Farmaci biologici e sistema
 nervoso: nuove e vecchie
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       Neurologia/CMI...
Quali farmaci biologici ?
Anti-TNF alfa
–   Lenercept
–   Etanercept
–   Infliximab
–   Adalimumab
Rituximab
Natalizumab
A...
Anti-TNFα
 Anti-TNFα: demielinizzazione

             Neurite ottica
CENTRALE
             Sclerosi multipla
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           centrale
Inizi anni ’90 dimostrazione della presenza
di TNFα nelle plac...
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Nel 2001 vengono segnalati 19 casi di
demielinizzazione del SN...
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  centrale - sintomatologia

Parestesie
Neurite ottica
Diplopia
Emiparesi
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- Iperintensità nelle sequenze T2
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Sospensione del farmaco sospetto
Bolo di steroidi, sp...
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               ipotesi patogenetiche
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L’incidenza annuale della sclerosi multipla
nella popolazion...
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         periferica
Estremamente rara (< 30 casi riportati)
Quadri sia acuti che su...
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 periferica – quadro clinico
Astenia, areflessia, parestesie/ipoestesia
Atassia sen...
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periferica – ipotesi patogenetiche
   Persistenza della reattività T-cellulare
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Sono stati effettuati trial con etanercept in
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Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy

             PML
  Rara e spesso fatale malattia
   demielinizzante del SNC
Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP
Brain 1958; 81: 93-127
Zu Rhein GM, Chou S.-M. - Science 1965; 148:1477-1479
Ann Intern Med. 1971 Jul;75(1):77-81.                  Dimostrazione JCV
 Progressive multifocal leukoencephalopathy after...
PML
                      Epidemiologia
Incidenza nella popolazione: ?
Dal 1958 al 1984: 230 casi
– Malattie linfo e mielo...
PML = JCV
JCV Mad-1: virus a DNA doppia elica,
PAPOVA-Virus, Polyomavirus
Omologo per 75% al BK virus
Contatto con il viru...
Si attiva in caso di deficit di immunosorveglianza
cellulare (riduzione CD4+ o del rapporto CD4/CD8)


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PML: sintomatologia
  Disturbi cognitivi
  Emiparesi
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  Crisi epilettiche
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PML: Diagnosi
Risonanza magnetica (encefalo e
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Esame del liquor
– Esame chimico-fisico normale
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PML: Risonanza Magnetica

Lesioni iperintense
nelle sequenze T2 e
FLAIR
 – sostanza bianca
   sottocorticale
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PML: Trattamento

    Rapida ricostituzione sistema
    immunitario
     – Plasmaferesi
     – HAART (Highly Active Anti R...
PML: patogenesi
Natalizumab (anticorpo anti α4β1integrina)
– Impedisce il passaggio di linfociti effettori nel SNC
– Ridur...
PML: patogenesi
Rituximab (anticorpo anti-CD20)
– Mancata attivazione dei linfociti T B-mediata
Nelle malattie linfoprolif...
PML: che cosa fare?

Non ci sono test predittivi per individuare
individui a rischio
Sorveglianza clinica fondamentale per...
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Cavallo Roberto Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Comp

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Cavallo Roberto Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Comp

