Hepatitlerde Tanı Çözümleri

1. Hepatitlerde Tanı Çözümleri
Dr. Tutku Taşkınoğlu
Düzen Laboratuvarlar Grubu

2. Ne Tartışacağız?
• Non-viral, non-alkolik Hepatit
– Nedenleri ve tanı testleri
• HBV tedavisini etkileyen genetik değişkenlik

3. Hepatit nedenleri…
Yorgunluk
Grip benzeri
semptomlar
Koyu renkli
idrar
Soluk dışkı
Karın ağrısı
İştah kaybı
Açıklanamayan
kilo kaybı
Sarılık

4. 33 yaşında kadın hasta
• Halsizlik, yorgunluk şikayetleri dışında şikayeti yok
• 5 yıl önce gebelik sonrası hashimato hastalığı hikayesi var

5. Tanı…??
Alkol hikayesi yok
İlaç kullanımı yok
Viral hepatit hikayesi yok
serolojik testleri NEGATİF

6. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
Otoimmun Hepatit Primer bilier siroz Primer sklerozan kolanjit
Tip I Tip II
ANA
ASMA
SLA/LP
LKM
LC-1
ANA
AMA
M2
BPO
Gp210
Sp100
PML
ANCA (atipik)
Nedeni açıklanmayan KC enzim,ALP yüksekliği
Hepatoksik ilaç kullanımı yok
Alkol kullanımı yok
Hepatit C veya B serolojisi Normal
Hemokromatozis yok, wilson’s hastalığı yok alfa-1 antitripsin eksikliği yok

7. Hastamızın sonuçları
Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz
ALT Yüksek Yüksek Normal Normal
AST Yüksek Yüksek Normal Normal
ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek
Albumin Normal Düşük Normal Düşük
GGT Yüksek İntra hepatik
kolestaz
Normal Ekstra hepatik
kolestaz
Otoimmun Hepatit 1,2,3
Primer bilier siroz
Primer Sklerozan Kolanjit

8. Hastamızın sonuçları
Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz
ALT Yüksek Yüksek Normal Normal
AST Yüksek Yüksek Normal Normal
ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek
Albumin Normal Düşük Normal Düşük
GGT Yüksek İntra hepatik
kolestaz
Normal Ekstra hepatik
kolestaz
Otoimmun Hepatit 1,2,3
Primer bilier siroz
Primer Sklerozan Kolanjit

9. Hastamızın sonuçları
Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz
ALT Yüksek Yüksek Normal Normal
AST Yüksek Yüksek Normal Normal
ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek
Albumin Normal Düşük Normal Düşük
GGT Yüksek İntra hepatik
kolestaz
Normal Ekstra hepatik
kolestaz
Otoimmun Hepatit 1,2,3
Primer bilier siroz
Primer Sklerozan Kolanjit

10. Hastamızın sonuçları
Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz
ALT Yüksek Yüksek Normal Normal
AST Yüksek Yüksek Normal Normal
ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek
Albumin Normal Düşük Normal Düşük
GGT Yüksek İntra hepatik
kolestaz
Normal Ekstra hepatik
kolestaz
Otoimmun Hepatit 1,2,3
Primer bilier siroz
Primer Sklerozan Kolanjit

11. Hastamızın sonuçları
Akut hepatit Kronik hepatit Akut kolestaz Kronik kolestaz
ALT Yüksek Yüksek Normal Normal
AST Yüksek Yüksek Normal Normal
ALP Düşük Düşük Yüksek Yüksek
Albumin Normal Düşük Normal Düşük
GGT Yüksek İntra hepatik
kolestaz
Normal Ekstra hepatik
kolestaz
Otoimmun Hepatit 1,2,3
Primer bilier siroz
Primer Sklerozan Kolanjit
Otoimmun hepatit 1,2,3
Primer bilier siroz
Primer Sklerozan Kolanjit

12. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
ANA
Otoimmun KC hast.
Paneli
LKM
LC-1
M2
BPO
Gp210
Sp100
PML
Nedeni açıklanmayan KC enzim,ALP yüksekliği
Hepatoksik ilaç kullanımı yok
Alkol kullanımı yok
Hepatit C veya B serolojisi Normal
Hemokromatozis yok, wilson’s hastalığı yok alfa-1 antitripsin eksikliği yok
ASMA LKM SLA/LP AMA
Otoimmun hepatit Primer Bilier siroz
Testler NEGATİF

13. Hangi testler?
• ANA
• ASMA
• AMA
• LKM
• ANCA
• Otoimmun KC
hastalıkları
paneli
ANA
Pozitif
(Nükleer lamin)
ASMA
Negatif
LKM
Negatif
AMA
POZİTİF
Gp210 :3 POZİTİF
BPO :3 POZİTİF
M2 : 3 POZİTİF
LKM
PML
LC-1
M2
Sp100
BPO
Gp210

