botox,botulinum toksin ,uygulaması, botox endikasyonları, botox kontraendikasyonları

1. Nöromüsküler Bileşke ve
Botulinum Toksini UygulamasI
Dr. Fethi İSNAÇ

2. Nöromüsküler Bileşke Fizyolojisi
• Nöromüsküler kavşağın,
3 ana komponenti vardır;
1. Motor sinir teminali
(presinaptik bölge)
2.Sinaptik aralık
3.Kas lifi membranı
(postsinaptik bölge
, motor son plak)

3. • Kas lifleri ve onları innerve eden sinir lifleri
motor ünit’i oluşturur.
• Tek bir kas lifini, bir motor sinir terminali
innerve eder.
• Genellikle her kas lifinde bir adet nöromüsküler
kavşak vardır.
• Tüm kas lifleri, ya hep ya hiç kuralına uyar.
• Schwann hücreleri, motor üniti çevreler.
Motor Ünit

4. Motor Nöron
• Presinaptik uçta;
• Kalsiyum kanalları (P tipi-hızlı)
• Çok sayıda asetilkolin molekülü
içeren sinaptik veziküller.
• Aktif zonlar (membranın
veziküllerin serbestleştiği
bölgeleri)
• Proteinler: Sinaptotagmin,
sinaptobrevin, Proteinle ilişkili
sinaptozom(SNAPSynaptosome
associated protein)
• Presinaptik nAch Reseptörleri

6. Asetilkolin’in sentezi;
• Asetil Koenzim-A ve kolin, kolin
asetil transferaz tarafından
sitoplazmada asetilkolin’i
oluşturur.
• Asetilkolinin, veziküllerin içine
transportu olur ve depolanır.
• Asetilkolinesteraz tarafından,
sinaptik aralıkta, hidroliz olur.

7. •Presinaptik terminalde veziküller, asetilkolin, ATP,MG ve Ca
içerir.
•Bu veziküllerin çoğu, sinapsinler olarak adlandırılan
proteinlerle, aktin ile bağlantılıdır.
•Ca kanallarının açılması, bir aksiyon potansiyeli
oluşturduğunda; intrasellüler Ca artışı, sinapsinlerin
fosforilasyonunu başlatır.
•Bu fosforilasyon, membranlarından veziküllerin salınımı ile
sonuçlanır.
•Bu salınım sonrası, veziküller aktif zonlar olarak adlandırılan
presinaptik membran terminalindeki alanlara bağlanır.
•Bu bölgeden veziküllerin hızlı ekzositozuna izin verir.
SNARES(soluble N-ethylmaleimide-sensitive-fusion-attachment
protein receptors) olarak isimlendirilen proteinler aracılığı ile
olur.

9. • Kas membranının yapısal bütünlüğünü ve
sağlamlığını sağlayan proteinlerin başında distrofin
gelir.
• Ekstrasellüler matriks ile bağlantı, membranda
bulunan distrofinle ilişkili proteinler (sarkoglikan ve
distroglikanlar) aracılığı ile olur.
• Kas membranı bu proteinlerle hem hücre dışına
hem hücre içine bağlanmış olur.
• Bu bağlanma çok gereklidir, çünkü kas hücresi
kasılabilen bir hücredir ve bu kasılma sırasında
membran çok fazla yük altında kalarak gerilir.
Membranın bu bütünlüğü ve bağlanması
bozulduğunda dayanıklılığı ortadan kalkar ve
yırtılması kolaylaşır.

