diz osteoartiritinde normal salin terapötik etkisi

2. • Geri Plan; Diz OA için yapılan birçok klinik randomize kontrollü çalışmada IA-NS
enjeksiyonlar plasebo olarak uygulanmıştır. Bununla birlikte, bu plasebo enjeksiyonların
tedavi edici etkisi bulunduğuna inanılmaktadır. Fakat bu uygulamanın etkinliği literatürde
ortaya konulmamıştır.
• Amaç ;IA-NS enjeksiyonlarının hasta tarafından bildirilen sonuçlara (PRO)etkisini
değerlendirmek ve postenjeksiyon PRO'ları, potansiyel bir terapötik etkiyi göstermek için
belirlenmiş, klinik olarak anlamlı en küçük fark (MCID) kriterleriyle karşılaştırmak.
• Çalışma tasarımı: metanaliz
• Metod ;2006 ila 2016 yıllarında diz OA enjeksiyon için plasebo randomize kontrollü tüm
çalışmalar. Demografik bilgiler ve enjeksiyondan önceki ve çalışma sırasında IA-NS
enjeksiyonu yapılan grubun enjeksiyon sonrası 3. ve 6. aydaki PRO lar. Her çalışma için ön
enjeksiyon skorları ve enjeksiyon sonrası skorları karşılaştırmak için rastgele etki modeli
kullanılmış

3. • Plasebo kontrol grupları; yeni tedavilerin
geliştirilmesinde kritik öneme sahiptir. Araştırmanın
etkilerini ve klinik kullanımlarını değerlendirmek için bir
baseline oluşturur.
• Birçok medikal tedavi veya psikoterapi yöntemini içeren
metaanaliz ve randomize kontrollü çalışmalarda,
patolojik süreçler üzerine plasebo tedavinin hiç tedavi
verilmemiş gruba üstün olduğu gösterilmiştir. Hatta bazı
olgularda karşılaştırılan tedavi grubu kadar etkindir

4. • Plasebo etkisi; sosyopsikolojik faktörlerin karmaşık
etkileşiminden,tedaviyi kapsayan ve algılanan bir tedaviyi
alma ritüeli, klinisyenin tedavideki güveni , hastanın
kişilik özellikleri, uygulanan maddenin uygulanma sıklığı
ve metodu ve hastanın beklentisinin yükseltmesine
bağlanmıştır
• Plasebonun gerçek biyolojik ve organlar üzerindeki
hastalık modifiye edici etkisi nasıl olduğu büyük ölçüde
bilinmemektedir.

5. • Diz OA,devam eden ağrı ve hayat kalitesini azaltan
büyük ekonomik yük getirmektedir
• Öte yandan sayısız devam eden klinik çalışma mevcuttur.
• Diz oa tedavilerinde randomize kontrolü çalışmalarda
IA-NS Plasebo olarak kullanılmış, plasebonun terapötik
etkisi mevcut olduğu bulunmuş fakat bu terapötik etki
istatiksel olarak ortaya konulmamıştır.

6. • Plasebo kolunun cevabının büyüklüğü randomize
kontrolü çalışmaların yorumlanmasını etkiler. Tedavi
grupları karşılaştırıldığında; Plasebo grubu tedavi
grubunun görünür etki boyutunu azaltacaktır.
• Bunun yanında yapılmış diz oa ilgili enjeksiyon
çalışmalarında ,yeni tedavi yöntemler (biyolojik maddeler
veya prp vb ) ile standart tedaviler ( cs veya ha
)karşılaştırılmış. Bu çalışmalarda plasebo grubu
çalışmaya dahil edilmemiştir.

7. • Bu çalışma evre 1 kanıt düzeyinde olup IA-NS
enjeksiyonlarının hasta tarafından bildirilen sonuçlara
(PRO)etkisini değerlendirmek ve postenjeksiyon
PRO'ları, potansiyel bir terapötik etkiyi göstermek için
belirlenmiş, klinik olarak anlamlı en küçük fark (MCID)
kriterleriyle karşılaştırmak.

