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Ipertensione polmonare sett 2009
- 1. Ipertensione Polmonare nelle connettiviti FADOI Milano 14-15 settembre 2009 Marcatori Biologici per la diagnosi ed il monitoraggio A. Mazzone Dir. Dipartimento Area Medica AO. Ospedale Civile di Legnano
- 3. Cuore: • Pericardite • ischemia per Raynauds • bande necrotiche di contrazione (fibrosi parcellare) • scompenso secondario a ipertensione sistemica o polmonare Cute: • edema precoce alle mani • tardivamente cute fissa al sottocute • telangiectasie • cute calcinosica • ulcere su pelle atrofica Vasi: •Raynaud: cutaneo, cardiaco, Raynaud: polmonare, renale Bande necrotiche di contrazione telangiectasia Pulmone: • fibrosi interstitiale => low TLC • ipertensione polmonare (danno endoteliale => proliferazione intimale) sclerodattilia Fibrosi? “Faccia da topo” Alveolite a vetro smerigliato calcinosi ulcera Rene: • crisi renale : costrizione delle arteriole afferenti -> alta renina • ipertensione arteriosa • sclerosi glomerulare Perfusione renale : Sx-normale Dx- crisi renale GI: • esofago - basso LES => reflusso + restringimento • stomaco: ritardato svuotamento gastrico, sovrapposizione batterica, malassorbimento • colon: diverticoli, stipsi, ostruzione, rottura Stenosi Esofagea
- 4. Approccio multidisciplinare nella Sclerodermia Valutazione clinica Score di attività Fattori prognostici Laboratorio Valutazione del danno d’organo
- 5. IPERTENSIONE POLMONARE (PAH) DEFINIZIONE Condizione patologica caratterizzata da una pressione arteriosa polmonare media > 25 mmHg a riposo e > 30 mmHg sotto sforzo Schannwell CM, Steiner S, Strauer BE. Diagnostics in pulmonary hypertension. J Phys Pharmacol. 2007 (Pt 2): 591-602 Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19:598-603 .
- 6. IPERTENSIONE POLMONARE E SCLERODERMIA • Prevalenza 8-12 % dei pz affetti da SSc (sia forma limitata che diffusa) diagnosticati con cateterismo dx 2003 Mukeriee D et al. Ann Rheum Dis • Prevalenza 38-60% nei pz affetti da SSC diagnosticati con ecocardiogramma MacGregor AJ et al Rheumatology, 2001 • 30 % delle morti correlate alla SSc sono causate da PAH, con sopravvivenza a 12 mesi 50-87% vs 88% nella IPAH. McLauglhin VV. Circulation, 2002, Steen VD Ann Rhem Dis 2007 • PAH associata alla SSc è di difficile trattamento e i sintomi sono aspecifici.
- 8. PAH in SSc Clinica Non sintomi precoci Screening raccomandato annualmente nelle popolazioni ad alto rischio Dispnea ingravescente, palpitazioni, sincopi Dolore precordiale, tosse, astenia Sintomi da scompenso cardiaco destro edemi, ascite
- 9. Caratteristiche IPAH vs SScPAH IPAH SSC PAH età inferiore superiore sistema scheletrico non coinvolto compromesso disfunzione renale presente tardivamente precoce/subclinica disfunzione VD presente deficit contrattilità dx tardiva disfunzione diastolica sx tardiva presente precoce precoce versamento pericardico presente 13% presente 38% anche ad esordio Iponatriemia* tardiva e iatrogena Precoce, correlata a SSc NTproBNP* elevato MOLTO ELEVATO * * Correlato alla sopravvivenza (Forfia PR et al. Am Resp Crit Care Med 2008)
- 11. Parametri predittivi di PAH in SSc Pattern di malattia LSSc: rischio alto DsSSc: ipertensione correlata alla fibrosi Autoanticorpi ACA + U3RNP Pattern nucleolare Ecocardiogramma PAP > 35 mmHg Predittori di progressione Età avanzata (all’esordio > 47 anni) LSSc Caduta isolata della DLCO <50% Chan B et al. J Rheumatol 2006;33: 204
- 12. Fattori di rischio per lo sviluppo di PAH nella SSc Hassoun PM. Exp Rev Respir Med. 2009 aug
- 13. .…Diagnosi….
