Farmakovijilans Pharmacovigilance

1. FARMAKOVİJİLANS EĞİTİMİ

2. Külliyat-ı Letaif, Faik Reşad (1851-1914)
• Bir adam keyfini bozar. İlaç yaptırır, daha
ziyade fenalaşır. Akibet, ölüm derecesine gelir.
Ailesini başına toplayıp der ki: -İşte ben
ölüyorum. Size vasiyet ederim ki mezarımın
taşına, ‘iyi idi, daha iyi olayım diye öldü!’ diye
yazdırınız.”

3. FARMAKOVİJİLANS
Advers reaksiyonların ve ilaçla ilgili diğer sorunların
 Tespit edilmesi,
 değerlendirilmesi,
 anlaşılması ve önlenmesine yönelik yürütülen
faaliyetler ve bilimsel çalışmaları ifade eder.
pharmacon (ilaç)+vigilare (uyanık olmak)

4. FARMAKOVİJİLANSIN TEMEL HEDEFİ
 İlaç güvenliliği ile ilgili olarak yeni bilgiler edinmek
 Advers reaksiyon sıklığında meydana gelen artışları
saptamak
 Risk faktörlerini ve miktarlarını tanımlamak
 Riski minimalize etmek
 Yarar/risk profilini yeniden değerlendirmek
 Zamanında doğru aksiyonu almak
 Sağlık mesleği mensupları (SM) ve hastaları alınan
kararlardan haberdar etmek
 Hasta güvenliğini sağlamak

5. DSÖ ve FIP: eczacıların FV bildirimi
mesleki bir sorumluluktur!

6. DSÖ’YE GÖRE İLAÇ ve FV.

7. İlaç Geliştirme Süreçleri
• Keşif ve Araştırma
– Nedeni ortadan kaldırma
– Hastalık nedeniyle bozulan fonksiyonları yerine koyma.
– Hastalığın komplikasyonlarını önlemek
– Hastalığın semptomlarını azaltmak.
• Preklinik Çalışmalar
• Deney hayvanları ve laboratuar ortamda invitro
çalışmaların yapıldığı dönemdir.
• Toksisite testleri,
• Farmakokinetik analizler,
• Genel ve özel organlara olan etkilerin tayini vs.
• Klinik Çalışmalar

8. Klinik Faz Çalışmaları
Faz Amaç Gönüllü Sayısı Süre
Faz 1
•İnsan ve hayvanda güvenli kullanılabileceğini ispatlamak.
•Sağlıklı gönüllülerde güvenlik ve toksisite yönünden uygun dozu
belirlemek.
•Uygulama yolunu belirlemek.
•Emilim, metabolizma ve vücutta dağılımını öğrenmek.
20-80
genellikle
sağlıklı gönüllü.
9-18 ay.
Faz 2a
Hasta gönüllülerde etkinlik ve güvenlilik açısından uygun doz aralığının
belirlenmesi.
100-300
gönüllü hasta
1-3 yıl.
Faz 2b
Kontrollü, randomize ve çift-kör çalışma ile faz 3 çalışmasının fizibilitesini
yapmak.
100-300
gönüllü hasta.
1-3 yıl.
Faz 3a
Resmi kuruluşa yeni ilaç başvurusu yapıncaya kadar geçen süre.
İlacın törapötik etkinliğinin yan tesirleri ve yarar/zarar oranı gibi güvenlilikle
ilgili parametrelerinin saptanması, mevcut ilaçlara etkinliğinin kıyaslanması.
1000-3000
gönüllü hasta.
2-5 yıl.
Faz 3b
Resmi kuruluşa yeni ilaç başvurusu yapıldıktan sonraki ve onaydan önceki
süre.
İlacın törapötik etkinliğinin yan tesirleri ve yarar/zarar oranı gibi güvenlilikle
ilgili parametrelerinin saptanması, mevcut ilaçlara etkinliğinin kıyaslanması.
1000-3000
gönüllü hasta.
2-5 yıl.
Faz 4 Ruhsat aldıktan ve ilaç piyasaya verildikten sonra yapılan gözlem.
Geniş bir hasta
kitlesi
İlacın
piyasada
olduğu
süre.