8. Yöntemler
• Literatür prisma yöntemi ile araştırıldı
• İki bağımsız yorumcu(1 nisan 2006- 1 nisan 2016) son 10 yıllık
pubmed yayınları araştırılmış
• Kelime olarak ‘knee AND enjection AND osteoartrit
• Dahil edilme;diz oa ilgili evre 1 kanıt düzeyinde ,plasebo olarak IA-
NS kullanılan randomize , prospektif plasebo kontrolü çalışmalar
• Başlangıç dışlama için; makale başlığı ,özetleri ve çalışma tabloları
gözden geçirilmiş,eğer makale ile ilgili bir dışlama şüphesi varsa,
tam metin makale gözden geçirildi.

9. • Hariç tutulan makaleler;
• Plasebo içermeyen karşılaştırmalı çalışmalar
• Non-out come çalışmalar ( insidans/prediktif çalışmalar)
• Derlemeler/sistematik derlemeler
• yayınlar
• Laboratuvar yada biyomekanik çalışmalar
• Editöre mektuplar
• Diz dışı eklemler ile ilgili çalışmalar

10. • Çalışma; iki bağımsız araştırmacı tarafından yapılmış
• Yayın yılı dahil olmak üzere temel bilgiler ve yayın dergisi
çıkarıltıldı
• Hasta sayısı, yaş,cinsiyet, bmi, KL oa evresi
• Her çalışmada plasebo olarak kullanılan; salinin
hacmi(miktarı),hazırlığı ve uygulama yöntemi de
(enjeksiyon sıklığı) kaydedilmiştir.

11. • Her plasebo IA-NS çalışması için enjeksiyondan önce ve
1.3.6 . aydaki enjeksiyon sonrası VAS(istirihat ,
yürürken),WOMAC skoru(ağrı,sertlik,fonksiyon,toplam
puan), IKDC sübjektif skoru (international knee
documentation commitee), KOOS (Knee injury and
osteoarthtritis outcome skore)(ağrı,semptomlar,günlük
aktiviteler,yaşam kalitesi, spor ve toplam puan) ve laseque
fonksiyonel indeks dokümente edildi
• Çalışma döneminde komplikasyon gelişen ,operasyon
gereksinimi olan yada operasyona ilerleyen hasta sayıları ve
memnuniyet dereceleri de dokümente edildi

12. İstatiksel analiz
• Tanımlayıcı istatikler ; tüm değişkenler için kullanıldı
• Rastgele etki modeli; preenjeksiyon skorları ile
postenjeksiyon skorları karşılaştırılmıştır.
• I2 istatistiği ile; heterojeniteler değerlendirilmiştir
• Veriler Revman 5.3 yazılımı ile analiz edildi.

13. • Bununla beraber ;preoperatif ve postoperatif subjektif
sonuçlar, doğrudan raporlanan MCID ’lerle (klinik olarak
anlamlı en küçük fark) karşılaştırılmıştır
• Bu MCID ler mevcut olan ve tanımlanmış literatürdeki
standartalar: vas skoru için (0-10) MCID 1.37
• 6.aydaki womac skoru(0-10 arası ölçekte veya 0-100
ölçekte ) için MCID 0,9 dur
• İstatiksel anlam p<0,05 kabul edildi

14. sonuçlar
• Dahil edilme ve hariç tutma işlemi uygulandıktan sonra
13 çalışmada toplam 14 plasebo kohortu analiz için
uygun görüldü.(şekil1)
• Ek makaleler olup olmadığını belirlemek için hepsi
gözden geçirilmiş,ek çalışmalar bulunmamış
• Tüm makaleler kanıt 1 düzeyindeydi

16. • Karşılaştırma için IA-NS plasebo grubu en yaygın olarak
• HA 7/14 %50
• Prp 2/14 %14.3
• Cs 1/4 %7
• Anti IL-1 1/14 %7.1
• tnf b-1 1/14 %7.1
• Klodronat 1/14 %7.1
• 5 kohort grubu KL -1 %35.1
• 13 kohort grubu KL -2 % 92,7
• 13 kohort grubu KL -3 % 92,7
• 7 kohort grubu KL -4 % 50

17. • 14 plasebo kohort çalışmasında 1076 kontrol plasebo hastası
vardı.
• Ortalama yaş 62,53- BMI 28,7 - %36 erkekmiş.
• Mevcut çalışmalara dayanarak sadece vas skoru ve womac 3.
ve 6. aydaki toplam puanları, mevcut 13 çalışma içinden
sadece 4 çalışmada bu verilere ulaşılmış.
• Bu 4 çalışma dışındaki diğer çalışmalarda belgelenmiş yeterli
veri olmadığı rapor edilmiştir.(dinlenme ve yürüme sonrası vas
skoru,womac sertliği ve fonksiyon skoru; IKDC öznel puanı,
KOOS skoru ve lequesne fonksiyonel indeks)

