2. Šta je leukemija?
Leukemije su najčešće sekundarne tumorske bolesti i mogu biti akutne
limfocitne (ALL) i akutne mijeloidne leukemije (AML).
Leukemija je zloćudna bolest koštane srži.
Bez obzira na vrste leukemije i mnoge poveznice s raznim zdravstvenim
stanjima (genetika, radijacija, izloženost hemikalijama ili virus), tačan uzrok
nastanka leukemije ostaje nepoznat.
Ono što karakterizira sve vrste leukemije jest neadekvatna funkcija
koštane srži koju napadaju bolesne stanice.
Leukemija je rak koštane
srži.
Za razliku od ostalih vrsta
raka, leukemija ne stvara
tumore, već za posljedicu
ima bujnu proizvodnju
kanceroznih bijelih krvnih
tjelešaca.
3. Koštana srž je spužvasto tkivo koje se nalazi u
većim kostima tijela.
Koštana srž stvara crvene krvne stanice,
eritrocite, leukocite i krvne pločice-
trombocite.
U normalnim uvjetima, matične stanice koštane
srži razvijaju se (sazrijevaju) u više različitih vrsta
krvnih stanica sa specifičnim funkcijama u tijelu.
Kronična mijeloična leukemija zahvaća matične
stanice koje se razvijaju u bijele krvne stanice -
granulocite. Matične stanice ne sazrijevaju i
povećava se broj tih nezrelih stanica u krvi i
koštanoj srži.
5. Osnovni simptomi
Opća slabost I nemoć
Sklonost krvarenju
Anemija
Oslabljenje imunoloških
funkcija
Uvećani limfni čvorovi
Uvećana jetra ili slezena
Bolovi u kostima
Noćno znojenje
Pojava brojnih modrica
mršavljenje
Budući da su navedeni simptomi
tipični za druge bolesti, moraju se ipak
provesti 2 osnovna testa.
1. analiza krvi (brojanje leukocita I
trombocita)
2. punkcija koštane srži (ako je
broj ovih stanica izvan normalne
vrijednosti)
Leukemija može biti akutna
(brzo progresivno povećanje broja nezrelih
matičnih stanica) ili kronična (sporo
progresivno povećanje broja stanica raka
koje su zrelije).
7. Akutna limfoblastna leukemija: Ova
vrsta leukemije se često može uspješno
liječiti kombinacijama hemoterapije. Za
pojedine pacijente kojima se bolest
ponovno pojavi ili se vrati poslije
početnog liječenja, može se koristiti
presađivanje matičnih stanica.
Hronična limfocitna leukemija: Ta
bolest se obično javlja kod starijih
pacijenata – nije poznato da se pojavila
kod djece. Zato što bolest sporo
napreduje, normalni limfociti i druge
stanice nisu potisnute tako brzo kao što
se to događa kod akutne vrste bolesti.
Akutna mijeloidna leukemija: Ovom
vrstom leukemije pogođeni su
uglavnom granulociti. Ova vrsta
leukemije se može pojaviti kod djece i
adolescenata, ali obično pogađa
odrasle osobe.
Kronična mijeloidna
leukemija: Ova leukemija je
vezana za hromosomsku promjenu u sta
nicama
'Philadelphia hromoso'm
8. Šta dovodi do leukemije?
Nito ne zna šta tačno izaziva leukemiju, ali izgleda da su neki ljudi genetski
predodređeni na ovu bolest.
Kromosomski poremećaji povezani su s leukemijom ali i s predleukemijskom bolesti
koja se zove mijelodisplazija.
Devet od deset ljudi sa KML-om, imaju oštećen kromosom zvan philadelphijski
kromosom u svojim krvnim stanicama.
Ovaj kromosom je stečen poremećaj; on se ne nasljeđuje niti prenosi na djecu.
Kromosomski poremećaji povezani s urođenim poremećajima kao što je Downov
sindrom u visokoj su povezanosti s određenim tipovima leukemije, i barem jedan virus
iz iste obitelji kao što je virus humane imunodeficijencije (HIV) povezan je s rijetkim
oblikom ove bolesti.
Čimbenici okoliša utječu na opasnost od razvijanja leukemije. Istraživanja ukazuju na to
da duža izloženost zračenju, različitim kemikalijama kod kuće i u radnoj sredini te
elektromagnetska polja niske frekvencije mogu biti povezani s leukemijom - ali za to ne
postoji konačni dokaz.
