Il documento discute la prevenzione e la terapia del carcinoma mammario, con focus sulla linfoscintigrafia e sull'importanza della stadiazione linfonodale. Viene evidenziato l'impatto del drenaggio linfatico nella diffusione metastatica e nelle complicanze post-operatorie della linfoadenectomia ascellare. Sono presentati dettagli sulla gestione del linfonodo sentinella e sull'impiego di traccianti radioattivi, con l'obiettivo di migliorare l'identificazione e il trattamento del tumore mammario.

1. PREVENZIONE E TERAPIA DEL CARCINOMA MAMMARIO OSPEDALE SANT’EUGENIO 11/12/2010 Linfoscintigrafia Mammaria E Radiorepere U.O.C. Medicina Nucleare – Osp. S. Eugenio – ROMA Prof. C. Cipriani Dr.Giampiero Atzei Grafica di Diego Notaro

2. ASSUNTI BIOLOGICI - 1 METASTASI: Riproduzione del tumore a distanza, conseguenza della crescita infiltrativa e distruttiva delle cellule maligne Distacco di cellule tumorali dalle regioni più esterne della massa tumorale per il coinvolgimento di fattori quali: mancata inibizione da contatto scarsa adesività carenza locale di calcio eliminazione di fermenti proteolitici eliminazione di fermenti idrolitici

3. ASSUNTI BIOLOGICI - 2 L’ eliminazione di fermenti idrolitici: riduce l’adesività delle cellule neoplastiche tra loro può aprire la strada alla migrazione delle cellule neoplastiche attraverso gli interstizi tissutali (1-6  m/min) con altissima probabilità di incontrare un vasellino linfatico o sanguigno

4. TUMORE MAMMARIO: CONSIDERAZIONI 1 Il drenaggio linfatico è la principale via di diffusione metastatica verso il linfocentro ascellare Diametro ≤ 5 mm L + nel 5 % “ “ 1 cm “ “ 10 % “ “ 1 – 2 cm “ “ 23 % “ “ 2 – 5 cm “ “ 41 % “ “ > 5 cm “ “ 75 % Oltre il 70% delle diagnosi riguardano i tumori di diametro fino a 2 cm (autopalpazione, mammo – eco, screening, RM, ecc.) Il 25 % delle diagnosi riguarda lesioni non palpabili, clinicamente occulte, spesso pre-invasive. La stadiazione linfonodale ascellare con linfoadenectomia ascellare (L. A.) ha notevole importanza prognostica e per la pianificazione terapeutica (controllo della progressione loco-regionale, aumento sopravvivenza?)

5. TUMORE MAMMARIO: CONSIDERAZIONI 2 Fino al 30 % del paziente sottoposto a L. A. dopo chirurgia conservativa della mammella hanno come complicanze linfedema dell’arto, limitazione funzionale, parestesia , dolore, linfocele (raro) ed infezioni (rare). Il linfedema persiste anche dopo 20 anni nel 40 % delle pazienti, soprattutto se non viene ben affrontato subito terapeuticamente. L.A. è negativa nel 70 % dei K mammari di diametro inferiore a 3 cm, risultando quindi, inutile e potenzialmente dannosa.

6. LINFONODO SENTINELLA Ad ogni determinata regione cutanea e mammaria corrisponde una ben definita area di drenaggio linfatico e questo avviene costantemente verso lo stesso linfonodo (Morton e Giuliano). La sua negatività per cellule maligne indica nella 96 – 98 % dei casi che anche i rimaneti linfonodi regionali sono indenni. La falsa negatività è stata maggiormente riscontrata nei K multifocali e/o multicentrici ed in presenza di invasione neoplastica dei vasi peri tumorali. La procedura con il solo colorante vitale blu dye risulta complicata, lascia estesa cicatrice e nel 30 - 40 % dei casi non identifica il L.S. La versione più recente del TNM prevede un’annotazione specifica per N quando è disponibile l’esame istologico del L.S. con ulteriore annotazione se presenti micro metastasi o cellule isolate.

7. METODI DI IDENTIFICAZIONE DEL LINFONODO SENTINELLA Iniezione del colorante vitale Iniezione del radiotracciante: LINFOSCINTIGRAFIA MAMMARIA

8. NELLE LESIONI SUPERFICIALI E PALPABILI SOMMINISTRAZIONE DIRETTA PERILESIONALE TRANSDERMICA CON ACCESSO SOVRALESIONALE

11. BASI TEORICHE DELLA LINFOSCINTIGRAFIA PARTICELLE COLLOIDALI RADIOMARCATE INTRODOTTE nell’interstizio tissutale TRASPORTATE dalla linfa lungo le vie linfatiche (trasporto passivo) INTRAPPOLATE nel reticolo endoteliale dei linfonodi (colloidopessi)

12. PRINCIPIO MEDICO-NUCLEARE Il radiofarmaco (COLLOIDE RADIOMARCATO) deve: tracciare la corrente linfatica mimare le cellule neoplastiche distaccate dalla superficie del tumore LA SEDE DI PARTENZA DEVE ESSERE LA PIÙ PROSSIMA POSSIBILE AL TUMORE ( tessuto perilesionale ) A tal fine si può ritenere corretta la sede di inoculo del tracciante entro 1 cm dalla periferia del tumore, assumendo che la rete linfatica del tessuto interstiziale compreso entro tali limiti abbia un drenaggio unico, trattandosi di lesioni tumorali piccole.

