6-1. Cystinosis. Elena Levtchenko (rus)

1,065 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
1,065
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
417
Actions
Shares
0
Downloads
4
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

6-1. Cystinosis. Elena Levtchenko (rus)

  1. 1. Цистиноз 2013: диагноз, лечение, исход Елена Левченко, доктор медицины, доктор наук Moscow, October 23, 2013
  2. 2. Первое описание цистиноза Ранний тест на беременность Тест для диагностики рака Тест на раннее слабоумие Эмиль Абдерхальден 1877 - 1950 Abderhalden E. Familiäre Cystindiathese. Z. Physiol Chem 38: 557-561, 1903
  3. 3. Цистиноз – Аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное лизосомальным накоплением цистина ввиду нарушения оттока цистина из лизосом – Орфанное заболевание: частота ~1:100,000-200,000 (кластеры в некоторых популяциях) – Наиболее распространенная причина врожденной генерализованной проксимальной канальцевой дисфункции (почечный синдром Фанкони)
  4. 4. Структура гена CTNS (17p13, 23 kb) TAG ATG 1 2 3 c 4 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Цистинозин: предполагаемая структура YFPQA GYDQL Chergui et al. 2001 5 Наиболее частая мутация в популяции Северной Европы: делеция 57 kb (Town et al. 1998)
  5. 5. ядро цистин цистин H+ цистеин цистин C цистеин N цистинозин H+ цистин цистеин лизосома Распад белка цитоплазма 6
  6. 6. Накопление цистина при цистинозе Почки: норма 200 - 400 x Печень: норма 80 - 1000 x Мышца: норма 40 - 70 x Головной мозг: норма 5 - 20 x Gahl et al. 2001
  7. 7. Нефропатический цистиноз Clinical forms • Инфантильная форма (>90%): – Синдром Фанкони ~ 3-6 месяцев – Терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD) ~ 10 лет • “Поздняя” (ювенильная) форма (~5%): – Поздняя (часто в пубертатный период) – Легкая тубулопатия, более выраженная протеинурия (даже в нефротическом диапазоне) – Более позднее прогрессирование до ESRD • Окулярная форма • Переход между окулярной и ювенильной формами (Servais et al. 2008) 8
  8. 8. Clinical case Продолжите льность • • • • • Рождена в результате 40-недельной нормальной беременности Вес при рождении 3200г Отсутствие симптомов до 6 месяцев 6-9 месяцев: отсутствие прибавки в весе, рвота, замедленное развитие 9 месяцев: диагноз почечного диагноза Фанкони по причине ЦИСТИНОЗА Вес
  9. 9. Постепенное развитие синдрома Фанкони на фоне цистиноза Почечные симптомы Резко выраженный синдром Фанкони Выведение бикарбоната почками фосфатурия глюкозурия аминоацидурия 1 2 3 4 5 6 возраст (месяцы) 7 8 Levtchenko et al. 2006
  10. 10. Биохимические симптомы резко выраженного синдрома Фанкони • Генерализованное нарушение функции проксимальных почечных канальцев: – Полиурия – Аминоацидурия – Глюкозурия – Фосфатурия – Потеря Na+, K+ , HCO3 – Гиперкальциурия – Низкомолекулярная протеинурия, альбуминурия – Гиперурикозурия – Карнитинурия – Иные растворенные вещества, реабсорбированные в проксимальные почечные канальцы
  11. 11. Клинические симптомы почечного синдрома Фанкони • • • • • • Отсутствие прибавки в весе/задержка роста Рвота Запор Дегидратация Гиповитаминоз Задержка развития/гипотония