14. Tanı: Primer Bilier Siroz
• İntrahepatik safra kanallarının progressif harabiyeti
ile karakterize, ety.bilinmeyen bir hastalık
• PBS’lu hastaların tamamında mitokondriye karşı
dolaşımda antikorlar bulunur (AMA)
• Hastaların %90’ı 20-80 yaş arası kadın
• En sık ve bazen tek yakınma Yorgunluk

15. • Biopsi yapıldı nonspesifik bulgular (Mart 2011)
• 4. ayda hastamıza düşük doz Ursodeoksikolik
asit başlandı

16. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
ANA
Otoimmun KC hast.
Paneli
LKM
LC-1
M2
BPO
Gp210
Sp100
PML
Nedeni açıklanmayan KC enzim,ALP yüksekliği
Hepatoksik ilaç kullanımı yok
Alkol kullanımı yok
Hepatit C veya B serolojisi Normal
Hemokromatozis yok, wilson’s hastalığı yok alfa-1 antitripsin eksikliği yok
ASMA LKM SLA/LP AMA
Otoimmun hepatit Primer Bilier siroz
Testler NEGATİF

17. Otoimmun Karaciğer Hastalıkları
Antikorları
Otoimmun hepatit tipi Duyarlılık Özgüllük
ANA Otoimmun Hepatit tip1
Primer Bilier siroz
% 70-80 %50
ASMA Otoimmun Hepatit tip1 % 80 %
LKM Otoimmun Hepatit tip2 % 100 %90-95
LC-1 Otoimmun Hepatit tip2
Hastalık aktivitesi ile ilişkili
%30-50 %100
SLA Otoimmun hepatit tip1,2,3 %100
ASGPR Otoimmun hepatit tip 1,2,3 %90 %100
AMA Primer bilier siroz %100 %100
M2 Primer bilier siroz %81 %100
sp100 Primer bilier siroz %21 %100
gp210 Primer bilier siroz %26 %100
BPO Primer bilier siroz %86 %100
PML Primer bilier siroz %13 %100

18. Özet
Nedeni açıklanamayan KC enzimlerinde yükselme
mutlaka değerlendirilmelidir
Otoimmun karaciğer hastalıkları tanısında
ANA,
ASMA,
AMA,
LKM,
SLA/LP
Otoimmun Karaciğer Paneli kullanılır

20. HBV (Viral hepatit)
• Hepatit B virüsü (HBV) dünya genelinde yaklaşık iki milyar insanı
etkiliyor
• Dünyada 240 milyon HBsAg(+) kişi var
• HIV ‘den 100 kat daha enfektif

21. Genetik Değişkenlik
• HBV , Hepadnaviridae ailesinden zarflı DNA virüsüdür
• Küçük, kısmen çift sarmallı (DS), rahat dairesel DNA (rcDNA) genomu vardır.
• DNA virüsü olmasına rağmen bir RNA ara maddesi kullanır (yüksek mutasyon özelliği; her replikasyon
döngüsünde yeni birçok mutant)
• 4 Open Read Frame
ORF1 Surface antijen
ORF 2 Polimeraz
ORF 3 Core
ORF 4 X

22. Hepatit serolojisi

23. HBsAg HBeAg HBcAg IgM HBcAg IgG Anti-
HBe
Anti-HBs YORUM
POS NEG NEG NEG NEG NEG İnkübasyon
POS POS POS POS NEG NEG Akut Enfeksiyon
POS NEG NEG POS NEG NEG HBV enfeksiyon (akut veya kronik HBV enfeksiyonu)
POS NEG NEG POS NEG/POS NEG Kronik HBV enfeksiyonu veya yakın zamanda geçirilmiş
enfeksiyon
NEG NEG POS POS NEG NEG Yakın zamanda HBV enfeksiyon kovalesan periodun
başlangıcı
NEG NEG NEG POS NEG NEG Geçirilmiş HBV enfeksiyon
NEG NEG NEG POS POS POS Geçirilmiş HBV enfeksiyon (bağışıklık kazanılmış)
NEG NEG NEG POS NEG POS Bağışıklık kazanılmış HBV enfeksiyonu
NEG NEG NEG NEG NEG POS Aşı bağışıklaması
NEG NEG NEG NEG NEG NEG HBV ile uyumsuz Seroloji

24. Tedaviye başlama zamanı;
Testler EASL 2012 AASLD 2009 APASL 2008
HBV DNA
HBeAg (+) 2000 20000 20000
HBeAg(-) 2000 2000-20000 2000
ALT
Normalden
yüksek
Normal üst sınırın
2 katı
Normal üst
sınırın 2 katı
KC Biyopsisi
Orta/ciddi
düzeyde
-
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J
Hepatol 201257167185
A. S Lok, B. J McMahon, Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatology (2009). 50661662
Y. F Liaw, N Leung, J. H Kao, T Piratvisuth, E Gane, K. H Han, et alAsian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis
B: a 2008 update. Hepatol Int 20082263283