13. DIMENSIONI DEI COLLOIIDI (NANOMETRI)

14. Il trasporto ed il movimento attraverso i vasi linfatici è fortemente dipendente dalle dimensioni delle particelle colloidali Particelle più piccole di 10 nm penetrano la membrana capillare Particelle più grandi di 500 nm mostrano scarsa-lenta progressione Particelle di dimensioni inferiori a 100 nm mostrano rapida progressione dallo spazio interstiziale e significativa ritenzione nei linfonodi E’ importante la dispersione delle dimensioni Le dimensioni più idonee sembrerebbero comprese tra 40 e 50 nm (Abraham JW EJNM 1999) tra 50 e 200 nm (Keshtgar and Hell EJNM 1999) SCELTA DEL TRACCIANTE

15. Il tracciante ideale deve associare il rapido trasporto lungo le vie linfatiche ed una ritenzione persistente nel linfonodo +++ Albumina colloidale Europa ++ Solfuro colloidale USA ++ Antimonio trisolfuro Australia L’albumina colloidale mostra una migliore visualizzazione delle vie di drenaggio linfatico ed una più elevata captazione nel L.S.

16. PREPARAZIONE DEL RADIOFARMACO CONTROLLO DI QUALITÀ (NANOCOLL - Amersham-Sorin) RICOSTRUZIONE DEL LIOFILIZZATO: da 1 a 5 ml di Soluzione di Pertecnetato di Sodio 99m Tc Attività specifica: > 10 mCi/mL Volume: 50 -150  L Dose: 400 -1200  Ci (ogni centro terrà conto del tempo che intercorre tra la somministrazione e l’intervento) CONTROLLO DI QUALITÀ (PUREZZA RADIOCHIMICA) METODI DI INDAGINE: Cromatografia su carta Whatman n°1 Cromatografia su ITLC -SG

17. VIE E MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE DEL RADIOCOLLOIDE Nelle lesioni profonde non palpabili si deposita un’aliquota di tracciante intralesionale e la restante in sede perilesionale la somministrazione intralesionale consente la eradicazione della lesione per via radioguidata(ago da 22 G ) la somministrazione perilesionale garantisce un più probabile drenaggio linfatico( ago da 22 G )

18. VIA E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE Dal momento che le particelle di dimensioni maggiori non penetrano i capillari linfatici, alcuni AA ricorrono a manovre non fisiologiche “… la somministrazione di grandi volumi di particelle colloidali o l’iniezione in siti lontani dal tumore (intradermica o subdermica ) aumenta la possibilità di tracciare linfonodi che non drenano dal tumore primario” Uren et al EJNM 1999 Molti AA ritengono che la somministrazione perilesionale sia la più idonea Krag DN et al Surg Onc 1993 Gulec SA et al JNM 1997 Uren et al EJNM 1999 La somministrazione intralesionale non è accompagnata da un drenaggio linfatico in circa 27% dei casi Buonomo et al AntiCancer Res 2000

19. NELLE LESIONI PROFONDE DIFFICILMENTE PALPABILI SOMMINISTRAZIONE ECOGUIDATA INTRA-PERILESIONALE TRANSDERMICA CON ACCESSO SOVRALESIONALE

20. NELLE LESIONI PIU’ PICCOLE PROFONDE NON PALPABILI SOMMINISTRAZIONE INTRA-PERILESIONALE TRANSDERMICA CON ACCESSO SOVRALESIONALE SOTTO GUIDA STEREOTASSICA

21. VIA E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE Nella regione peri-sub areolare vi è il plesso linfatico di Sappey ove confluiscono in condizioni fisiologiche, secondo numerosi studi, i linfatici provenienti da tutta (?) la mammella, suggerendo che esista un unico L.S. per l’intera ghiandola. L’iniezione peri-sub areolare, di semplice esecuzione, potrebbe rappresentare la più indicata in casi particolari quali neoplasie già escisse. Perilesionale Intralesionale Non più sottocutaneo Periareolare?