  1. 1. Farmaci biologici e sistema nervoso: nuove e vecchie conoscenze Dott. Roberto Cavallo Neurologia/CMID Ospedale S. G. Bosco
  2. 2. Quali farmaci biologici ? Anti-TNF alfa – Lenercept – Etanercept – Infliximab – Adalimumab Rituximab Natalizumab Alemtuzumab Efalizumab Bevacizumab
  3. 3. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione Neurite ottica CENTRALE Sclerosi multipla Polineuropatia demielinizzante – Guillain Barré PERIFERICA – CIDP – MMN
  4. 4. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale Inizi anni ’90 dimostrazione della presenza di TNFα nelle placche di demielinizzazione (Selmaj KW & Raine CS Ann Neurol 1988; 23:339) Effetto positivo degli anti-TNFα su EAE (Selamj KW, Raine CS & Cross AH Ann Neurol 1991; 30: 694) Fine anni ’90 parte studio multicentrico con Lenercept che però viene interrotto a 24 settimane perché nei pazienti trattati aumenta il tasso delle ricadute (p = 0,0006) (Neurology 1999;53:457)
  5. 5. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale Nel 2001 vengono segnalati 19 casi di demielinizzazione del SNC in corso di terapia con etanercept ed infliximab in pazienti con artrite reumatoide e psoriasica dopo trattamento medio di 5 mesi (Mohan N et al Arthritis Rheum 2001; 12:2862) Negli anni successivi segnalazioni per adalimumab
  6. 6. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale - sintomatologia Parestesie Neurite ottica Diplopia Emiparesi Disturbi cerebellari Disturbi del linguaggio
  7. 7. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale - diagnosi - Iperintensità nelle sequenze T2 sia in encefalo che in midollo - Talora lesioni assumenti mdc - Non sempre rispettati i criteri di Barkhof e di Mc Donald Talora presenza di bande oligoclonali nel liquor
  8. 8. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale - trattamento Sospensione del farmaco sospetto Bolo di steroidi, specie nella neurite ottica Se diagnosi di sclerosi multipla secondo i criteri di Mc Donald il trattamento sarà quello per la sclerosi multipla
  9. 9. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale ipotesi patogenetiche Mancato ingresso del farmaco nel SNC Aumento dell’autoreattività dei linfociti T Alterazione del network citochinico ( γ IFN) Mancato effetto pro-rimielinizzante Riattivazione di infezione latente Aumento della funzione dell’APC e della funzione signalling del T-cell Receptor Riduzione dell’apoptosi dei linfociti T autoreattivi Fromont A. et al Cytokine 2009; 45:55 Magnano, Robinson & Genovese Clin Exp Rheumatol 2004; 22:S134
  10. 10. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione centrale: ma L’incidenza annuale della sclerosi multipla nella popolazione generale è superiore a quella dei nuovi casi indotti da terapia anti- TNFa L’incidenza di malattie infiammatorie croniche è più alta nella sclerosi multipla rispetto al resto della popolazione (OR=2.6, 95% C.I. 1,23-7,66) Midgard R et al. Acta Neurol Scand 1996;93:322
  11. 11. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione periferica Estremamente rara (< 30 casi riportati) Quadri sia acuti che subacuti progressivi Talora ricadute nonostante la sospensione del farmaco In genere vengono controllate con l’infusione di Ig ev o con PEX
  12. 12. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione periferica – quadro clinico Astenia, areflessia, parestesie/ipoestesia Atassia sensoriale, oftalmoparesi Progressione rapida o subacuta Diagnosi – Elettromiografia – Esame del liquor – Ricerca anticorpi antinervo
  13. 13. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione periferica – ipotesi patogenetiche Persistenza della reattività T-cellulare mielinospecifica Riduzione dell’apoptosi dei linfociti T autoreattivi Generico disequilibrio del sistema immune Forse ischemia (specie nelle MMN acute) Maggiore suscettibilità ad infezioni virali Mancato effetto protettivo del TNF sulla mielina Stubgen JP Muscle Nerve 2008; 37:281 Lozeron P et al Arch Neurol 2009; 56: 490
