Il documento fornisce una panoramica sulla fisiopatologia renale, inclusi aspetti di anatomia, funzionalità e le principali malattie renali. Vengono discussi meccanismi di omeostasi, valutazione della funzionalità renale e le implicazioni del danno renale sulla farmacocinetica. Si toccano anche situazioni cliniche come l'insufficienza renale acuta e cronica, le sindromi nefritiche e nefrosiche, oltre a tecniche di valutazione della velocità di filtrazione glomerulare.

1. Fisiopatologia renale Scuola di specializzazione in Farmacia Ospedaliera aa 2007/2008 Simone Baldovino Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare - Ospedale S. Giovanni Bosco – Torino Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica – Università di Torino

2. Sommario Cenni di anatomia e fisiologia renale Valutazione della funzionalità renale Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti Farmaci e danno renale Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

3. Anatomia del rene

4. Anatomia del rene

5. Anatomia del rene Corticale renale Calici minori Colonna renale del Bertin Calici maggiori Pelvi renale Uretere Papilla renale Piramide renale Vasi arcuati

7. Anatomia del rene

8. Il nefrone: unità funzionale di base del rene Vasi sanguigni Glomerulo Tubulo

9. I vasi sanguigni del nefrone Ritorno venoso Vene arcuate Formano una rete attorno ai tubuli Capillari peritubulari Fuoriuscita del sangue dal glomerulo Arteriole efferenti P lasmafiltrazione Capillari glomerulari Fornisce sangue al glomerulo Arteriola afferente Forniscono sangue arterioso Arterie arcuate

10. Il glomerulo Capsula di Bowman Cellule della linea monocito-macrofagica Cellule mesangiali Matrice mesangiale Membrana basale glomerulare Podociti Delimita i capillari Endotelio fenestrato Sistema vascolare Capillari glomerulari

11. Il glomerulo Lume capillare Capsula di Bowman Arteriola afferente Arteriola efferente

12. Il glomerulo

13. Il glomerulo

14. Tubulo distale Spazio urinifero Tubulo convoluto prossimale Membrana Basale glomerulare Arteriola afferente Arteriola efferente Capsula di Bowman Capillari glomerulari

15. Ruolo dei reni  controllo dell'omeostasi: i meccanismi coinvolti Filtrazione glomerulare Riassorbimento e secrezione tubulare Meccanismi di “sensing” e di produzione ormonale

16. Filtrazione del plasma attraverso la Membrana Basale Glomerulare (MBG) Cellule endoteliali glomerulari sono fenestrate I pedicelli dei podociti sono a contatto con la MBC La filtrazione del plasma produce un ultrafiltrato nello spazio di Bowman MBG Podocita Spazio urinifero Il glomerulo Cellule endoteliali

17. Membrana basale glomerulare Fenestratura Proteine Ultrafiltrazione del plasma Capillare Spazio urinifero Cellule endoteliali Pedicelli

18. Il glomerulo: strutture a carica negativa Siti polianionici

19. Cellule Ultrafiltrato del plasma : Elettroliti Aminoacidi Eliminazione di scorie Minima escrezione proteica Lume capillare Proteine Spazio urinifero Ipotetico poro nella MBG

20. Il glomerulo: podociti Trabecole Interdigitazione dei podociti Ansa capillare Parte centrale del podocita

21. Il glomerulo: podociti Spazio urinifero Lume capillare BMG Pedicelli Endotelio fenestrato Lamina rara esterna Lamina rara interna Lamina densa

22. Filtrazione glomerulare: il ruolo della pressione sanguigna Autoregolazione Vasocostrittori Renina-Angiotensina Endoteline ADH Vasodilatatori Prostaglandine Kallicreina-chinine NO Peptide natriuretico atriale

23. Il sistema renina-angiotensina Renina: enzima proteolitico presente nelle cellule granulari dell'apparato iuxtaglomerulare Rilasciata in seguito a: ↓ della pressione arteriolare preglomerulare ↓ pressione sistemica ↓ assunzione di Na + ↑ attività simpatica renale Inibizione del rilascio da parte dell'angiotensina II, K + , ADH importante soprattuto quando la funzione renale è compromessa Continua