- 14. Hassoun PM. Exp Rev Respir Med. 2009 aug
- 15. Biomarkers
- 16. Definizione a biomarker as “a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention” NIH Biomarkers Definitions Working Group
- 17. Definizione Non sono necessariamente valori di laboratorio, ma anche misurazioni o osservazioni di eventi clinici validate nel tempo e riproducibili
- 18. Biomarker “ideale” • Riflette i processi biologici sottostanti alla patologia • Predice eventi clinici • E’ facilmente riproducibile • Non ha costi proibitivi RICHIEDE VALIDAZIONE ATTRAVERSO STUDI DI COORTE LONGITUDINALI ( tempo….)
- 19. Biomarkers e PAH • Aiutano nel comprendere i meccanismi eziopatogenetici alla base di PAH • Predicono rischio di complicanze o peggioramento • Definiscono la risposta alla terapia ………MA……… la loro applicabilità per ora è alquanto limitata alla ricerca clinica e non è sempre disponibile nella pratica clinica
- 21. Ormoni natriuretici ANP • presente negli atri (ma anche in altri tessuti) • secrezione correlata con la pressione atriale BNP • presente principalmente nei ventricoli, ma anche nel cervello • emivita nel plasma più lunga rispetto ad ANP CNP • presente principalmente nel Urodilatina • prodotto nei reni • escreto nelle urine • esatta funzione non chiara tessuto vascolare • proprietà vasodilatatorie
- 22. I 4 peptidi natriuretici noti risultano correlati, l’uno con l’altro, sia per la biochimica che per la funzione fisiologica : - Atrial Natriuretic Peptide (ANP) - Brain (o B-type) Natriuretic Peptide (BNP) - C-type Natriuretic Peptide (CNP) - Urodilatina, una forma leggermente più estesa di ANP Biochimica : D R I - Comune struttura ad anello con 17 amminoacidi - Struttura ad anello fortemente conservata - 11 amminoacidi su 17 sono omologhi - Struttura ad anello essenziale per l’attività fisiologica C F L C C S G C H2 N Funzione Fisiologica : - Effetti vari sui tessuti coinvolti nella regolazione del sodio e nella omeostasi della pressione sanguigna — COOH
- 23. BNP Cardiomiociti -26 Amminoacidi 108 pre-proBNP 1 108 -26 proBNP 1 Sangue 76 NTproBNP Emivita 2 h stabile Peptide 77 108 BNP Emivita 22 min Clearance renale -1
- 24. Perché dosare NT-proBNP • È molto più stabile nelle normali condizioni della routine clinica (temp.ambiente, sangue intero, siero e plasma) • Presenta una minor variabilità biologica • E’ poco influenzato dalle modalità di prelievo del campione • Ha una concentrazione nel sangue ca.10 volte più elevata • Possiede un range di misurazione molto più ampio (normale: 5 - 35.000 pg/ml; estensibile fino a 70.000 pg/ml mediante diluizione) • E’ eseguibile in completa automazione sui sistemi Elecsys e … MODULAR <E> (anche unitamente agli altri marcatori cardiaci) IMMUNOASSAY (Roche) E’ dosabile con i Kits commerciali in quasi tutti I laboratori ad costo contenuto ( ca 15 euro)
- 25. • NT-proBNP correla alla classe funzionale di PAH • Specificità 95% e sensibilità del 56% nell’individuazione di PAH secondaria a SSc • Livelli superiori a 395 pg/mL sono altamente predittivi di ipertensione polmonare anche se silente • Un aumento dei livelli basali di NT - proBNP in corso di terapia si associa ad un aumento di tre volte della mortalità
- 26. N-T proBNP e classe WHO N-T proBNP ed indice cardiaco
- 27. N-T proBNP e mPAP N-T proBNP e RAP
- 33. Possible role of NT-PROBNP in biochemical monitoring of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. P.Faggioli, S. Finazzi, L.Giani, M. Rondena, M. Lotzniker,A. Mazzone. Ann Rheum Dis, 2006,65:391 I valori basali di NT-ProBNP sono più elevati nei pazienti affetti da ipertensione polmonare e correlano positivamente con i valori di PAH e negativamente con i valori di DLCO. Subset di pazienti a rischio?