10. Postsinaptikuçta;
• Kas membranı (sarkolemma), sinir terminali
ile bağlantı kurduğu postsinaptik bölgede,
kıvrımlar yaparak çok özelleşmiş bir yapı
halini alır.
• Kıvrımların nedeni membranın, bu bölgede
alanını çok genişletmesi ve sinir-kas
iletisinden en fazla şekilde yararlanmasıdır.
• Kıvrımların tepe kısmında nikotinik-asetilkolin
reseptörleri (n-AChR) bulunur.Bu reseptörler
Ach moleküllerini yakalamak, kullanmak ve
kendisine gelen bu kimyasal uyarıyı alarak
membranda depolarizasyon dalgasının
oluşmasını başlatmakla yükümlüdürler.
• Bu son plak bölgesinin hemen altındaki
subsarkolemmal alanda, birçok protein ve
mitokondriler yoğun olarak bulunur.
• Kas lifi sitoplazmasında (sarkoplazma), kas
hücresine özgü miyofilamentler bulunur.Kalın
filamentlerin ana proteini myozin, ince
filamentlerinki aktin proteinidir.Kas lifi uzun
eksenine paralel yerleşirler ve kas lifi boyunca
tekrarlar oluştururlar.

11. • Bu tekrar birimlerinin her biri kasılma
ünitesidir ve sarkomer adını alır.
• Kas lifinin kasılmasının başlaması, motor sinir
terminalindeki biyokimyasal uyarının
elektriksel uyarıya dönüşmesiyle, sinaptik
yoldan, Ach aracılığı ile olur.
• Son plak bölgesinde, sinapsa verilen Ach
molekülleri, reseptör ile birleşir buradaki
katyon kanalları açılarak sodyum kas hücresi
içine girer, bu katyon değişimi 0 mv
düzeyinde bir dengeye ulaştığında,
postsinaptik membranda depolarizasyon
başlar (son plak potansiyeli).
• Amplitüdü aksiyon potansiyeli için gereken
eşiğe ulaşırsa; kas lifi boyunca yayılan
aksiyon potansiyeli oluşur, yani
depolarizasyon sarkolemma boyunca yayılır.

12. BOTULİNUM TOKSİN UYGULAMASI
• Bt anaerob bakter olan Clostridium botulinum tarafından yapılan bir
proteindir.
• Bilinen en potent toksindir.
• Botulism’in sebebi olduğu 19.yy sonlarında
bulunmuştur.

13. • 1949’da nöromuskuler iletimi bloke ettiği gösterildi.
• 1973’de deneysel strabismusta,
• 1981’de insanda strabismus tedavisinde,
• 1986’da servikal distoni, 87’de fokal distonide
• 1988’de serebral palside kullanıldı.

14. • 1989’da FDA Bt tip A kullanımını
• Strabismus,
• blefarospazm ve
• hemifasial spazmda onayladı.
• Spazmodik tortikollis,
• Serebral palsi ve fokal spastisite’de onay aldı.
• 2001’de Bt tip B ABD ve Avrupa’da servikal
distoni için onaylandı.

15. • 7 tip nörotoksin(A-,B,C,D,E,F,G)
• Bt-A disülfid bağı ile bağlanmış bir ağır
bir hafif zincirden oluşur
Tip A ve Tip B klinik kullanımda
En potent Tip A, sonra B ve F
Tip E ve F kısa etkili
C ve D insanda etkili değil
tip A 900 kDa
Tip B 700 kDa

16. • Paralitik etkisini nöromuskuler kavşakta asetilkolin salınımını inhibe
ederek yapar.
• Sentez ve depolanmasına etkisi yok.
• Retrograd transport ile SSS’ne etki??
• Reverzibl denervasyon atrofisi olur

17. • Bu inhibisyonda görevli 4 basamak vardır
• 1- Presinaptik sinir yüzeyindeki alıcılara hızlı, spesifik ve geri dönüşümsüz bağlanma.
• 2- Hücrenin içine vezikül içinde alınma.
• 3- Translokasyon (toksin vezikül membranını geçerek sitozole salınır).
• 4- Asetilkolin salınım mekanizmasını engelleyen proteolitik toksin aktivitesi.