19. • Plasebo IA-NS enjeksiyonu yapılan 3. aydaki gruptaki
vas skoru azaldı (3 çalışma dahil edildi, n = 210 hasta;
MD,12.10 [95% CI, 3.27-20.93]; P = .007) istatiksel
olarak anlamlıydı.
• Plasebo IA-NS enjeksiyonu yapılan 3. aydaki womac
toplam skoru önemli ölçüde iyileşti(2 çalışma dahil
edildi, 180 hasta; MD, 19.75 [95% CI, –0.50 to 40.09]; P
= .06) fakat istatiksel olarak anlamlı bulunmadı.

20. • IA-NS enjeksiyonundan 6. ay vas skoru (2 çalışma dahil
edildi, 180 hasta; MD, 16.62 [95% CI, 12.13-21.10]; P
.00001)
• IA-NS enjeksiyonundan 6. ay womac toplam skoru (2
çalışma dahil edildi, 180 hasta; MD, 16.62 [95%CI,
12.13-21.10]; P .00001)
• Preenjeksiyon değerlerine göre anlamlı düzeyde iyileşme
sağlanmıştır.

22. • Çalışma sırasında hastaların hiç biri artroplastiye gitmedi.
• Bir çalışmada 2 tane lokal postenjeksiyon reaksiyonu
oldu, araştırmadan çekilmesine neden oldu.
• Diğer çalışmalarda kaydedilen ciddi advers olay yoktu
• Enjeksiyonun 6.ayın da öngörülen vas skoru için MCID
13.7 idi. Bu çalışmada VAS skorundaki değişim 16.62
olarak bulunmuştur. Klinik ve istatiksel olarak anlamlıydı.

23. • Enjeksiyonun 6.ayında öngörülen womac skoru için MCID 9 du
(klinik olarak anlamlı en küçük fark). Bu çalışmada WOMAC
skorundaki değişim 11 .34 olarak bulunmuştur. Klinik ve istatiksel
olarak anlamlıydı.
• Enjeksiyondan 3 ay sonraki sonuç değişkenleri MCID kriterini
karşılamadığı için; karşılaştırma yapılamadı.
• Dahil edilen çalışmalarda hasta memnuniyeti ilgili homojen bir
raporlama yoktu
• Fakat bu çalışmalar gösterdi ki enjeksiyon sonrası çeşitli zamanlarda
plasebo grubunda kayda değer iyileşmenin olduğu ortaya
konulmuştur

25. Tartışma
• Bulgularımız; Plasebo IA-NS enjeksiyonun;enjeksiyondan 6 ay
sonra diz oa hastalarda (KL 1-4) PRO’larda iyileşme
saptanmıştır.
• Ayrıca bu bulgular IA-NS plasebo etkisinin terapötik yanıtını
ortaya koymaktadır; bu da gelecekteki karşılaştırma tedavileri
yapılmadan önce, minimum klinik anlamlı iyileşme değerinin
gözden geçirilmesi gerekmektedir.
• Gruplanmış etkileri göz önüne alındığında farmakolojik
tedaviler için(oral analjezik ve nsaii) bazı konvansiyonel etki
boyutları 0,2 ila 0,3 boyutunda etkileri olduğu bildirilmiştir

26. • Tedavi sonuçları plasebo ile karşılaştırıldığında spesifik
bir tedavi etkisi olduğu,verilerimize göre araştırmacıların
sadece bu karşılaştırmacı etkilere değil, aynı zamanda
genel tedavi etkileri olduğu rapor edilmiştir.
• Ayrıca randomize kontrollü çalışmalarda; plasebo
kontrol grubu, hiç tedavi almamış grup gibi ele
alınmamalıdır.