- 34. Submitted
- 35. Table 1: characteristics of patients SSc all pts (98) Age (y) (mean ± SD) Sex (F/M) SSc no PAH (55) 59.28 ± 13.21 56.11 ± 14.1 F 92 Autoantibodies pattern M6 F50 SSc + PAH (43) PAP > 35 mm Hg 63.33 ±10.84 M5 p 0.0067 F42 M 1 ns C 36 (37.5%) Scl70 32 (33.3%) C+Scl70 1 (1%) O 23 (24%) C 20 (36.4%) Scl70 14 (25.5%) C+Scl70 1 (1%) O 16 (29.1%) C 16 (39%) Scl70 18 (43.9%) C+Scl70 0 (0%) O 7 (17.1%) ns 44 (44.9%) 54 (55.1%) 37 (67.3%) 18 (83.7%) 7 (16.3%) 36 (83.7%) ns mRskin score > 14 44 (40.08%) 26 (47.27%) 18(41.80%) ns Pulmonary fibrosis (all stage) (according Kazerooni score) 60 (70.1%) 41 (77.4%) 20 (58.8%) ns 0: 17 (39.4%) I: 9 (21.2%) II: 2 (6.1%) III:13 (27,3%) IV : 2 (6.1%) <0.0001 DLCO > 70% predicted < 70% predicted NYHA (class/ n° pts) Legend Autoantibodies pattern C: centromeric; Scl70: (Scl 70); O: other: nucleolar - specked DLCO/Va : diffusing capacity for carbon monoxide/alveolar volume MRskin score: modified Rodnan skin score P:unpaired t test
- 36. Correlazione statistica tra PAP e DLCO + NT-proBNP espressa in scala logaritmica
- 39. BNP e NTproBNP…biomarkers per la diagnosi.. • • • • • • • Sono indici di sovraccarico di pressione o di volume Il livello è più alto nella forma diffusa che nella limitata Il livello è correlato all’età, score cutaneo, PAPs, mPAP, PVR e negativamente con la DLCO Hanno valore prognostico Possono essere usati per decidere procedure invasive Un aumento di livello durante la terapia triplica il rischio di mortalità per PAH La specificità e la sensibilità come valore prognostico di mortalità per PAH del NT-proBNP non viene influenzato dalla presenza di patologia renale ( Leuchte HH et al Chest 2007)
- 40. BNP e NTproBNP… biomarkers per il follow up Rispettivamente dopo 3 e 7 mesi di terapia con bosentan i valori di NT-proBNP sembrano decrescere parallelamente alla diminuzione della PAH
- 41. Venous endotelin-1 (ET-1) and brain natriuretic peptide (BNP) plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension Vizza C, Letizia C, Petramala L et al . Regulatory Peptides 2008:151.43 Our data confirm that bosentan is an effective therapy for patients with PAH. Its clinical efficacy (effort tolerance and NYHA) seems to be independent from baseline venous ET1 plasma levels. Bosentan therapy seems to elicit different patterns in ET-1 and BNP plasma levels, with decrease of the peptides only in patients with higher activation of the systemic endothelin system
- 42. BNP e NT-proBNP conclusioni NHI Biomarkers Working group • molti studi usano NT-proBNP, ma non vi sono evidenze nella pratica clinica sull’efficacia nel monitoraggio alla terapia della PAH • non ci sono chiare raccomandazioni su quale sia il valore di NTproBNP che possa guidare il clinico nel prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche • Sono parzialmente influenzati da coronaropatia o insufficienza renale …ma … possono essere di aiuto nella pratica clinica nel suggerire particolari decisioni in casi particolari
- 43. Troponina –T
- 44. Troponina –T • Biomarker specifico per indicare sofferenza miocardica • Regola i filamenti di actina nei cardiomiociti ed è usato come marker precoce di infarto miocardico • In PAH incrementano i valori di Trop-T quando aumentando la pressione intramurale si riduce la pressione sistemica e si determina una ischemia relativa a carico del cuore sx NON VALIDATA in PAH