18. ETKİ MEKANİZMASI
• Bağlanma
• Kolinerjik sinir ucuna bağlanır.

19. ETKİ MEKANİZMASI
• İnternalizasyon
Reseptöre bağlı endositozla içeri alınır

20. • Blok Oluşumu
• Hafif zincir, çinkoya bağımlı bir proteaz enzimidir, nöromüsküler kavşakta asetilkolin
vesiküllerinin presinaptik membrana demir atmasını sağlayan füzyon proteinlerine
(SNAP-25, sintaksin, snaptobrevin) etki eder
• Hücre içinde asetilkolin salınımını bloke eder.

21. ETKİ MEKANİZMASI
• Tomurcuklanma
Bu kimyasal denervasyon akson tomurcuklanmasını uyarır.

22. Botulinum Toksin (Bt)
• Uygulandığı distal aksonda filizlenmeler ile sinir iletimi yeniden
sağlanır.
• Bu da paralitik etkinin geçici (3-4 ay) olmasına neden olur
• Klinik faydası 6 aya kadar sürebilir.
• Yeni sinaps oluşumu
• Sinir kas bileşkesi yeniden oluşur.
• Kas tonusu ve spazmlar tekrarlar

23. Bt
• Terapötik botulinum toksin olarak iki serotip mevcuttur. Bt A ve B
• Bt A dünyada yaygın olarak kullanılmakta
• Botox© ve Dysport© olarak iki ticari formu bulunmaktadır
• Bt B nin ise ABD de Myobloc© Avrupa’da Neurobloc© olarak bilinen bir formu
mevcuttur.
• Bt A’nın her iki formu arasında doz farklılığı bulunmaktadır .
• Temel sebeb Biyoassay yönteminden kaynaklanan teknolojik kökenli bu fark
uygulama esnasında gözden kaçırılmamalıdır
• Bt B fare ünite olarak bu iki üründen farklıdır

26. • Botulinum toksininin kullanım amaçları
• üst ekstremitede fonksiyon kazanımını sağlamak,
• Hijyeni korumak, ağrıyı azaltmak;
• alt ekstremitede yürüme paternini düzenlemek

28. Botulinum toksini öncesi hasta
değerlendirmesi
• Amaç: tedavi etkinliğini artırmak hem de tedavinin başarısını engelleyecek faktörlerden
uzaklaşmayı sağlamaktır
• Temel tedavi hedefinin hekim, hasta ve hastaya bakım yapan kişi tarafndan belirlenlenmesi
• Fonksiyonel analiz
• Biyomekanik analiz
• Spastik kasların tespiti, spastisitenin seviyesi ve hedefler
• Antagonist kasların aktivasyonunun değerlendirilmesi
• Kontraktür varlığının değerlendirilmesi
• Analiz parametrelerinin belirlenmesi
• Ek tedavi programları ve takip
• Tedaviye uyumu arttırmak için hasta motivasyonu

29. Btx enj teknikleri
• Doğru kasın seçimi tedavinin etkinliğini arttırmak için çok önemlidir. Kastaki tonus artışı
ve yapısal bozukluğa neden olan aşırı aktif kaslar belirlenmelidir . hem kazanımlar açısıdan
hem de olası yan etkilerden kaçınmak için çok önemlidir.
• Palpasyon ve iğne hareketi
• EMG eşliğinde
• CT-MRI eşliğinde
• US eşliğinde

30. Bt: Uygulamada EMG / US
• Etki artar, yan etki azalır,hedef adaleye ulaşma olasılığı artar
• Komşu adalede etki istenmiyorsa
• Özellikle küçükve derin adalelerde

32. Botulinum toksin kullanım şekli
• Botox© enjeksiyon anında dilue edilecek şekilde toz formu olarak
flakon ambalajdadır.
• Her 100 ünite 1-4 cc %0,9 NaCl ile dilue edilir.
• Daha düşük konsantrasyonlu uygulamalarda toksinin motor son plaklara ve komşu
kaslara yayılm daha fazla olabileceği geçerli olduğu için küçük kaslarda daha düşük
volüm ile daha yüksek konsantrasyonlu uygulamalar önerilmektedir.
• Bu nedenle genelde büyük kas grupları için 2-4 cc (alt ekstremite ve proksimal üst
ekstremite kasları için)
• Küçük kaslar için 1-2 cc uygulaması tercih edilmektedir