  12. 12. Диагноз цистиноза • Предполагаемая клиническая картина – цистиноз – наиболее частая причина синдрома Фанкони • Определение повышенного содержания цистина в гранулоцитах : – Контроль < 0,3 нмоль ½ цистин/мг белка – Гетерозиготы < 1 нмоль ½ цистин/мг белка – Пациенты на момент постановки диагноза > 2 нмоль½ цистин/мг белка – Пациенты, получающие цистеамин < 1 нмоль ½ цистин/мг белка – Значения вашей собственной лаборатории! • Кристаллы цистина в роговице глаза (>1 год) • Молекулярный анализ гена цистиноза 13
  13. 13. Светлая кожа и волосы 14 Гиповитаминоз на момент первичного осмотра Кристаллы цистина в роговице глаза
  14. 14. Лечение цистиноза • Симптоматическая терапия: – Свободный доступ к воде и туалету – Восполнение потерь с мочой по причине почечного синдрома Фанкони – Индометацин – Гормонозаместительная терапия, по мере необходимости (тироксин, инсулин, тестостерон) – гормон роста у детей с задержкой роста • Специфичное лечение цистеамином
  15. 15. Симптоматическое лечение (1) • Калий: – Калий цитрат (могут потребоваться высокие дозы) – KCl • Щелочи: – Калий цитрат – (натрий бикарбонат) • Фосфат: – Фосфат натрия и калия – Фосфат компании Sandoz (1табл: P 16 ммоль, Na 20 ммоль, K ммоль) – доза фосфата < 50 мг/кг/сутки (<1,6 ммоль/кг/сутки) • (NaCl) требуется в редких случаях
  16. 16. Симтоматическая терапия (2) • 25(OH)вит D • 1,25(OH)2витD (по мере необходимости) • Карнитин < 50мг/кг/сутки x3 – Отслеживать плазменную концентрацию и профиль • Индометацин 0,5-1мг/кг/сутки x2 – Отслеживать функции почек – Прекратить лечение при возрасте > 2-3 лет – Избегать комбинации с ингибиторами АПФ
  17. 17. Действие цистеамина цистинозин цитоплазм а cytoplasm цистин цистеами н NH2 цистеин COOH CH CH2 CH2 CH2 CH2 CH HS S + S CH2 NH2 NH2 CH COOH COOH SH CH2 NH2 lysosome NH2 CH лизосом цистеин – цистеамин cystine COOH + S S CH2 CH2 NH2 Переносчик цистеина 18 Переносчик системы c
  18. 18. Применение Цистеамина • Доза: 1,3 г/м2/сутки x4 (макс. 1,9 г/м2/сутки, взрослые 2г/сутки) • Применение каждые 6 часов • Начальная суточная доза1/6 – ¼ - постепенно увеличивать дозу в течение 6-8 недель • В случае тошноты, абдоминальной боли: снизить дозу в течение 1 недели и затем попытайтесь вновь увеличить дозу • По мере необходимости, использовать ИПН • Мониторинг лечения: дети x4 р. в год, взрослые x2р. в год; значение 6 часов после дозирования в гетерозиготном диапазоне
  19. 19. Мониторинг терапии цистеамином 0.5 50 0.25 25 1 2 3 4 5 6 ч Цистин при уровне лейкоцитов < 0,5 нмоль/мг белка (=1/2 нмоль цистина/мг белка)
  20. 20. n= 67 n= 32 n = 17 Markello et al. 1993
  21. 21. 20 11.4 1979-1984 1979-1984 8.8 8.8 15 30 10 20 5 10 0 0 40 20 1985-1990 8.7 8.7 15 30 10 20 5 10 0 20 0 40 1991-1996 9.9 9.9 15 10.5 30 10 20 5 10 0 20 0 40 10.3 10.3 15 10.9 1997-2002 10.9 30 10 10 0 1997-2002 20 5 0 40 20 12.7 12.7 15 2003-2008 10.2 10.2 30 18-19 16-17 14-15 12-13 10-11 8-9 6-7 18-19 16-17 14-15 12-13 10-11 8-9 0 6-7 0 4-5 10 2-3 5 2003-2008 20 0-1 10 Van Stralen et al. CJASN 2011 1991-1996 10.5 4-5 Возраст при начале заместительной почечной терапии 1985-1990 9.3 9.3 2-3 n = 245 (1-19 лет) Контрол Control patients ь 11.4 40 0-1 Данные из регистра ESPN/ERA-EDTA Цистиноз Cystinosis patients
  22. 22. Регистр по цистинозу Eunefron 2012 Декада рождения Средняя выживаемость при заболевании почек (года) 1970-е 11,8 1980-е 12,9 1990-е 16,6 10-летняя выживаемость пациента, рожденного в 1990-х, достоверно выше, чем у пациента, рожденного в 1980х (p = 0,0313; относительный риск выживаемости = 2,4, 95% CI = 1,13 – 4,90). Van’t Hoff et al. EUNEFRON conference 2012