- 46. HEARTH – type FATTY ACID-BINDING PROTEIN
- 47. HEARTH – type FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP) • Proteine citosoliche altamente espresse nei tessuti che utilizzano come substrato energetico gli acidi grassi • Il nome deriva dal tessuto in cui sono presenti ( H= cuore, L= fegato) • Non sono presenti in circolo in condizioni normali, ma solo quando vi è un insulto tissutale (es. IMA) • Vengono utilizzati come marker più precoce di IMA rispetto alla troponina T • Sono altamente specifici nella diagnosi di embolia polmonare acuta (Puls M et al Eur Heart J 2007;28:224) ( Kaczynska A et al. Clin Chim Acta 2006;371:117)
- 48. • Pochi studi validati (principalmente del gruppo di Lankeit) su numeri considerevoli di pazienti ma solo affetti da PAH postembolica • Elevate concentrazioni di H-FABP sono correlate ad una prognosi peggiore e identificano un sottogruppo di pazienti che verrà candidato ad una trombo-endoarteriectomia • Non ci sono studi su pazienti affetti da IPAH o da PAH secondaria a connettivopatie
- 49. FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP) CONCLUSIONI
- 50. Biomarkers di attivazione endoteliale Humbert et al NEJM 2004
- 51. Endotelina 1 Tra i più potenti vasocostrittori endogeni, è prodotta dalle cellule endoteliali circolo polmonare : sede principale di produzione e clearance Elevata in: Anziani Neri Sesso maschile Decresce in terapia con: Vasodilatatori ACE- Beta bloccanti, statine ecc… 2 forme: Precursore BIG-Endotelin-1 e forma attiva Endotelin-1
- 52. CHEST 2001; 120:1562 CASISTICA : 16 pz affetti da IPAH
- 53. Il trattamento con iloprost modifica i valori di ET-1 e Big ET-1 MARKER di risposta alla terapia ?
- 54. Endotelina-1 / Big Endotelina-1 conclusioni
- 55. Endotelina-3 in PAH • Prodotta anche nei polmoni • Ruolo sconosciuto • ET-1/ET-3 correlano positivamente con classe NYHA, 6MWD, RAP negativamente con saturazione O2 (Montani D et al CHEST 2007;131:101) Potenziale Biomarker Attualmente utilizzato solo in ricerca
- 56. D-Dimero in PAH (?) Marker di iperattività coagulativa Importante nella fisiopatologia della IPAH In IPAH correla a: classe NYHA sopravvivenza ad un anno (Shitrit D et al CHEST 2002;122:1674)
- 57. Fattore Von Willebrand Prodotto dalle cellule endoteliali Carrier del fattore VIII Promuove adesione piastrinica ai siti endoteliali danneggiati Marker di danno endoteliale ATTUALMENTE NON DISPONIBILE PER USO CLINICO
- 58. Fattore Von Willebrand e PAH
- 59. Fattore Von Willebrand e PAH
- 60. ..altri…. Non validazione successiva del report
- 62. Autoanticorpi
- 63. CENP Pattern Nucleolare scl70 Pattern Nucleolare è più predittivo di FVC in PAH Steen V et al J Rheumatol 2007; 34:2230
- 64. Ab anti Scl70 e SSc Senecal JL J Rheumatol 2005;32(9):1643-9 • Correlazione con attività della malattia • Correlazione con la gravità della malattia • Correlazione con total skin score Dovremmo quindi cominciare a dare risultati quantitativi, ma non c’è ancora una sufficiente standardizzazione dei dosaggi (Villalta D Clin Rheumatol 2005;24:453-9) ………….ma….