24. Il sistema renina-angiotensina La renina “taglia” l'angiotensinogeno (prodotto dal fegato) formando Angiotensina I L'angiotensina I è trasformata dall' enzima convertente l'angiotensina (ACE) prodotto soprattutto a livello polmonare in Angiotensina II (biologicamente attiva) Angiotensina II ↑ pressione sanguigna Vasocostringe l'arteriola afferente Vasocostringe l'arteriola efferente Contrazione delle cellule mesangiali ↑ sete ↑ riassorbimento Na + nel tubulo prossimale ↑ rilascio di aldosterone ↑ rilascio di ADH ↑ attività simpatica Prostaglandine Attività tubulare

25. PROSTAGLANDINE (PG) Vasodilatori locali formati dall’acido arachidonico Principali PG renali: PGE 2 , PGI 2 e PGF 2a Formazione di PG stimolata da vasocostrizione renale, deplezione di volume e riduzione perfusione renale Dilatano la muscolatura liscia Contribuiscono a mantenere il flusso renale in presenza di vasocostrittori, apecialmente la AII MECCANISMI NERVOSI Adrenergic fibers of the sympathetic nervous system (SNS) enervate renal blood vessels In extreme states of renal ischemia, SNS stimulation occurs SNS stimulation causes pre and post glomerular arteriolar vasoconstriction and renin release Role in autoregulation? Kidneys autoregulate in absence of renal nerves (transplanted kidneys)

26. Ruolo dei reni  controllo dell'omeostasi: i meccanismi coinvolti Filtrazione glomerulare Riassorbimento e secrezione tubulare Meccanismi di “sensing” e di produzione ormonale

27. I tubuli Riassorbe: H 2 O (Azione dell’ADH)  Urea Tubulo collettore Riassorbe:  Na + Escrezione: K +  H + (genera HCO 3 - ) Sensibile all’azione dell’aldosterone Tubulo contorto distale Riassorbe:  Na +  H 2 O Ansa di Henle Riassorbe: Na +  K +  Cl -  HCO 3 - PO 4 3 –  Glucosio  Aminoacidi  Urea Tubulo contorto prossimale Riceve l’ultrafiltrato plasmatico Spazio urinifero

28. I tubuli Glomerulo Tubulo convoluto prossimale Tubulo convoluto distale Dotto Collettore Ansa di Henle

29. I tubuli

30. Ruolo dei reni  controllo dell'omeostasi Regolazione della composizione del plasma e del fluido interstiziale ioni inorganici (Na+, K+, Cl-, Ca2+) osmolalità Regolazione del volume dei fluidi corporei (bilancio liquido Regolazione del pH del plasma e del fluido interstiziale Escrezione di prodotti metabolici non-volatili (es. urea, acido urico, creatinina, NH4+) e soluti “estranei" (es. farmaci)

31. Ruolo dei reni  controllo dell'omeostasi Secrezione endocrina Renina: regolazione di: Na+ Volume del fluido extracellulare Resistenze vascolari Eritropoietina: la regolazione della produzione dei G.R. Calcitriolo: coinvolto nella regolazione del calcio Funzioni metaboliche: degradazione dei peptidi sintesi di NH3 e H+

32. Sommario Cenni di anatomia e fisiologia renale Valutazione della funzionalità renale Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti Farmaci e danno renale Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

33. Formazione dell’urina Normale 1 ml/min 1.5 L/24h Range normale 0.4-2 ml/min 0.5-3 L/24h Oliguria < 0.4 ml/min < 0.5 L/24h Anuria < 0.04 ml/min < 50 ml/24h Poliuria > 2 ml/min > 3 L/24h

34. Caratteristiche di un marcatore ideale di filtrazione Facilmente dosabile Totalmente filtrato dal glomerulo Non riassorbito o escreto dai tubuli

35. Metodi per la valutazione della velocità di filtrazione glomerulare Stima della clearance creatinica (ml/min) Formula di Cokroft-Gault Formula di Schwartz Stima del GFR (ml/min/1.73 m 2 ) 4v-MDRD Counahan-Barrat Clearance della creatinina Clearance dell'inulina o dell'EDTA Metodi radioisotopici Valutazione RMN

36. Formula di Cokroft-Gault ClCr = [(140 − età) × peso] [Scr × 72] (× 0.85 se donna) Introdotta nel 1976 Valida per gli adulti Non considera le differenze fra gruppi etnici

37. Sommario Cenni di anatomia e fisiologia renale Valutazione della funzionalità renale Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti Farmaci e danno renale Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