24. BASI ANATOMICHE VIE DI DRENAGGIO DALLA GHIANDOLA MAMMARIA DRENAGGIO DAL CORPO MAMMARIO: 60% dei casi Stazione linfonodale ascellare omolaterale 20% dei casi Ascella + Catena mammaria interna 13% dei casi Ascella + Mammaria Int + Sopra-Sottoclaveari 6% dei casi Catena mammaria interna 1% dei casi Ascella controlaterale

25. E’ nota l’esistenza di vie anastomotiche tra la rete linfatica cutanea e quella del corpo ghiandolare BASI ANATOMICHE VIE DI DRENAGGIO DALLA GHIANDOLA MAMMARIA

26. LA RETE LINFATICA CUTANEA - 1 1874 - SAPPEY mediante studi anatomici su cadavere iniettando mercurio ha realizzato una mappa di drenaggio 1972 - HAAGENSE e 1976 - SUGARBAKER hanno confermato la teoria di Sappey ad eccezione del drenaggio di un’area (anteriore e posteriore) lungo la linea mediana di 5 cm di larghezza che hanno definito AMBIGUA

27. 1991 - NORMAN valutando un significativo numero di studi di linfoscintigrafia cutanea effettuati su pazienti affetti da melanoma ha dimostrato l’esistenza, al contrario delle vecchie conoscenze, una vasta estensione cutanea di drenaggio linfatico ambiguo, comprendente buona parte della regione mammaria LA RETE LINFATICA CUTANEA - 2 Am J Surg 1991

28. La linfoscintigrafia è di solito eseguita entro il pomeriggio del giorno precedente l’intervento chirurgico, previo consenso informato circa i vantaggi ed rischi della procedura (3-5% falsi neg.) Subito dopo la somministrazione del tracciante si invita ad un massaggio delicato per alcuni minuti e si eseguono riprese con Gamma Camera a grande campo al fine di: Verificare la congruità della somministrazione(area piccola) Registrare eventuali vie di drenaggio (10’) Apprezzare il primo linfonodo (LS) mediante successive ripetute acquisizioni (ogni 15’) e comunque entro le 3 ore dall’iniezione Confermare il LS Se scarsa o assente migrazione si eseguono immagini tardive e/o reiniezione intradermica sulla proiezione cutanea(ago 25g) LINFOSCINTIGRAFIA CON GAMMA - CAMERA – 1

29. Tutte le riprese vengono effettuate con paziente seduta o in piedi di fronte alla Gamma-Camera nelle proiezioni anteriore e laterale e/o obliqua. Si individua la proiezione cutanea del LS mediante l’ausilio di un marker radioattivo e si pone un repere cutaneo (matita dermografica) Si procede alla conferma della posizione del LS con la paziente in posizione chirurgica (arto esteso ed addotto) e con la Sonda manuale LINFOSCINTIGRAFIA CON GAMMA - CAMERA – 2

30. LESIONE LINFONODO SENTINELLA

31. Si visualizza la via linfatica; resta attivo il solo linfonodo

32. Drenaggio in 2 linfonodi ascellari

33. Drenaggio simultaneo in ascella e in mammaria

34. mammaria interna

35. Caso di ca mammario bilaterale

36. 1° somministrazione intralesionale: non drenaggio 2° somministrazione perilesionale: drenaggio

37. PRIMA SOMMINISTRAZIONE (INTRA-PERI-LESIONALE A 24 H) SECONDA SOMMINISTRAZIONE (SUBDERMICA) Drenaggio mamm. interna Drenaggio ascellare

38. Il marker radiattivo in corrispondenza del linfonodo

39. repere cutaneo con matita dermografica

40. Oltre il L.S. si asportano i soli linfonodi con radiattività > 10- 20 % del conteggio ex vivo del L.S. Converte la radioattività sia in segnale numerico che acustico di frequenza e/o intensità proporzionali all’attività presente L’efficienza aumenta in modo inversamente proporzionale al quadrato della distanza Sensibilità Schermatura del cristallo Risoluzione energetica Collimazione e risoluzione spaziale Caratteristiche ergonomiche IL LINFONODO SENTINELLA NEL CA DELLA MAMMELLA: BIOPSIA RADIOGUIDATA

41. IL GIORNO DELL’INTERVENTO I CONTE ESTERNE DEL FONDO PRECHIRURGICHE DEL TUMORE DEL LINFONODO II CONTE IN-VIVO DEL TUMORE DEL LETTO ESCISSIONALE DEL LINFONODO REPERTATO DEL LETTO ESCISSIONALE III CONTE EX-VIVO DEL TUMORE DEL LINFONODO IV CERTIFICAZIONE

42. DICHIARAZIONE DEL MEDICO NUCLEARE Giudicato normalmente funzionante il Sistema di Rivelazione Manuale impiegato,ritenute valide le determinazioni della radioattività effettuate con lo strumento, verificato che i linfonodi escissi dal chirurgo corrispondono a quelli indicati dalla linfoscintigrafia , il medico nucleare sottoscritto dichiara qualitativamente corretta la procedura per quanto dicompetenza.