- 65. Scl-70 nel tempo follow up 5 anni (H. Legnano) 500 PAH 450 concentrazioni UA 400 350 300 250 200 150 * 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 controlli Lotzniker M, Finazzi S, Faggioli P, Mazzone A. submitted 8 9 10 11 12
- 66. Analisi dei dati A partire dalla concentrazione anticorpale iniziale abbiamo cercato di definire 3 classi di positività: Bassa: fino a 50 UA Media: fino a 150 UA Alta : > 150 UA La classe anticorpale si mantiene stabile nel corso degli anni e non è influenzata dalla terapia E’ possibile utilizzare qs metodica alla diagnosi per individuare un subset di pazienti con prognosi peggiore
- 67. Table 4. Multivariate Logistic Analyses; Response Variable (pulmonary hypertension) 95% Lower 95% Upper Odds Confidence Confidence Variabile Label Ratio Pr > Chi-Square Limit For OR Limit For OR DLCO (categorical) 8.6202 2.7078 27.4424 0.0003 BNP (categorical) 3.5353 1.0027 12.4641 0.0495 IgG-aCL 1.4784 0.5582 3.9156 0.4314 IgM-aCL 4.6181 1.3822 15.4295 0.0129 IgG-b2GPI 1.0570 0.7553 1.4794 0.7464 IgM-b2GPI 0.3541 0.1613 0.7772 0.0096 fibrosi 1.7104 0.5136 5.6962 Variables: BNP, IgGaCL, IgMaCL, IgGb2GPI and IgMb2GPI were log-transformed 0.3819
- 68. Anticorpi anti fosfolipidi nella sclerodermia
- 69. Anticorpi antifosfolipidi e PAH Autori patologia PPH 99 Wolf M 2000 parametri positività 10% PPH associazioni cliniche o commenti aPL (bassi livelli) disfunzione endoteliale mix APA e LA CTEPH 144 aCL, aB2GPI 20% CTEPH aPL (valori più alti) significato patogenetico ? IgG aCL 21%, IgM 1% B2GPI 4% solo 7/17 aCL a titolo medio alto, no APS (IgG+IgM) Sherer Y 2005 RA 82 Rees JD 2006 PSV 144 aCL LA aCL o LA 17% almeno 1 volta in 9/25 APS Ramos-Casals M 2006 SS 402 aCL LA aPL in 36 pz,presenti altri Ab atipici f-up 1 anno: 4/402 APS, altre MAIS in 7 Vegh J 2006 MCTD 154 25 PAH Karoui S 2007 celiachia 50 Salle V 2008 AECA e aCL aCL, aB2GPI MAIS 294 119 RA aCL IgM nel 64% in PAH 33% no AECA ed aCL sono positività disgiunte? (Del PAH Papa 1997) IgA aCL (no IgG/IgM) no APS in RA 10% per ann. II la positività non è in rapporto ad aPL IgG anti-annessina II + von Landenberg P 2005 aCl B2GPI IgG ECA: PBC 51 AIH aCL, aB2GPI, anti PS 48 Isotipo IgM frequente sia in PBC che AIH anti PS IgM sono anche marcatori di attività
- 70. Anticorpi antifosfolipidi e PAH Autori n° pazienti 26 (16 d e 10 l) 23 Schoenroth L 2002 parametri aCL, aB2GPI Raynaud positività aCL (IgG/M) in 12% SSc, 22% Raynaud, aB2GPI IgG neg, IgM in 8% SSc e 4% Raynaud associazioni cliniche o commenti no correlazioni cliniche Sato S 2003 48 tutte l aCL, aB2GPI IgG aCL 28%, IgM 61 no aB2GPI morphea generalizzata ( IgM) Antonioli CM 2003 60 (12d e 48l, 2 PAH ) aCL, aB2GPI aCL 13%, aB2GPI 23% (IgM soprattutto) trombosi A-V e PAH Hasegawa M 2004 112 aPS-PT IgG aCL+aB2GPI in aPS/PT 16%, poche positività aCL/aB2, > tromboembolismo, più frequenti ischemie unico test, LA Sanna G 2005 25 (7d, 18 l, 3 PAH ) aPS-PT, aCL, aB2GPI per LA senza correlazione con aPS-PT aPL in 8/25 (6 aCl IgG/M, aB2GPI no periferiche e int polmonare no APS , pz con teleangectasie e PAH ( solo differenze rispetto a gruppo di controllo 3 pz) hanno > IgM aPS-PT Assous N 2005 108 (47d, 61l, 16 PAH ) aCL, aB2GPI aCl 14%, a B2GPI 5% aCL associazione con PAH Sulik A 2005 22 (12d, 10 l, 8 PAH ) aCL, aB2GPI Enzenauer R J 2006 82 (49d, 25 l, 8 overlap) aCL aCl 45%, aB2GPI 41% sempre con aCl Marie I 2008 69 (26d e 43 l, 4 PAH ) aCL, aB2GPI, LA no correlazioni cliniche IgG 12.2%, IgM 3.7% (per lo più a basso titolo) no correlazioni con variabili cliniche (no aCL 19% (IgG e M per lo più a valori bassi) , aB2GPI 4%, LA 4% anche PAH) o di laboratorio score capillaroscopico più alto, interessamento cardiaco, PAH