38. Le principali patologie renali Calcolosi urinaria Insufficienza renale Malattie glomerulari Sindrome nefritica Sindrome nefrosica Malattie tubulo-interstiziali Nefriti tubulo-interstiziali Sindromi da anomalie del trasporto renale Nefropatia tossica Infezioni delle vie urinarie Malattie nefrovascolari Patologie da accumulo Disordini renali ereditari e congeniti Traumi Neoplasie

39. Insufficienza renale Acuta Cronica Prerenale Renale Postrenale (nefropatia ostruttiva)

40. Insufficienza renale prerenale Ipovolemia Insufficienza miocardica Squilibrio nell'autoregolazione renale Occlusione di una vena o di un'arteria renale

41. Insufficienza renale intrinseca Vasculite dei piccoli vasi Glomerulonefrite

42. Insufficienza renale post-renale Ostruzione del tratto urinario superiore (di uno entrambi i reni) Ostruzione del tratto urinario inferiore

43. Insufficienza renale acuta Definizione: Perdita di tutta la funzione renale nel giro di alcune ore o di qualche giorno Cessazione della funzione glomerulare e tubulare Non perdita iniziale della funzione endocrina

44. Insufficienza renale acuta Effetti Oligo-anuria < 500 ml/24h < 20 ml/ora per > 2 ore ↑ K+, Azotemia, sCr, uricemia Acidosi metabolica Assenza di cilindri cellulari e proteine Cause Prerenali Renali Necrosi tubulari acute (MDC, Abt, rabdomiolisi) GN acute Nefropatie tubulari (Fanconi) -> glicosuria, aminoaciduria Nefropatie interstiziali: allergiche, infettive (PN acuta) Mieloma Cause post-renali: calcolosi, ostruzioni estrinseche

45. Confronto fra insufficienza renale acuta e cronica Acuta Buon colore Emoglobina normale se non si è avuta perdita di sangue Mancata pigmentazione Assenza di alterazioni ungueali Dimensioni del rene normali Radiografie delle ossa normali Cronica Anemia clinicamente evidente Basso livello di emoglobina Pigmentazione (solo nei soggetti chiari) Alterazioni ungueali Dimensioni del rene generalmente diminuite Le radiografie presentano una osteodistrofia

46. Anormalità uremiche rilevate all’esame obiettivo Generali Anemia clinica Alterazioni ungueali Pigmentazione (appare solo nei soggetti con pelle chiara) Neuropatia periferica Segni di osteopatia metabolica Specifiche Reni policistici Retinopatia diabetica

47. Test nell’insufficienza renale cronica Peso Pressione arteriosa Urea, elettroliti, creatinina Esame emocromocitometrico completo Calcio, fosfati Prove di funzionalità epatica Ulteriori esami devono essere adattati al singolo paziente (es. emoglobina glicosilata nei diabetici)

48. Complicanze dell’insufficienza renale cronica Anemia uremica Normocromica e normocitica Durata di vita dei GR leggermente abbreviata Livelli di eritropoietina impropriamente scarsi Risponde all’eritropoietina ricombinante Alcuni autori ritengono vi sia un effetto inibitore uremico sul midollo osseo Malattie metaboliche Prurito Neuropatia periferica

49. Indicazioni alla dialisi Segni e sintomi di uremia Iperpotassiemia Acidosi clinica Sovraccarico di liquido Aumento dell’urea L’urea non deve superare le 50 mmol / l Cercare di mantenerla al di sotto di 40 mmol / l

50. Estrinsecazione clinica delle patologie glomerulari Proteinuria isolata senza IRC Sindrome Nefrosica Sindrome Nefritica Acuta Sindrome Nefritica Cronica Macroematuria recidivante Sindrome Rapidamente Progressiva Anomalie Orinarie Isolate con o senza IRC IRA

51. Sindrome nefrosica Proteinura glomerulare, tubulare o mista abbondante Ipoproteinemia (con ipoalbuminemia) Edemi rilevanti Ipertensione arteriosa Alterazioni metaboliche associate (ipercolesterolemia) Possibile insufficienza renale

52. Sindrome nefritica Ematuria Modesta proteinura glomerulare Edemi modesti Ipertensione arteriosa Possibile insufficienza renale

53. SINDROME NEFROSICA Edemi variabili fino all’ anasarca Oliguria Proteinuria superiore a 50 mg/kg/24 ore Ipodisprotidemia Proteine totali < 6gr/100ml Albumina <3gr/100ml ipo gamma globulinemia Iperlipidemia, ipercolesterolemia