43. GARANZIA DI QUALITÀ IL LINFONODO ASPORTATO DAL CHIRURGO E INVIATO ALL’ANATOMO-PATOLOGO È IL LINFONODO SENTINELLA EVIDENZIATO MEDIANTE LA TECNICA MEDICO-NUCLEARE Domanda Affermazione

44. LINFONODO SENTINELLA LA SEQUENZA DEGLI ATTI CONCRETIZZA UNA DIAGNOSTICA MEDICO-NUCLEARE DA DOCUMENTARE NELLA CARTELLA CLINICA SOMMINISTRAZIONE DEL RADIOTRACCIANTE RILEVAZIONE SCINTIGRAFICA CON GAMMA-CAMERA RILEVAZIONE DELLA RADIOATTIVITÀ CON SONDA MANUALE preoperatoria intraoperatoria ex-vivo

45. NORMATIVA ART.110 COMMA 1 D.L. 17/3/1995 n.230 “ L’esercizio professionale specialistico della radiodiagnostica, della radioterapia e della medicina nucleare è di competenza dei medici muniti dei rispettivi diplomi di specializzazione.”

46. CRITERI DI NON ELEGGIBILITA’ Tumore mammario di diametro ≥ 3 cm Ca intraduttale Ca di Paget Ca multi focale Ca infiammatorio M+ N+ Precedente trattamento radioterapico loco-regionale CMT neoaudiuvante Gravidanza o allattamento

48. PROCEDURA R.O.L.L. Radiorilevazione pre/intraoperatoria dell’eventuale LS Radiorilevazione pre/intraoperatoria della lesione Controllo linfoscintigrafico della via di drenaggio Iniezione intra- perilesionale del radiotracciante eco/mammoguidata \ Lesione non palpabile individuata eco/mammograficamente

50. LINEA GUIDA FONCAM 2005 Almeno 1 chirurgo ed 1 medico nucleare per centro dovrebbero effettuare una curva di apprendimento di almeno 30 casi consecutivi con tutor, praticando ricerca del linfonodo sentinella e di sezione ascellare contemporaneamente, con un risultato di identificazione maggiore del 90 % e falsi negativi inferiori al 3 – 4 %

51. LINFONODO SENTINELLA  LINFOADENECTOMIA ASCELLARE NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA ALLO STADIO INIZIALE Coordinatore dello Studio: Mario Roselli Monitoraggio Clinico: F. Badellino Gruppo Italiano per lo Studio della Chirurgia Radioguidata e della Immuno Scintigrafia STUDIO CLINICO MULTICENTRICO, PROSPETTICO, RANDOMIZZATO DI FASE III [GIS98-01M] Comitato Scientifico: C. Aprile; P. Bazan; E. Bombardieri; C.U. Casciani; C. Cipriani; N. Gebbia; F. Guadagni; A. Mussa; P. Percivale; M. Salvatore; G. Simonetti; A. Zonta

52. (T1mic,a,b,c; N0; M0) Randomi z za z ion e TERAPIA ADIUVANTE E/O FOLLOW-UP Note: Micrometastasi H&E vs Immunoistochimica Inizio arruolamento: Fine 1999 Obiettivi: Disease Free Survival Recidiva loco-regionale Arruolamento: 3490 pazienti PROCEDURA

53. Data l’attività estremamente bassa, il tipo di radioattivo e la pressocchè completa asportazione della radioattività iniettata a seguito dell’intervento chirurgico, le dosi alla paziente sono trascurabili essendo al di sotto di un mSv (0,4 all’addome - 0,9 alla mammella controlaterale). Rappresenta l’1 % della dose annuale considerata sicura per medici e tecnici di Med. Nuc. Rappresenta la dose a cui si è esposti in 1 settimana alle radiazioni cosmiche ed a fondi naturali. La paziente può stare con altre persone ed utilizzare il bagno senza rischio altrui LINFOSCINTIGRAFIA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA ASPETTI DOSIMETRICI - Paziente

54. LINFOSCINTIGRAFIA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA IPOTESI: 100 pazienti/anno Radioattività al momento dell’intervento: 270  Ci (~ 10 MBq) 30 minuti di esposizione Corpo intero: a 30 cm: 15  Sv a 100 cm: 1,5  Sv Estremità (mani): a 10 cm: 150  Sv ASPETTI DOSIMETRICI - Operatori

55. Limiti di EQUIVALENTI DI DOSE/anno Corpo intero: 1000  Sv Estremità (mani): 50000  Sv LINFOSCINTIGRAFIA NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA ASPETTI DOSIMETRICI - Operatori