9. Akutna mijeloična leukemija sa povratnim gen
etičkim poremećajima.
AML sa translokacijom između
kromosoma 8 i 21 [t(8;21)] (ICD-O
9896/3);RUNX1/RUNX1T1
AML sa inverzijom kromosoma 16
[inv(16)] (ICD-O 9871/3); CBFB/MYH11
APL sa translokacijom između
kromosoma 15 i 17 [t(15;17)] (ICD-O
9866/3); RARA;PML
AML sa translokacijom kromosoma 9 I
22
10. Philadelphia hromosom
Kod 90% KML pacijenata uočene su
pri hromosomalnim analizama promjene u
materijalu naslijeđa leukocita (bijela krvna
zrnca) .
Još 60-tih godina dvadesetog stoljeća
znanstvenici su u gradu Filadelfiji (USA)
zapazili te promjene, pa je taj izmijenjeni
kromosom 22 prema mjestu otkrića dobio i
ime.
KML posljedica je translokacije poznate
kao Philadelphia (Ph) kromosom,
koja se može dokazati u 95% bolesnika.
Riječ je o recipročnoj translokaciji
t(9;22), gdje se dio kromosoma 9 koji
sadrži onkogen c–
abl premješta na hromosom 22 i spaja
s BCR genom.
11. Kako nastaje Filadelfija hromosom?
Filadelfija hromosom nastaje kada se u jednoj od matičnih
stanica u koštanoj srži iz kojih nastaju bijela krvna zrnca
desi svojevrsna genetička havarija.
Dok se stanica dijeli hromosom br.9 pogrešno dobiva
jedan dio hromosoma br.22 i obratno: hromosom br. 22
dobiva jedan dio hromosoma br.9.
Pošto je razlika u dužini translociranih dijelova kromosoma
velika, moguće ju je uočiti već svjetlosnim mikroskopom.
Tim premještanjem (izmjenama pozicija - lokacija to
genetičari nazivaju translokacijom, na hromosomu 22 će
dospjeti u neposredno susjedstvo dva gena koji su u
normalnim uvjetima zasebno , odvojeno locirani.
Produkt tog tzv "fuzioniranog gena" je jedan
abnormalan protein koji prisiljava krvne stanice da se
ubrzano dijele.
Kod većine pacijenata te genetske promjene nisu urođene
nego nastaju tokom života.
12. Filadelfija hromosom je prisutan kod
otprilike 9 od 10 pacijenata (90%) sa
kroničnom mijeloidnom leukemijom,
te kod otprilike tri od 10 pacijenata sa
akutnom limfocitnom leukemijom.
Kod ostalih vrsta leukemije
filadelfija kromosom jedva da se
pojavljuje.
Zašto se dešava traslokacija u bijelim
krvnim zrncima do sada nije poznato.
14. Downov sindrom I lekumija
Postoje djeca koja imaju veću predispoziciju da obole od akutne
limfoblastične leukemije.
To su prvenstveno djeca koja imaju Downov, Bloomov, te Fanconijev
sindrom.
Djeca koja imaju Downov sindrom imaju čak 14 puta veću vjerojatnost da
će oboliti od akutne limfoblastične leukemije nego zdrava djeca.
To ne znači da će dijete sa Downovim sindromom sigurno oboljeti od
akutne limfoblastične leukemije, ali je vjerojatnost oboljevanja veća nego
za drugu, zdravu djecu.
15. Nasljedna PAX5 mutacija važan
događaj u razvoju leukemije.
Rijetka, nasljedna mutacija PAX5 gena
uzrok je osjetljivosti djece na akutnu
limfoblastičnu leukemiju
Znanstvenici su pretpostavljali da postoji
genetski uzrok za leukemiju.
Mutirani gen PAX5, koji je izravno vezan za
ALL, pronađen je u dvije nepovezane
obitelji koje u više generacija imaju
dijagnosticiranu ALL.
Mutacija uključuje jednu promjenu u
sekvenci DNA. Takav promijenjeni, mutirani
ili izbrisani PAX5 gen javlja se kod
tumorskih B stanica kao i u ALL.
U istraživanju je izdvojena
mutacija gena ETV6 koji ima
važnu ulogu u raku limfocita,
stanica imunološkog sustava
koje cirkuliraju krvotokom.
16. PAX5 gen
Promjena se dogodila na 183.
aminokiselini proteina PAX5.