27. • Plasebo enjeksiyonlarının etkinliği ile ilgili bulgularımız ;diz oa tedavisi
ile ilişkili yayınlara benzer bulunmuştur.
• Bu çalışma da vas skorunun enjeksiyondan sonra 3 ayda 12.10 ve
6.ayda 16.62 değişim saptanmıştır
• Gobbi ve arakdaşlarının Prp ilgili çalışmada 12. ayın sonunda vas skoru
bir grupta 4.2 den 2.8 (d:1,4) ve diğer grupta 4.3 den 3.2(d;1.1)
• Askari ve arkadaşlarının cs ile ilgili bir çalışmada 1.ve 3.ayda vas skoru
10 üzerinden sırasıyla 7.15 ten 5.69(d:1,46) ve 6.56(d:0,59)
• Benzer durumlar HA enjeksiyonu içinde saptanmış. 1. ve 3 . Ayda vas
skoru 10 üzerinden sırasıyla 7.52 den 6.63 (d 0.89) ve 6.70(d;0.82)

28. • Benzer şekilde HA ve Prp womac toplam skorunda iyileşme
açısından karşılaştırılabilir. Bu çalışma da womac skorunun
enjeksiyondan sonra 3 ayda 19.75 ve 6.ayda 11.34
değişim saptanmıştır
• Raise ve arkadaşlarının prp kullanan grupta enjeksiyondan 1
yıl sonra womac total skoru 39.50 den 18.44 e (d:21.46)
• HA enjeksiyondan sonraki womac skoru daha az
bulunmuş.(28.69 dan 27.46 a d:1,23)

29. • Bununla beraber Meheux ve arkadaşlarının yaptığı
sistematik derlemede womac skoru prp kullanan grupta
26 .haftada 52.36 dan 28.50(d:23.86) ve 1.yılda
22.80(D:29.56)
• HA enjeksiyonu yapılan grupta womac skoru 26.haftada
52.05 ten 43.40(D:8.56) ve 1. yılda 38.10 (D:13.95)

30. • Mevcut kanıtlar; plasebo tedavilerin hastalığın patofizyolojik
seyrinde değişikliğe yol açmamakla birlikte semptomatik bir etki
oluşturmaktadırlar.
• Plasebonun etkiliği hastalık aktivitesinin subjektif ölçümlerinde
ortaya konulabilirken , objektif (fizik muayene ve labratuvar olarak)
ölçümlerinde bu etki saptanmamıştır.
• Bununla beraber çalışmamızda;verilere göre diz oa IA-NS
enjeksiyonun gerçek biyolojik etkisi olabileceği
düşündürmektedir.Çünkü normal salin plasebo etki olarak;hem
istatiksel hem de klinik olarak anlamlı etki yapmıştır.

31. • Bu veriler ışığında IA NS enjeksiyonlar, çalışma kolu ile
karşılaştırmada, etkisiz bir plasebo kolu olarak kabul
edilmesinde soru işaretleri doğmuştur. Salinin biyolojik
modifiye edici etkileri ortaya konmalıdır
• Bunun ile ilgili bir hipotez, ağrı ve tutukluk yapan
mediatörlerin seyredilmesidir.
• Bunun yanında plasebo etkinin psikolojik faktörü de
göz ardı edilemez.

32. • Mekanizma bakılmaksızın diz oa tedavisinde IA NS
enjeksiyonu ağrı ve fonksiyon düzeltilmesinde bir tedavi
seçeneği olarak düşünülebilir. Ancak IA NS enjeksiyona bir
kontrol grubu bulmak zor olabilir
• IA NS biyolojik etkisini göstermek için diz içine sadece iğne
girmek bu sorunu telafi edecektir.
• Yakın geçmişte yayınlanan verilerde, plasebo etki özelikle diz
oa de önemli iki hedef olan ağrı ve stresi azalttığı ile ilgilidir.

33. • Son yayınlanan bir çalışma gösterdi ki plasebo etkisi oa
ile ilişkili ağrıda; uygulanan tedavi ne kadar invaziv veya
büyük olursa(iğne yada atroskopik olarak)etki o kadar
büyümektedir
• Bu etkinin, beyinde nörobiyolojik yollarla ve çeşitli
nörotransmitterlerin yol açtığı sanılmaktadır
• Plaseboya yanıt düzeyi de, hasta spesifik genetik
kodlamaya bağlı olarak belirlenebilmektedir.