9. Farmakovijilansın Ortaya Çıkışı
Tarih Meydana Gelen Olay
1848 15 yaşında bir hastanın kloroform anestezisi sırasında ölmesi.
1893 Lancet komisyon kurarak yan etki bildirimlerini toplamaya başladı.
1900’ler.
1900’lerin başında Avrupa’da nerdeyse her hafta anestezi kaynaklı bir ölüm
haberinin gazetelerde yer alması.
1937
Dietilen Glikol içeren Sulfanomid süspansiyon kullanan 353 hastanın 105’inin
ölmesi (Farmasotik formüllerinin düzenlenmesinde iyileştirmeleri tetikledi).
1938 ABD’de ilk yasal düzenleme
1957-1961
Thalidomid Almanya’da piyasaya çıktı.
Kullanım amacı hamilelerde uyku problemi ve sabahları hissettikleri çeşitli
problemlerin (bulantı gibi) giderilmesi.
Tüm dünyada 90.000 düşük ve 10.000’den fazla sakat doğum ve ölüme neden
oldu.
Şu anda antineoplastik ve immünosupresan olarak kullanılıyor.
1968 DSÖ Uluslararası İlaç İzleme Programının Başlangıcı
1969
Japonyada Kliokinol kullanan kişilerde Sub Akut Miyelooptik Nöropati gelişmesi
(İlaç Irk Etkileşimi). Bu olay farmakoepidemiyoloji’nin gelişmesini tetiklemiştir.

10. ADVERS REAKSİYONLARIN HALK SAĞLIĞINA
OLAN ETKİSİ
 DSÖ verilerine göre; endüstrileşmiş ülkelerde tedavi
sırasında yaklaşık olarak her 10 hastadan 1’inde
kaçınılabilen advers olaylar görülmektedir.
 Yılda 1,5-2 milyon kişinin hastaneye başvurduğu
belirlenmiştir. Bunların %20-70’i önlenebilir kabul
edilmektedir. Lazarou J. ve Ark. J Am Med Assoc 1998
 Yalnızca ABD’de her yıl advers reaksiyonlara bağlı
98000 ölüm meydana gelmektedir.
*WHO, The World Health Report, 2008.

11. Thalidomide Vakaları

16. ADVERS REAKSİYONLARIN HALK SAĞLIĞINA
OLAN ETKİSİ
Avrupa Birliği’nde;
 Hastanede meydana gelen ölümlerin en sık görülen
5. nedenidir.
 Avrupa’da her yıl advers ilaç reaksiyonlarına bağlı
olarak 197.000 ölümün meydana geldiği tahmin
edilmektedir.
*European Commission 2008

17. DSÖ İLAÇ İZLEME İŞBİRLİĞİ PROGRAMI
 1961’de yaşanan Talidomid trajedisinin ardından
1968 yılında kurulmuştur.
 Merkezin kurulmasıyla advers ilaç reaksiyonlarının
sistematik olarak toplanması, bu suretle hastaların
daha güvenli ilaç kullanmaları için uluslar arası bir
sistem oluşturulması ve hasta güvenliği konusunda
global bir kültür yaratılması amaçlanmıştır.
 Kasım 2018 itibariyle 133 ülke bu programa dahildir.