Aminokiselina glicin zamijenjena je za
aminokiselinu serin.
Istraživači su izvijestili da stanice
leukemije nose kopiju gena PAX5 koja je
uključivala mutaciju.
Pacijenti nemaju normalnu verziju gena
zbog djelomičnog gubitka na kromosomu
9, gdje se nalazi gen PAX5. Gubitak je
uzrokovao smanjenje
aktivnosti od normalne PAX5
djelatnosti na stanice leukemije.
17. Akutna promijelocitna leukemija
Podtiop MIJELOIČNE LEUKEMIJE
Bolest karakterizira mutacija gena za receptor
retinoične kiseline alfa.
U 95% slučajeva akutne promijelocitne
leukemije, gen za receptor alfa retinoične
kiseline (RAR-alfa) na kromosomu 17
uključen je u recipročnu translokaciju sa
genom promijeloične leukemije (PML) na
kromosomu 15, što se označava
t(15;17)(q22;q21).
Hibridni protein veže se
povećanim afinitetom na staničnu DNK,
blokira transkripciju i diferencijaciju
granulocita.
18. Naučnici su otkrili mutaciju na genu U2AF1 kada su analizirali genom 65-
godišnjaka sa mijelodisplastičnim sindromom koji se razvio u leukemiju i
uporedili ga sa genomom ćelija njegovog tumora.
Pronašli su genetičku grešku i kod drugih pacijenata sa mijeloplastičnim
sindromom, što je potvrdilo značaj mutacije.
Mutacija U2AF1 gena
19. Nakon identifikovanja U2AF1 mutacije
kod tri pacijenta istraživači su
pregledali gene još 150 pacijenata
obolelih od mijelodisplastičnog
sindroma.
Mutaciju su pronašli kroz trinaestoro,
ili skoro 9 procenata.
Kod pacijenata kod kojih je
pronađena mutacija na genu
U2AF1, vjerovatnoća da dobiju
leukemiju je tri puta veća.
Poremećaj je prerastao u leukemiju
kod 15,2% onih koji su imali mutaciju i
kod 5,8 posto onih koji nisu imali ovu
genetsku grešku.
Kod pacijenata sa mutacijom je veća vjerovatnoća da
se aminokiseline fenilalanin ili tirozin zamjene serinom.
Istraživači kažu da mutacija sama po se sebi ne izaziva mijelodisp
lastični sindrom ali da izgleda da može biti začetak bolesti.
Inače genU2AF1 proizvodi protein koji je uključen u spajanje RNK
, sestrinskog molekula DNK koji nosi informacije o izgradnji protei
na.
Izmenjena verzija gena i dalje proizvodi proteine, ali je njegova ak
tivnost je
izmenjena što bi mogao biti jedan od važnih faktora prilikom razvo
ja nekih kancera.
20. Hromosomske promjene (promjene u genomu
stanice) imaju veliki značaj u dijagnostici,
klasifikaciji, terapiji te u procjeni prognoze
bolesnika s određenim tipom/podtipom akutne
leukemije.
Tip citogenetske promjene određuje terapijski
pristup tj. izbor intenziteta liječenja. Ako
citogenetske promjene prema podjeli Svjetske
zdrastvene organizacije ukazuju na dobru
prognozu, dobar se terapijski učinak postiže
standardnom hemoterapijom.
Kada se radi o citogenetskim promjenama loše
prognoze neophodno je provesti agresivno
liječenje koje uključuje intenzivnu kemoterapiju i
transplantaciju krvotvornih matičnih stanica.
Citogenetske promjene u bolesnika s AML opisane su prvi put
u kasnim 50-tim godinama
21. Metoda interfazne FISH-e (I-FISH)
koristila se za pretraživanje na
poznate, specifične promjene genoma
u određenih tipova/podtipova AML
Zbog svoje visoke specifičnosti i osjetljivosti (za
centromerne, lokus specifične, translokacijske
probe osjetljivost je 10-5 ).
FISH metoda bila je rutinska metoda u
dijagnosticiranju promjena kariotipa u AML.
22.
23. NESTABILNOST GENOMA I POSTUPNA AKUMULACIJA HROMOSOMSKIH
PROMJENA UKAZUJE NA RAZLIČITU ULOGU HROMOSOMSKIH PROMJENA
U TIJEKU RAZVOJA BOLESTI.