34. • Diz oa eklem içi plasebo kullanımı ile ilgili önceki analizler;
mutlak bir etkinin tanımlanmasına yetmiyor. Klinik olarak
yarar göstermek için bu verilerin MCID lerle desteklemek
gerekiyor.
• Bannure ve arkadaşları; diz oa ağrısı ile ilgili normal tedavi
dışında (intraartiküler –oral-topikal) plasebo etkisi olan
alternatif bir yol olur mu diye bir metanaliz yapmışlar
• Bu etkiliğin, bir hastanın aktif tedavi kolunda olma
olasılığından etkilenmediğini tespit ettiler

35. • Aynı zamanda plasebo da sübjektif bulgular üzerinde
(sertlik,algılanan fonksiyonel indeks, hekim global
değerlendirilmesi) artış bulunurken, objektif verilerde
(quadriceps kas gücünde,diz şişliği, rom ve radyografik eklem
aralığı) bir değişme saptamamışlar.
• Tüm plasebo gruplarının eşit olmadığı ve bazılarının,
aktif tedavi grubunun efikasi ile ilgili tahminleri
değiştirebileceği, bunun yanında çalışmamızı destekleyecek
şekilde plasebo etkisinin göz ardı edilemeyeceği sonucuna
varmışlar.

36. • Zhenig ve arkadaşları literatürü sistematik olarak tarayıp
16364 hasta üzerinde plasebo etkiyi gözlemlemişler ve
plasebonun oldukça etkili olduğu, tedaviden fayda
görmeyen hastanın nerdeyse sıfır olduğunu saptamışlar.
Plasebonun bildirilen etki boyutu 0.51
• Conaghan ve arkadaşları diz oa faklı plasebo
müdahalelerinde;
• 699 hastada oral ve topikal plasebo karşılaştırılmış. Etki boyutu
0,27 topikal lehine olmuştur

37. Çalışmanın limitasyonları
• İlk olarak oa patogenezin kronik olması ve semptomlarının
dalgalı olması; plasebo etkisini tahmin etmeyi zorlaştırmıştır.
• Tedavi boyunca hastaların takip edilmeleri PRO ları etkileyebilir ve
hastalığının ciddiyetinin doğal değişimine, spontan iyileşmeye
sebep olmuş olabilir.
• Seçilen çalışmaların çalışma tasarımları farklı olabilir ve farklı
KL evresi içeren hastalar içermekle beraber, çoğunlukla
tedaviye cevap vermesi az olan evre 4 KL hastaların yüzdesi
düşük olabilir.

38. • Çalışma sırasında; eğer hastalar tavsiyelere uymayıp analjezik
kullanımından kaçınmadıysalar bu da çalışma sonucunu
etkileyebilir.
• Bunun yanında çalışmalarda yapılan plasebo enjeksiyon hacmi
ve enjeksiyon sıklığında da farklılık göstermektedir
• Bunlara ek olarak yapılan çalışmalar arasında womac skoru
için MCID (klinik olarak anlamlı en küçük fark) ilgili
farklılıklar bulunmakta, çalışmamızda kullanılan karşılaştırmalı
MCID , impact faktörü yüksek dergilerdeki MCID alındı.

39. • Diğer çalışmalarda tedavinin 6. ayındaki womac total skoru değişim
11.5 gibi yüksek değer bulunurken, bizim çalışmamızda womac
total skor değişim 11.34 gibi değer saptandı ve klinik olarak
anlamlıydı.
• Çalışmamızda metanalizde yapılan aramalarda sadece küçük bir grup
uygundu
• Son olarak ,incelenen çalışmalardaki PRO skorları arasındaki
heterojenite; objektif bulguların eksikliği(fiziksel muayene,
radyografik değerlendirme) ve ‘’tedavi edilmemiş’’ grubun olmaması
eklem içi plaseboya ilişkin raporlarımızı kısıtlamaktadır.

40. • Sonuç olarak;
• Diz oa ‘de plasebo IA-NS enjeksiyonu,enjeksiyon sonrası 6.
ayda PRO larda istatiksel ve klinik anlamlı bulunmuş
• Bu gözleme dayanarak, diz OA hastalarında plasebo olarak IA-
NS enjeksiyonun klinik olarak anlamlı etkisi olduğu ve IA-NS
enjeksiyonun diz oa hastalarında terapötik etkisi olup olmadığı
ile ilgili karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.

41. Teşekkürler …