54. Quadro clinico Edema è il primo segno che richiama l’attenzione talvolta accompagnato da febbricola, cefalea e vomito Edema pallido improntabile e molle Inizialmente periorbitario, prevalentemente al mattino, quindi estensione progressiva a tutto il corpo, in particolare ai tessuti del collo e genitali esterni. Può associarsi versamento pleurico e peritoneale Diuresi ridotta PA e FOO nella maggior parte nella norma

55. Edema Edema inizialmente pretibiale,improntabile (fovea) Edema generalizzato (arti, genitali, volto, sierose) = anasarca

56. Proteinuria In condizioni di normalità il glomerulo filtra molecole a basso peso molecolare (pari a quello della creatinina): 15000 Dalton In condizioni patologiche può variare la filtrazione glomerulare o il riassorbimento tubulare con diverse conseguenza sulla composizione della proteinuria che puo essere SELETTIVA: albuminuria con molecole di peso 60.000-100.000 Dalton (SN a lesioni minime) NON SELETTIVA: albuminuria con peso molecolare >100.000 Dalton (SN proliferativa o mista)

57. Ipodisprotidemia IPEROSMOLARITA’ ↓ ALBUMINA PLASMATICA IPOONCHIA ↓ FILTRATO GLOMERULARE EDEMA IPOVOLEMIA ↑ SECREZIONE ALDOSTERONE ↑ SECREZIONE ADH

58. Iperlipemia Per compensare l’ipoalbuminemia il fegato: Aumenta sintesi albumina e delle globuline Attiva la glicogenolisi Poiché la lipolisi continua regolarmente si ha un aumento in circolo del colesterolo sottoforma di lipoproteine

59. Fisiopatologia clinica Permeabilità della membrana glomerulare Proteine filtrate (Albumina) Lipiduria PROTEINURIA Sintesi Lipidica PROTIDEMIA Sintesi Proteica IPERLIPIDEMIA Volemia Ritenzione di H2O e Na tramite ADH e Aldosterone EDEMA

60. Esame urine PROTEINURIA Albumina nelle forme a lesioni minime, focali ed extramembranose Alfa 2 e Gamma Globuline nella SN a lesioni proliferative LIPIDURIA Grassi neutri ed esteri del colesterolo EMATURIA Presente in 1/3 dei casi di Sn membrano-proliferativa CILINDRURIA Ialini

61. Esami ematici IPOPROTEINEMIA TOTALE (2-5g/100ml) ELETTROFORESI ↓ Albumina e Gamma globuline -> ↑ T suppressor rispetto a T helper ↑ alfa 2 e beta globuline BIOCHIMICO ↑ Fibrinogeno ↑ VES ↑ Lipemia totale SPT colesterolo, trigliceridi, in forme molto gravi (siero opalescente) ↓ Na e K in fase di sblocco diuretico ↓ Ca Cu Fe in rapporto alla fuga proteica urinaria ↑ PLT

62. SN secondaria Rene microcistico Malattie sistemiche (LES, peliosi reumatica, periarterite nodosa) Malattie infettive (LUE, malaria) Malattie allergiche Malattie da agenti tossici (Sali di mercurio e Sali d’oro) Trombosi della vena renale Diabete mellito

63. Indagini nella sindrome nefrosica Funzione renale e proteinuria Biopsia renale (se adulto) Selettività proteica (se bambino) Biopsia se non selettiva o mancata risposta agli steroidi Anticorpi anti-DNA Livelli del complemento

64. Sommario Cenni di fisiologia ed anatomia renale Valutazione della funzionalità renale Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti Farmaci e danno renale Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

65. struttura vascolare (flusso ematico di circa 3.5 ml/g di tessuto/min, mentre negli altri tessuti non supera 0.1-0.3 ml/g/min) con tale flusso ematico il rene riceve in proporzione alla sua massa organica una quantità di tossico superiore rispetto ad altri tessuti a livello renale i tossici vengono concentrati il rene svolge funzioni molto complesse che possono essere facilmente alterate da sostanze tossiche FARMACI NEFROTOSSICI: sensibilità renale

66. FARMACI NEFROTOSSICI: danni renali nefropatia tubulo-interstiziale acuta(aminoglicosidi,metalli pesanti, mdc, arsenico,glicole etilenico, FANS, ACE-inibitori,…) nefropatia tubulo-interstiziale cronica(analgesici, ciclosporina, FANS, metalli pesanti,…) nefropatie glomerulari da tossici(sali d’oro, piombo, idrocarburi aromatici o alifatici)