20. mini-Anket
• Farmakovijilansı duydunuz mu
• Piyasadaki her ilaç güvenlidir
• Adversi ilaç bildirimi beni ilgilendiriyor/
ilgilendirmiyor
• Advers ilaç bildirimi yaptım/yapmadım

21. Sağlık mensuplarının bildirim
tutumlarına dair bir çalışma
%55,6 FV’den habersiz
%31,9 piyasadaki her ilacın
güvenli olduğunu
düşünüyor
%28,7 ADRs bildirimiyle
İlgilenmiyor
%74 hiç bildirim yapmamış

23. Doktor mektupları

24. Florokinolon grubu antibiyotikler Hk.

25. Ülkemizde Farmakovijilansın Tarihçesi
Tarih Gelişme
1985 Türk İlaç Advers Etkilerini İzleme ve Değerlendirme Merkezi’nin
(TADMER) kuruluşu
1987 DSÖ Uluslararası İlaç İzleme İşbirliği Merkezine Üye Olunması
24 Kasım 2004 Bakan Oluru ile “İlaç Güvenliği İzleme, Değerlendirme Şube Müdürlüğü”
nün kurulması
14 Ocak 2005 “Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğini İzleme, Değerlendirme ve Danışma
Komisyonu”nun kurulması
22 Mart 2005 “Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi
Hakkında Yönetmelik”in yayımlanması
30 Haziran 2005 “Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi
Hakkında Yönetmelik”in yürürlüğe girmesi
TADMER’in adının TÜFAM olarak değiştirilmesi
6 Temmuz 2005 “Beşeri Tıbbi Ürün Ruhsatı Sahipleri için Farmakovijilans Kılavuzu”nun
oluşturulması

26. TÜFAM
 Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)
bünyesinde kurulmuş olan Türkiye Farmakovijilans
Merkezi
 TÜFAM; 1985’de kurulmuş olup, 1987 yılında DSÖ
İlaç İzleme İşbirliği İzleme Merkezi’ne üye olarak
kabul edilmiştir.
 Ülkemizde sağlık mesleği mensuplarından,
hastalardan ve ruhsat sahiplerinden spontan advers
reaksiyonların toplanmasından sorumlu tek yetkili
devlet kuruluşudur.

27. EK İZLEMEYE TABİ İLAÇLAR
 Ek izlemeye tâbi (ters siyah üçgen amblemi
taşıyan) ilaçlar ile ilgili tüm şüpheli advers
reaksiyonlar bildirilmelidir.
 www.titck.gov.tr adresinde ana sayfasında önemli
belgeler linkinden ek izlemeye tabi ilaçlar ilân
edilmekte ve iki ayda bir güncellenmektedir.

29. «https://www.titck.gov.tr/duyuru/ek-izlemeye-tabi-ilaclar-listesi-27122018174025»

30. EK İZLEME TÂBİ İLAÇ NE DEMEKTİR?
Ek izleme kavramı;
 Güvenlilik profili henüz tam olarak tanımlanmamış
yeni ruhsatlandırılmış ilaçların veya
 Tanımlanmasına ihtiyaç duyulan yeni güvenlilik
sorunları olan ilaçların advers reaksiyon bildirim
oranlarını artırma ihtiyacına dayanmaktadır.
Başlıca hedef;
 İlaçların klinik uygulamadaki risk profillerini daha da
netleştirmek amacıyla ek bilgilerin mümkün
olduğunca erken toplanmasını sağlamak ve
 İlaçların güvenli ve etkili bir biçimde kullanılmasına
bilgi desteği sağlamaktır.

31. EK İZLEME TÂBİ İLAÇ NE DEMEKTİR?
 Ek izleme tâbi ilaçların kısa ürün bilgilerinin (KÜB)
en üst kısmında ilacın ticari adının üstünde
aşağıdaki beyan ve beyanın hemen öncesinde
ters eşkenar üçgen simgesi yer almaktadır:

32. Güvenlilik/ güvenlik/ güvenirlik/
güvenilirlik
Hastanın güvenliğinden emin olmak
için, ilacın güvenliliği ile ilgili verilerin
güvenilir olması gerekir.

33. TALİDOMİD
Alman’yada 1957’de hamilelerde uyku problemleri
ve sabah bulantıları için bir ilaç geliştirdiğini açıkladı
ve bu ilacın gebelerde güvenle kullanılabileceğini
belirtti. Contergan ismi ile piyasaya sürülen ilacın
etken maddesi talidomid idi.

