Translational research for stroke treatment
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第62回日本脳循環代謝学会学術集会 特別企画「研究縦横無尽」で使用したスライドです．
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- 4. ① t-PAに併用する血管保護薬 a) 抗VEGF抗体 b) VEGF受容体阻害剤 ➔ 米国創薬ベンチャー設立 （本学会 エビデンス創出委員会認定研究） Kanazawa M et al. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31:1461-74.
- 5. VEGF阻害によるt-PA後出血合併症抑制 VEGF VEGF 脳出血 周皮細胞 VEGF 受容体 VEGF × 脳血管 VEGF 中和抗体 VEGF 受容体阻害薬 タンパク分解酵素 MMP9 Kanazawa M et al. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31:1461-74. t-PA投与に伴う虚血・再灌流
- 7. ② 成長因子プログラニュリン a) 野生型プログラニュリン b) 改変型プログラニュリン ➔ 国内製薬企業と共同開発中 Kanazawa M et al. Brain 2015;138:1932-48.
- 8. 多彩な薬効メカニズムによる脳保護効果 Kanazawa M et al. Brain 2015;138:1932-48.
- 9. ③ 低酸素・低糖刺激（OGD） による細胞療法 a) OGDミクログリア療法 b) OGD末梢血単核球療法 ➔ 医療イノベーション推進センター，国内企業 PCT出願完了（日本，米国，EU，韓国，中国） Kanazawa M et al. Sci Rep 2017;7:42582 Hatakeyama M et al. Sci Rep 2019;9:16819
- 10. OGDミクログリアの作用機序 Kanazawa M et al. Sci Rep 2017;7:42582 • 適切なOGD刺激が，ミクログリアにM1→M2様 の極性変化をもたらす．
- 11. 20回中，右を向いた回数 12 10 8 6 4 2 0 梗塞前 1 4 7 10 14 21 28 梗塞後の日数 一過性脳梗塞 細胞移植 PBS投与群 Normoxic-PBMC 投与群 OGD-PBMC 投与群 # # 対 PBS投与群 P = 0.020 OGD-末梢血単核球療法の効果 コーナー試験
- 12. Hatakeyama M et al. Sci Rep 2019;9:16819 OGD末梢血単核球療法の作用機序 抗炎症スイッチ 単球走化性 因子 Muse細胞
- 13. 本研究の意義 ① 薬剤を使用しない簡単な刺激により，末梢血単核球が 組織を修復する能力を獲得することを初めて明らかに したこと． ② 脳梗塞の発症早期から治療ができ，がん化のリスクも なく，有効で安全な臨床応用が可能となること． ③ 専門の細胞培養施設を必要としないため，一般病院に おいても治療を普及できる可能性があり，再生医療を 格段に低コスト化できること（第2世代細胞療法）．
- 16. アカデミア研究者が注意すべき点 ❶ 治療薬候補の選定を慎重に行う ❷ 動物実験の限界を知った上で質を高める ❸ 特許の要件（新規性，進歩性）を理解する ❹ 出口戦略，とくに産学連携先を探す ❺ 産学連携で求められることを理解する
- 17. ❶ 治療薬候補の選定を慎重に行う • 医療ニーズ，適応症，既存薬との比較 臨床的な側面 先行する研究や知的財産の有無 • 低分子，ペプチド，抗体 薬剤の種類 • in vitro/in vivo実験系 基礎実験での効果の評価法
- 18. • 疾患動物モデル，安全性評価 非臨床試験 • 吸収・分布・代謝・排泄，半減期，投与量， 投与回数，投与経路 臨床薬理学 • 開発経費と製品価格，費用対効果 医療経済上の問題（薬剤経済学） ❶ 治療薬候補の選定を慎重に行う
- 19. ❷ 動物実験の限界を知った上で質を高める 「げっ歯類は小さなヒトではない」という限界を 理解しつつ，極力，患者の病態と類似するモデル を選択する． → 非臨床 POCの近道 例：自家血血栓モデル＋t-PA 創薬シーズの信頼性を高めた．
- 21. • 産業上利用できる発明であること • 新規性があること • 進歩性があること • 先に出願されていないこと • 公共良俗に反しないこと ❸ 特許の要件を理解する
- 22. • 新規性（非公知） 世の中に知られていない 学会・論文発表 → 特許☓ ヒントも含め，絶対，発表しない！ ２つのテーマを行ってもらう． • 進歩性 先行技術に基づいて容易に考え出す ことができない． 拒絶で最多 → 対策が必要． 大学院生の モチベーション↓ ２つの壁
- 24. 特許戦略のポイント ① 過去の特許の検索をしっかり行う（特許情報 プラットフォーム J-PlatPat が有用）． ② 医薬の知財に詳しい弁理士に依頼する． ③ 海外出願は不可欠で，日本と米国のみでは 不十分．バイオVCや企業は問題視する． ④ 用途特許は弱い．物質特許を目指す．
- 28. 製薬企業とのマッチングの機会を自ら求める DSANJ疾患別相談会 日本医療研究開発機構，日本製薬工業協会，大阪商工会議所 等が主催．事前に情報提供を行い，関心を持った企業と面談． BioJapan BioJapan 組織委員会が主催．ブースにポスターや資料などを 配置し，来場した製薬企業の担当者と名刺交換や面談する． BIO tech リード エグジビション ジャパン 株式会社が主催． 新技術説明会 国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）が主催． 創薬シーズ相談会 医学系大学産学連携ネットワーク協議会（medU-net）が主催．
- 29. Needs Approach Benefit Competition Stanford Research Institute イノベーション ５つの原則 その薬剤は本当に必要なのか？ 方法論は正しいか？ 利益は出るのか？ 競合薬に勝てるか？ エダラボン に勝てる？ 既存薬で十分？ 実験データは ヒトの臨床を反映？ ビジネス モデル？ ❺ 産学連携で求められることを理解する
- 32. 非臨床試験の頑健性を向上させるポイント 1. 実験ノートに実験の条件を詳細に記録する 2. 試薬の由来及びロット番号を記録する 3. 試験デザインの段階から生物統計家の助言を求める 4. 適切な陰性コントロール，可能なら陽性コントロールも含める 5. 別の研究者による再現実験を行う 6. データ解析はマスク化し行う 7. 試験に用いた動物と，除外した動物に関する情報を残す 8. 試薬や抗体が用途に適合しているか確認する
- 33. 1. TR（橋渡し研究）は，学術論文がゴールの 研究（純粋研究）と比べ，充実感はある！ 2. しかしハードルが多いため，失敗にくじけない 粘り強さと使命感が必要． 3. 一時期，TRに取り組んでいただきたい． 脳卒中等のエキスパートになるために， その経験は無駄ではなく，必ず生きる． 若手研究者へのメッセージ
- 35. 新潟大学脳研究所神経内科 高橋哲哉，金澤雅人， 川村邦雄，石川正典， 鳥谷部真史，畠山公大， 二宮格，西澤正豊 新潟大学脳研究所 五十嵐博中，中田力 知的財産創成センター 辰巳政弘，宮田敦久 謝 辞 医療イノベーション推進 センター 福島雅典，尾前薫， 木村泰子 ShimoJani LLC Susan Clymer Larry Kauvar Damir Janigro Cleveland clinic Ken Uchino