33. • Dysport© ise genelde uygulama dozu her 500 ünite için 2,5 cc dir
• Myobloc/Neurobloc© ile diğer iki ürünün karşılaştırıldığı bir çalışma yoktur
• Klinik çalışmalar ve literatürlerdeki genel uygulamalardan yola çıkarak yaklaşık olarak
şöyle bir formülle eşitleme yapılabilir
• 1 ünit Botox© = 3-4 ünit Dysport© = 40-75 ünit Myobloc©/Neurobloc©

34. • Maksimum doz konusunda farklı görüşler olmakla birlikte, Botox© için her bir
uygulama seansında 400-600 ünite, Dysport© kullanımında ise üst ekstremite 1500
ünite, alt ekstremitede 2000 ünite
• Myobloc©/Neurobloc© da ise üst ekstremite için 10.000 ünite
konusunda literatür desteği yoğundur.
• Myobloc©/Neurobloc© için alt ekstremite için maksimal doz bilgisine literatürde
rastlanmamıştır

35. Enjeksiyon sonrası uygulamalar
• Tedavinin başarısı açısından önemlidir
• Uygulama sonrası enjeksiyon yapılan kasın gerilmesi, splint kullanılması ve
antagonist kaslara germe ve fasilitasyon uygulaması yapılması önerilmektedir

36. • Page ve ark. bt ile kombine tedavilerin etkinliğini araştırıldığı çalışmada :
• Fizik tedavi ile botulinum toksin uygulamasının birlikte yapılması ile daha olumlu
etki ve daha düşük doz düzeyleri ile yanıt almışlardır
• Bunun yanı sıra “constraint-induced therapy” ile botulinum toksinin etkili olabileceği
belirtilmiştir
• Elektrik stimülasyonu ve botulinum toksin uygulaması paralitik etki başlamasını
hızlandırıcı etki göstermiş, kas tonusu ve yürümede düzelme sağlamıştır

37. REZİSTANS
• Toksine karşı oluşan antikorlar sorumlu
• Tortikollis ve spastisitede%3 oranında
• TipA’ya rezistans varsa Tip B kullanılır
• Riski azaltmak için:
• Etkili en küçük doz kullanılmalı,
• 3 aydan önce tekrar etmemeli,
• 1 kerede maks dozu aşmamalı

38. KONTRAENDİKASYONLAR
• Hamilelik
• 18 aylıktan küçük olanlar
• Fikst kontraktürü olanlar
• Diffüz hipertonusu olanlar
• Emzirme
• İlaç kullanımı
• (aminoglikozidler, penisilamin, kinin, kalsiyum kanal blokerleri, Mg, siklosporin)
• Allerjiye yatkınlık
• Nöromuskuler hastalıklar
• (ALS, MG, Eaton-Lambert Send.)
• Psikolojik açıdan stabil olmayan, aşırı beklentili hastalar
• (Dismorfik bozukluk , Borderline, OKB, Narsizm)
• Uygulama bölgesinde enfeksiyon, ekzema gibi hastalıklar
• İnflamatuvar deri hastalığı
• Kanama bozukluğu
• Yakın zamanda (1-2 ay içinde) BoNTA uygulanmış olması durumlarında uygulama yapılmamalıdır.

39. YAN ETKİLER
• Enjeksiyon yerinde ağrı, iritasyon,hematom
• Adalede aşırı kuvvetsizlik
• Geçici fonksiyon kaybı (2 hafta)
• Hafif ateş
• İnkontinans
• Konstipasyon
• Pnömoni, nöbet, kramp

40. •Teşekkürler