34. TALİDOMİD
İlaç büyük ilgi gördü ve kısa sürede başta Almanya
olmak üzere Avustralya’ya kadar 46 ülkede dağıtımı
ve kullanımı sağlandı.

35. TALİDOMİD
Fakat ilaç kullanılmaya başladıktan sonra tüm
ülkelerden sakat doğum oranlarının artması ile ilgili
yoğun veriler gelmeye başladı. Çocuklar kol, bacak,
kulak anomalileri ile doğuyorlardı.

36. TALİDOMİD FACİASI ve FOKOMELİ
SENDROMU

37. SİNYAL
 Gözlemler ve deneyler de dahil olmak üzere bir
veya birden fazla kaynaktan alınan,
 bir müdahale ile bir veya birden fazla olay
arasında olumlu ya da olumsuz olası yeni bir
nedensellik ilişkisi bulunduğunu ya da
 bilinen bir nedensellik ilişkisinin yeni bir boyut
kazandığını düşündüren ve
 doğrulayıcı işlem gerektiren bilgilerdir.
 Bir sinyal üretmek için, olayın ciddiyeti ve
bildirim kalitesine göre değişmekle birlikte,
genellikle birden fazla rapor gerekir.
 Ancak bazen kaliteli tek bir bildirim ile de sinyal
oluşabilir.

38. William Griffith McBride
Avusturalyalı kadın doğum uzmanı hastalarının
bir çoğunda fokomeli vakası görüldüğünü
bildirir ve talidomid ile ilgili ilk defa bir sinyal
oluşur.

39. TALİDOMİD FACİASI ve FOKOMELİ
SENDROMU
O dönemde 10.000’in üzerinde çocuğun fokomeli
denilen ciddi doğum defektleri ile doğduğu
söyleniyor.

40. TALİDOMİD ve
FOKOMELİ

41. TALİDOMİD
Tüm dünyada ciddi kullanım oranı yakalayan ve
neredeyse bütün ülkelerde anomalili çocuklar
doğmasına neden olan ilaç sadece iki ülkede resmi
olarak kullanım onayı almamıştır.
Türkiye ve ABD
Bununla beraber hiçbir talidomid vakası görülmeyen
tek ülke Türkiye’dir. Nitekim ABD’de 17 fokomeli
vakası görülmüştür.

42. TÜRKİYE’DE TALİDOMİD
Ord. Prof. Dr. Süreyya Tahsin Aygün

43. Değerlendirme
Olay Değerlendirme
İştahı arttı
?
Başı Döndü
?
Tansiyonu Düştü, Hastaneye kaldırıldı.
?
Tansiyonu düştü, yolda düştü, ayağı kırıldı.
?
Başı döndü, arada sırada zaten olurdu.
?
Arada sırada başı dönen hasta ilaç içtikten sonra yine
başı döndü, düştü yaralandı.
?
Advers etki
Yan Etki
Ciddi Advers Etki
Advers Olay
Şüpheli Advers Etki
Şüpheli Advers Olay

44. Bildirilmesi Gereken Durumlar
• Yan Etki
• Advers Etki
• Ciddi Advers Etki

45. Yan Etki
• Bir tıbbi ürünün normal dozlarda
kullanımı sırasında amaçlanmamış tüm
etkilerine yan etki denir.

46. Advers Etki
• Yan etkilerin zararlı olanlarına advers
etki denir.

47. Advers Etki Nedir?
Advers etki bir ilaca karşı gelişen zararlı ve amaçlanmayan cevabı
ifade eder. Bu tanıma, aşağıdakilerden kaynaklanan advers
reaksiyonlar dahildir:
 İlacın ruhsat şartları içerisinde kullanılması
 Ruhsat şartları dışında kullanım (doz aşımı, endikasyon dışı
kullanım, kötüye kullanım, suistimal ve ilaç kullanım hataları)
 Mesleki maruziyet
ADVERS
ETKİ

48. ADVERS İLAÇ REAKSİYONU
 Bir ilaca karşı gelişen zararlı ve amaçlanmayan
cevaptır. Yan etki (?)
 İlacın ruhsat şartları dahilinde kullanımı
 İlacın ruhsat şartları dışında kullanımı
 Endikasyon dışı kullanım
 Kötüye kullanım
 Aşırı doz kullanım
 Suistimal
 Kullanım hataları

49. BEKLENMEYEN ADVERS REAKSİYON
 İlaca ait kısa ürün bilgileri (KÜB) ile nitelik, şiddet veya
sonlanım açısından uyumlu olmayan yani KÜB’de yer
almayan advers reaksiyondur.