  14. 14. Anti-TNFα Anti-TNFα: demielinizzazione periferica - ????? Sono stati effettuati trial con etanercept in pazienti affetti da CIDP con buoni risultati (Chin RL & Latov N J Neurol Sci 2003; 210:19) Casi di mononeuropatia multipla in corso di Crohn e di Artrite reumatoide in cui la neuropatia è migliorata con infliximab
  15. 15. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy PML Rara e spesso fatale malattia demielinizzante del SNC
  16. 16. Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP Brain 1958; 81: 93-127
  17. 17. Zu Rhein GM, Chou S.-M. - Science 1965; 148:1477-1479
  18. 18. Ann Intern Med. 1971 Jul;75(1):77-81. Dimostrazione JCV Progressive multifocal leukoencephalopathy after renal transplantation. Demonstration of Papova-like virions. Manz HJ, Dinsdale HB, Morrin PA. Neurology. 1975 Jul;25(7):664-8. 1°caso con immunosoppressori Progressive multifocal leukoencephalopathy: a complication of immunosuppressive treatment. Sponzilli EE, Smith JK, Malamud N, McCulloch JR. Ital J Neurol Sci. 1996 Oct;17(5):363-6. 2°caso descritto in Italia Progressive multifocal leukoencephalopathy during cyclosporine treatment. A case report. Gentile S, Sacerdote I, Roccatello D, Giordana MT.
  19. 19. PML Epidemiologia Incidenza nella popolazione: ? Dal 1958 al 1984: 230 casi – Malattie linfo e mieloproliferative (68 %) – Immunodeficienza (16 %) Dal 1985 incidenza aumenta di 20 volte – Immunodeficienza (> 90%) AIDS (90 % negli USA) Popolazione non-HIV – 55% neoplasie ematiche – 15 % malattie infiammatorie croniche – 9 % sarcoidosi – 7 % trapiantati – 14 % altro Mai associazione con sclerosi multipla
  20. 20. PML = JCV JCV Mad-1: virus a DNA doppia elica, PAPOVA-Virus, Polyomavirus Omologo per 75% al BK virus Contatto con il virus già in età infantile Più del 90% della popolazione adulta sana è portatore di anticorpi anti JCV
  21. 21. Si attiva in caso di deficit di immunosorveglianza cellulare (riduzione CD4+ o del rapporto CD4/CD8) Oligodendrociti DEMIELINIZZAZIONE
  22. 22. PML: sintomatologia Disturbi cognitivi Emiparesi Atassia Disartria Disturbi di sensibilità Crisi epilettiche Oftalmoplegia Mai coinvolgimento dei nervi ottici o del midollo
  23. 23. PML: Diagnosi Risonanza magnetica (encefalo e midollo) Esame del liquor – Esame chimico-fisico normale – Ricerca JCV-DNA con PCR Sensibilità 72-92 % Specificità 92-100 % – Biopsia cerebrale Sensibilità 64-96 % Specificità 100 % Rischio mortalità 2,9 % Rischio morbilità 8,4 % Sabath BF & Major EO – 2002; 186:S180
  24. 24. PML: Risonanza Magnetica Lesioni iperintense nelle sequenze T2 e FLAIR – sostanza bianca sottocorticale – Prevalentemente sovratentoriali – Talamo e nn. Base Non assumono m.d.c.
  25. 25. PML: Trattamento Rapida ricostituzione sistema immunitario – Plasmaferesi – HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy) Mirtazapina (blocca i recettori 5HT2A) Meflochina (attiva in vitro contro JCV) IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome): compare dopo plasmaferesi ed ha un significato prognostico favorevole
  26. 26. PML: patogenesi Natalizumab (anticorpo anti α4β1integrina) – Impedisce il passaggio di linfociti effettori nel SNC – Ridurrebbe l’immunosorveglianza cellulare – Aumenta il numero di linfociti immaturi circolanti (potrebbero contenere JCV) Primi casi nel 2005 Il rischio aumenta con il numero delle infusioni Attualmente sono segnalati 14 casi. Il tasso generale di sviluppo di PML al di sotto di 1 caso per 1.000 pazienti. Per coloro che hanno ricevuto almeno 24 infusioni è di 0.4-1.3 per 1000 pazienti.
  27. 27. PML: patogenesi Rituximab (anticorpo anti-CD20) – Mancata attivazione dei linfociti T B-mediata Nelle malattie linfoproliferative l’uso del rituximab sembra ritardare la comparsa di PML (Garcia-Suarez J et al Am J Hematol 2005; 80: 271) Spesso è utilizzato in associazione
  28. 28. PML: che cosa fare? Non ci sono test predittivi per individuare individui a rischio Sorveglianza clinica fondamentale per diagnosi precoce Trattamento precoce
  29. 29. In Italia programma di stretta sorveglianza per l’utilizzo del natalizumab …come in altri stati (TOUCH)
  30. 30. Grazie per l’attenzione !

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