25. Tedavinin Amacı
• Siroz veya kanseri önlemektir
• cccDNA nükleus içinde kaldığından tam
eradikasyon yok
• Tedavi beklentisi
Hbe Ag cevabı (serolojik cevap)
Virolojik cevap (HBV DNA )
Biyokimyasal cevap (ALT)
Histolojik cevap
HBsAg cevabı (serolojik cevap)

26. HBV stratejisi
1
Enfekte KC hücresini yok etmek
2
Virüs replikasyonuna engel olmak
İmmun modulatörler
(MHC antijen ekspresyonunu
arttırırlar . Sitotoksik T lenfositler
bu antijenlere saldırır)
İNTERFERONLAR
PEGİNTERFERON
Nükleosid
analogları
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Telbivudine
Emtricicabine
Famciclovir

27. Tedavi takibi
Test Beklenen
Hbe Ag cevabı HBe
Anti-HBe
HBe Ag (-)
Anti-Hbe (+)
Virolojik cevap HBV DNA HBV DNA< 2000
Biyokimyasal
cevap
ALT ALT < Normal üst sınırı
Histolojik cevap Biyopsi
Fibrotest
Elostografi
Düzelme
HBsAg cevabı HBsAg
Anti-HBc
HBsAg (-)
Anti-HBc (+)

28. Reaktivasyon &Direnç gelişimi
Önce Sonra Tedavi cevabı ??
HBsAg (+)
Anti-Hbe(+)
HBV DNA (-)
HBsAg (+)
Anti-Hbe(+)
HBV DNA (+)
HBV DNA düzeyinde 1 log
artış (10 kat)
HBV DNA >20,000 IU/ml
veya
tedavi öncesi değerlerin üzerine
çıkması
Tedavi sürerken elde edilen
ALT normalleşmesinden sonra
yeniden ALT’nin normalin üst
sınırını aşması
HBsAg(-)
Anti-HBc(-)
Anti-HBs(+)
HBV DNA (-)
HBsAg(+)
HBV DNA (+)
HBsAg(+)
HBeAg(-)
Anti-HBe(+)
HBsAg(+)
HBeAg(+)
Anti-HBe(+)
HBsAg(-)
HBcIgG (+)
HBV DNA (-)
HBsAg(+)
HBcIgG (+)
HBV DNA (+)
HBsAg(-)
HBcIgG (+)
HBV DNA (-)
HBsAg(+)
HBcIgG (+)
HBV DNA (-)

30. Mutasyonlar
Nokta mutasyonları
Genetik rekombinasyonlar
Viral replikasyon
Hbe sunumun
En yaygın G1896A
HBeAg üretimini inhibe eder
HBeAg (-) hepatit
Antivirallerin hedefi
(nükleotid analogları)
Karsinogenez
Surface(yüzey) antijen

31. Terminal protein Spacer G F A B C D E RNAase H
PRE S1 PRE S2 S
Antiviral ilaçların etki alanı

32. İlaç direnciyle ilişkili mutasyon tipleri
Terminal protein Spacer G F A B C D E RNAase H
PRE S1 PRE S2 S
HBV varyantları
DİRENÇ VARLIĞI
LMV LdT ETV ADV TDF
Yabani-tip S S S S S
M204V R S I I S
M204I R R I I S
L180M + M204V R R I I S
A181A/T I S S R S
N236T S S S R I
L180M + M204V/ I
± I196T
± V173L
± M250V
R R R S S
L180M + M204V/ I
± T184G
± S202I/G
R R R S S
Lamivudin (LMV), Telbivudin (LdT), Adefovir dipivoksil (ADV), Entekavir (ETV) veya Tenofovir (TDF)
S (sensitive), I (intermediate/reduced susceptibility), R (resistant).
EASL Clinical Practice Guidelines 2012

33. Son olarak !
HBV zarfının (S proteini) yapısını da etkileyebilir
HBsAg negatifliği !!
Terminal protein Spacer G F A B C D E RNAase H
PRE S1 PRE S2 S

34. Özet
• Antiviral tedaviye maruz kalan hastaları düzenli olarak izlemek önemlidir….
• İlaç direnci geliştiğinde
– Viral serolojide değişiklikler
– ALT seviyelerinde artış
– HBV DNA artışı gözlenir.
Nükleosid Analog tedavisi
Tedaviye devam et
3-6 ayda bir HBV DNA ile
kontrol
Direnç ?
HBV ilaç direnci
3 ay sonra Viral cevap ?
HBV DNA < 1log
12-24 ay sonra
HBV DNA Negatif
EVET HAYIR
HBV DNA artışı >1log

35. Sabrınız için Teşekkürler…….