50. CİDDİ ADVERS REAKSİYONLAR
Aşağıdaki durumlara sebebiyet veren reaksiyonlar
ciddi advers reaksiyonlar olarak değerlendirilir:
 Ölüm
 Hayatı tehdit eden
 Kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe
neden olan
 Konjenital anomali veya doğum kusuruna neden
olan
 Hastaneye yatışa veya yatış süresinde uzamaya
neden olan reaksiyonlar

51. SPONTAN BİLDİRİM, SPONTAN RAPOR
Bir sağlık mesleği mensubu ya da tüketici tarafından
TÜFAM’a ya da ruhsat sahibine özellikle talep
edilmeden iletilen,
 bir veya birden fazla ilaç verilen bir hastada
oluşan
 bir veya birden fazla advers reaksiyonun tarif
edildiği ve
 bir çalışmadan ya da organize veri toplama
programından kaynaklanmayan bilgilerdir.

52. Neleri Bildirmeliyim?
Advers reaksiyon raporlamak için ilacın advers reaksiyona sebep
olduğundan emin olmanız gerekmez. Bir ilacın advers reaksiyona
yol açtığından şüphelenmeniz bildirim yapmanız için yeterlidir.
 Ek izlemeye tabi (ters siyah üçgen amblemi taşıyan) ilaçlar ile
ilgili tüm şüpheli advers reaksiyonlar bildirilmelidir. Bu ilaçlar
“Ek İzlemeye Tabi İlaçlar Listesi”nde duyurulmakta ve düzenli
aralıklarla güncellenmektedir.
 Bir ilacın ne kadar süredir piyasada olduğuna
bakılmaksızın ciddi olarak değerlendirdiğiniz tüm advers
reaksiyonlar bildirilmelidir.

53. HANGİ ADVERS REAKSİYONLARI BİLDİRMELİYİM?
 Bir ilacın advers reaksiyona yol açtığından
şüphelenmeniz bildirim yapmanız için yeterlidir.
 Başkası bildirir diye beklemeyin!

54. HANGİ ADVERS REAKSİYONLARI
BİLDİRMELİYİM?

58. ADVERS
REAKSİYON
BİLDİRİM
FORMUNUN
DOLDURULMASI

59. ADVERS REAKSİYON BİLDİRİM FORMU

60. ADVERS REAKSİYON BİLDİRİM FORMU

61. ADVERS REAKSİYON BİLDİRİM FORMU

62. ADVERS REAKSİYON BİLDİRİM FORMU

63. ADVERS REAKSİYON BİLDİRİM FORMU

64. ASGARİ RAPORLANABİLİRLİK KRİTERLERİ
 Şüpheli advers reaksiyon olgularının bildirilmesi
bağlamında, bir olguya ilişkin bildirilmesi gereken
asgari veriler şunlardır (4):
 tanımlanabilir bir raportör
 tanımlanabilir bir hasta
 bir advers reaksiyon
 şüpheli ilaç

65. SAĞLIK MESLEĞİ MENSUBU (SM)
Hekim
Eczacı
Hemşire
Diş hekimi

66. SAĞLIK MESLEĞİ MENSUPLARININ GÖREV VE
SORUMLULUKLARI
«İlaçların Güvenliği
Hakkında Yönetmelik»
gereği; hastalarda ilaç
kullanımına bağlı olarak ortaya
çıkan advers reaksiyonların
TÜFAM’a spontan bildirimi,
advers reaksiyonları
gözlemleyen Eczacılar ve SM.
mesleki sorumluluğundadır.