- 71. Anticorpi antifosfolipidi/SSc e PAH.. la nostra casistica NO PAH POS 34.6% (aB 2 G P I Ig M aCL I gG p re vale nt e ) mediana media PAH POS 11.1% (s o lo b2GPI I gM I gG I gM 8.75 10.43 12.6 18.58 0.1 3.78 10.535 20.06 aCL I gG 3 b as s e p o s it ivit à ) mediana media 8.4 9.68 b2GPI I gM 10.7 10.14 I gG 0.1 1.01 I gM 5 6.47
- 72. …Commenti… Solo la sembra positività anticorpale anti B2GPI IgM emergere come di possibile interesse Nella presente casistica il riscontro di movimento anticorpale aPL in “condizioni di overlap” e i dati della letteratura in varia patologia autoimmune ci inducono a valutare con prudenza le positività come specificamente associate a SSc .
- 73. Bosentan improves functional class pulmonary artrial hypertension and DLCO in scleroderma patients with pulmonary hypertension : a possible synergy with iloprost Beretta L, Scorza R, Del Papa N, Mazzone A J Rheumatol 2006, 33:1915-16. I pazienti HLA B35+ hanno prognosi peggiore e rispondono meno a Bosentan
- 75. Conclusioni
- 76. EBM : NHI Biomarkers Working Group 2009 • Nella PAH tutti i potenziali biomarkers non sono ideali per l’utilizzo nella pratica clinica, forse solo ad eccezione di NTproBNP • Sono necessari ancora studi di coorte longitudinali e trials clinici per confermarne la validità
Editor's Notes
- La sclerodermia è per definizione una patologia dai molti aspetti e dal coinvolgimento multiorgano La sclerodermia è per definizione una patologia dai molti aspetti e dal coinvolgimento multiorgano
- l’aspetto cardiaco e polmonare sono strettamente correlati, come già noto con la manifestazione di PAH ( ipertensione polmonare) associata o non associata allo sviluppo di fibrosi polmonare
- Quindi per la multi “organicità” della patologia è opportuno avere un approccio multidisciplinare che comprenda clinica, valutazione strumentale e laboratoristica, la conoscenza dello score di gravità e dei fattori prognostici della malattia al fine di stabilire un programma diagnostico di follow up e terapeutico”tagliato su misura per il singolo paziente”
- Leggere solo la definizione
- leggere la diapositiva prevalenza della pah nella sclerodermia è sicuramente elevata, ma anche parrebbe sovrastimata guardando la discrepanza che vi è tra il cateterismo dex che comunque è il gold standard diagnostico e l’ecocardiogramma dove le variabili sono molto presenti, come del resto il fatto che sia una metodica strettamente operatore dipendente. Si può aggiungere il fatto che può anche essere positivo che via sia una sovrastima il che indurrebbe ad ulteriori test di conferma quindi con spreco di risorse e all’inizio di terapia più precocemente con aumento sempre dei costi, ma il rischio reale è la sottostima con ritardo diagnostico e terapeutico. La sopravvivenza di PAH secondaria a sclerodermia non trattata, appare minore vs la ipertensione primitiva o idiopatica. I sintomi sono aspecifici e sono strettamente confondibili con interessamento polmonare
