome) , caratterizzata da poliartralgie-artrite con crampi, in assenza di febbre Non è stata eseguita seconda infusione
  25. 25. CONCLUSIONI • I primi 10 anni di utilizzo dei farmaci biologici hanno aperto nuovi orizzonti nella terapia delle malattie reumatiche • I profili di safety sono rassicuranti anche se mancano studi a più lungo termine • L’evidenza più largamente condivisa è che tra i farmaci disponibili non esista quello ideale ma che ciascuno possa divenire ideale a seconda della diversa fase patogenetica della malattia • Tra gli interrogativi che rimangono aperti uno dei principali è come e quando sospenderli

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