67. SM’lerin, ilaç kullanımı ile ortaya çıkan ve ilaca bağlı
olabileceği düşünülen advers reaksiyonları,
 doğrudan veya tufam@titck.gov.tr mail adresine
 görev yaptıkları sağlık kuruluşlarındaki
farmakovijilans irtibat noktası aracılığı ile 15 gün
içinde TÜFAM’a bildirmeleri gerekmektedir.
SAĞLIK MESLEĞİ MENSUPLARININ YAPACAĞI
BİLDİRİMLER

68.  Piyasaya yeni çıkan ilaçlarla görülen tüm şüpheli advers etkiler
 İyi bilinen veya güvenli olduğu kabul edilen ilaçlar için tüm ciddi
ve beklenmeyen advers etkiler
 Sıklığında artış meydana gelen advers etkiler
 İlaç-ilaç, ilaç-gıda veya ilaç-gıda katkı maddeleri ile olan
etkileşmeler sonucu meydana gelen advers etkiler
 Gebelik ve emzirme sırasında ilaç kullanımına bağlı sorunlar
 İlacın intihar eğilimine ve bunun devamında şüpheli ilacın veya
başka ilaçların doz aşımına neden olduğuna işaret eden durumlar
Özetle…

69. Özetle…
 Türkiye'de ruhsatlı/izinli olmayan, ancak şahsi tedavi için
Bakanlıkça ithal edilmesine izin verilen beşeri tıbbi ürünler ile,
Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin onaylanmamış endikasyonda şahsi
tedavi amaçlı ve reçete onaylanması sureti ile kullanımı esnasında
ortaya çıkan advers etkiler
 Hayati tehlike taşıyan hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar,
aşılar ve kontraseptifler başta olmak üzere meydana gelen
etkisizlik olayları
 Ciddi ve beklenmeyen advers etkilere yol açan yanlış kullanım ve
suiistimal olayları
TÜFAM’a bildirilmelidir! tufam@titck.gov.tr

70.  tufam@titck.gov.tr mail adresine
 TİTCK ana sayfasında yer alan faydalı linklerden
«ilaç yan etki bildirimi»
 https://primaryreporting.who-
umc.org/Reporting/Reporter?OrganizationID=TR
 TİTCK’nın «farmakovijilans» ara yüzünde yer alan
«online başvuru» bölümü
 https://www.titck.gov.tr/faaliyetalanlari/ilac/18
 Tel: 0 312 218 30 00 (santral)
 Faks: 0 312 218 35 99
 Ücretsiz Yan Etki Bildirim Hattı: 0 800 314 00 08
BİLDİRİM NEREYE YAPILMALIDIR?

71. http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2017/04
/20170425-4.htm
https://webcache.googleusercontent.com/sear
ch?q=cache:MOSD7lFHVboJ:https://www.titck.
gov.tr/PortalAdmin/Uploads/UnitPageAttachm
ent/Kfwh0OhG.pdf+&cd=1&hl=tr&ct=clnk&gl=t
r
BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNLERİN AMBALAJ BİLGİLERİ
VE KULLANMA

72. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/index-drug-
specific-information
https://www.fda.gov/drugs/resources-you/information-healthcare-professionals-drugs
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/drug-safety-communications
https://www.fda.gov/safety/medwatch-fda-safety-information-and-adverse-event-reporting-program
https://consumermedsafety.org/medication-safety-articles/item/847-teaching-sheets
https://primaryreporting.who-umc.org/Reporting/Reporter?OrganizationID=TR
https://titck.gov.tr/Dosyalar/Ilac/Farmakovijilans/Advers%20reaksiyon%20bildirim%20formu.doc
http://formlar.titck.gov.tr/form/fill/60
https://www.titck.gov.tr/dinamikmodul/57
http://formlar.titck.gov.tr/form/fill/29
Eczacılar için mutlaka Faydalı linkler

73. TEŞEKKÜR EDERİZ…