  23. 23. Причины более низкой эффективности цистеамина, чем это предполагалось • Задержка диагноза цистиноза (задержка лечения цистеамином) • Некомплаентность терапии цистеамином: – Сложный дозовый режим (4 раза в сутки): • < 25% пациенты соблюдают назначенный режим (Levtchenko et al. 2006) – Жалобы со стороны ЖКТ (Dohil et al. 2003) – Неприятный запах изо рта и запах пота • (Besouw et al. 2007) Возможно, не все последующие эффекты нарушения цистинозина (помимо накопления цистина) корректируются цистеамином
  24. 24. Выживаемость при заболевании почек зависит от деплеции цистина Van’t Hoff et al. EUNEFRON conference 2012
  25. 25. Международный регистр Cure Cystinosis (CCIR): возраст при постановке диагноза North America Europe South America 43% 39% 33% 31% 32% 27% 26% 18% 17% 14% 11% 7% 2% 1% 0% 0 - 6 mo. 7 - 12 mo. 13 - 18 mo. 19 mo. - 5 yr. Over 5 yr.  В Северной Америке и Европе 72% и 81% пациентам ставят диагноз в возрасте до 18 месяцев, соответственно (N=279)  43% в южной Америке
  26. 26. Возраст при начале терапии цистеамина определяет прогноз заболевания почек ** *** *** * *** * * Greco et al. Pediatr Nephrol 2010
  27. 27. WBC уровень цистинп (ммольl ½ цистин/мг белка Концентрация цистеамина (мг/л)) Улучшение комплаентности: цистеамин пролонгированного высвобождения (RP103) Time (min) 28 Langman et al. CJASN 2012
  28. 28. Выживаемость при почечном трансплантате Van Stralen et al. 2011
  29. 29. Внепочечное поражение Орган зрения – светобоязнь – ретинальная слепота 50% 10-15% 8-12 лет 13-40 лет Эндокринные органы – гипотереоз – сахарный диабет – гипогонадизм у мужчин 50% 5% 70% 5-10 лет 18-40 лет 18-40 лет Нейромышечное заболевание – миопатия 20% 12-40 лет Неврологические жалобы 2-10% – эпилепсия – психическое нарушение – мозжечковые и пирамидные признаки – инсульто-подобные эпизоды 21-40 лет Gahl et al. 2002 Терапия цистеамином не допускает или отсрочивает внепочечные осложения 30 (Nesterova et al. 2008)
  30. 30. Лентовидная кератопатия при цистинозе Дистальная миопатия при цистинозе Ретинопатия при цистинозе Кортикальная атрофия при цистинозе
  31. 31. Последующее наблюдение пациентов с цистинозом: многодисциплинарный подход • Дети: каждые 3 месяцев – рост, кормление, биохимические параметры – коррекция симптоматического лечения – коррекция дозы цистеамина в соответствии с уровнями цистина в лейкоцитах – офтальмологическое обследование: ежегодно • Взрослые: ежегодно – коррекция дозы цистеамина в соответствии с уровнями цистина в лейкоцитах – особое внимание уделяется внепочечным осложнениям: • Офтальмологическое обследование, обследование щитовидной железы, толерантность к глюкозе, мышечная сила, функция легких, костная денситометрия, генетические консультации/планирование семьи
  32. 32. Цистиноз 2013: 110-ая годовщина • Огромный прогресс был сделан в понимании молекулярного механизма и лечения цистиноза • Значительное улучшение прогноза у пациентов с цистинозом с текущим увеличением продолжительности жизни после 50 лет • Появляются новые вида терапии, основанные на более глубоком понимании физиологии заболевания
  33. 33. Выражение благодарности Nijmegen L. Monnens M. Wilmer R. Masereuw Rome F. Emma A.Taranta B. van den Heuvel K. Ivanova I. Bongaers M. Besouw S. Van Aerschot London W. van’t Hoff Paris P. Niaudet C. Antignac S. Parker

×