67. FARMACI NEFROTOSSICI NEFROPATIE ACUTE lesione tubulare diretta (effetto citotossico diretto) ischemia generale e/o distrettuale renale, con possibile stato di shock da emolisi lesione tubulare indiretta o da ostruzione intra-tubulare disfunzione tubulare distale -> iperkaliemia

68. I principali farmaci nefrotossici FANS Mezzi di contrasto iodati Aminoglicosidi ACE inibitori

69. AMINOGLICOSIDI la percentuale di pazienti che sviluppa nefrotossicità aumenta con la durata della terapia, raggiungendo quasi il 50% dopo 14 giorni o più di terapia si manifesta con IRA che nel 50% dei casi si evidenzia dopo il termine della terapia il ritorno alla funzione renale normale può richiedere 4-6 settimane o più

70. AMINOGLICOSIDI evitare terapie lunghe evitare di utilizzarli in pazienti con funzione renale gia’ compromessa o in soggetti anziani mantenere una buona idratazione monitorare gli indici di funzionalità renale evitare associazioni con cisplatino, amfotericina, cefalosporine

71. AMINOGLICOSIDI SINTOMATOLOGIA Ipocalcemia, ipomagnesiemia ipokaliemia proteinuria, enzimuria, cilindruria glicosuria riduzione del filtrato glomerulare

72. F.A.N.S. SINDROMI DA NEFROTOSSICITA’ DA FANS INSUFFICIENZA RENALE ACUTA NEFRITE INTERSTIZIALE IPERPOTASSIEMIA RITENZIONE IDRO-SODICA IPERTENSIONE ARTERIOSA

73. F.A.N.S. ANZIANI A RISCHIO PER livelli di albumina sierica spesso ridotti minor quantità di acqua corporea ridotto metabolismo epatico

74. NEFROPATIA DA ANALGESICI Si sviluppa in seguito ad uso prolungato e combinato di analgesici incidenza elevata in alcuni Paesi (Scozia, Belgio, Australia) più frequente nel sesso femminile (da 5 a 7 volte) tra i 30 ed i 50 anni la CAFFEINA , componente di numerosi analgesici, può favorire la dipendenza

75. ACE-INIBITORI NEFROTOSSICI in caso di: ostruzione bilaterale dell’arteria renale ostruzione dell’arteria renale in monorene cardiopatie a bassa portata o comunque condizioni ipovolemiche

76. ACE-INIBITORI IL 10-15% DEI PAZIENTI CON IRC PRESENTA UN’OSTRUZIONE DELL’ARTERIA RENALE COME CONCAUSA DELL’IRC STESSA

77. ACE-INIBITORI È tollerato un aumento della creatininemia del 30% si possono usare dosaggi elevati (fino a 160 mg/die di enalapril e fino a 20 mg/die di ramipril eventuale iperkaliemia può essere trattata con Kayexalate

78. Danno renale da MDC Prerenali Disidratazione Ipotensione Ischemia midollare ↑ adenosina ↑Endoteline ↓ NO ↑ ROS ↓ Attività enzimi antiossidanti MDC iodato Effetti emodinamici Tossicità Diretta Effetti biochimici diretti Danno alle cellule tubulari Insufficienza renale acuta

79. Danno renale da MDC Fattori di rischio Disidratazione Uso di MDC ionici Uso di MDC ad alta osmolarità Sistemi di nefroprotezione Idratazione pre e post procedurale Acetilcisteina

80. Alterazioni della farmacocinetica in presenza di danno renale Insufficienza renale Ridotta escrezione renale -> ridotto GFR Ridotto legame con le proteine plasmatiche Sindrome nefrosica Riduzione delle proteine plasmatiche

81. Principali farmaci coinvolti Adriamicina Allopurinolo Cefalosporine Clofibrato Daunorubicina Meperidina Procainamide Sulfonamidi Digossina e digitossina Fenitoina Salicilati Amikacina http://www.guidausofarmaci.it/pag43.htm

82. La fibrosi sistemica nefrogenica da gadolinio Fibrosi tissutale diffusa Pazienti con funzionalità renale ridotta Associata all'esposizione a MDC con Gadolinio

85. http://patclin.wikidot.com/cenni-di-fisiopatologia