- Questi sono i principali studi che hanno studiato la prevalenza, i numeri alti della casistica sono dovuti al fatto che in qs paesi c’è un registro per la PAH
- La clinica della Pah nella SSc è molto sfumata e quando i sintomi sono evidenti non vi è più spazio terapeutico se non una terapia solo di supporto, da ciò la necessità di individuare dei fattori prognostici o di rischio perchè la clinica di per sè non è sufficiente... Inoltre passa a slide successiva che confronta PAH Idiopatica con secondaria a SSc
- Differenze tra le 2 forme di ipertensione polmonare primitiva idiopatica e correlata alla sclerodermia, insistere su sistema scheletrico e muscolare compromesso che peggiora la dispnea, insistere su contrazione cardiaca dx insuff nelle ssc per cardiopatia sclerodermica e disfunzione ventricolare sx precoce. Versamento pericardico è sempre fattore prognostico sfavorevole e peggiorativo maggiormente nelle ssc iponatriemia e bnp sono correlati a sopravvivenza e più elevati in ssc anche per coinvolgimento renale
- Questa diapositiva per ribadire il concetto che la PAH correlata a SSc ha una prognosi peggiore rispetto alla primitiva con una sopravvivenza notevolmente peggiore già dopo un anno dalla diagnosi
- Non essendoci pertanto parametri sicuramente predittivi di PAH in ssc Nel 2006 Chan aveva così espresso i principali parametri clinici predittivi di insorgenza di PAH nella sclerodermia con anche i relativi parametri di progressione o prognosi peggiore che sono stati poi revisionati recentemente ..da uno studio di hassoun... Andare a diapositiva successiva
- Recentissima review pubblicata on line ha individuato da una ricerca bibliografica approfondita quelli che si sono confermati fattori di rischio di sviluppo di PAH , annoverando anche bnp che ha assunto ruolo importante come biomarker di PAH ,
- È stato già ampiamente detto della diagnosi, ma presentazione di un algoritmo diagnostico in cui per la prima volta entrano in gioco nella diagnosi anche i biomarker BNP
- Tra i test di routine mettono il bnp
- Il termine di biomarker è stato recentemente coniato a seguito delle nuove scoperte scientifiche e all’uso di nuove molecole nella diagnosi e monitoraggio di patologie. La necessità di una definizione e di una regolamentazione è stata sentita da numerosi gruppi scientifici che hanno creato anche delle società scientifiche miste al fine di definire i criteri di validazione e di accezione del biomarker, eventuale inserimento in evidence based medicine e nelle linee guida e di conseguenza anche a fini di immissione in commercio e diffusione
- Il biomarkers non è necessariamente un parametro di laboratorio o il dosaggio di qualche enzima, anche se attualmente nell’accezione comune e nell’uso comune sono parametri di laboratorio
- Aspetti del biomarker ideale. Lo studio longitudinale di coorte è quello statisticamente corretto per la validazione di test o parametri di laboratorio o di nuova introduzione perché richiede l’osservazione di gruppi di pazienti per lungo periodo e ha una potenza generalmente molto elevata nell eliminare i falsi postivi e i falsi negativi. È il test migliore anche per stabilire lì’appropriatezza degli interventi clinici
- Leggere solo la diapositiva
- Immagine del caos cosmico . Dire che come biomarkers della PAH non c’è nulla di evidence based madicine, non c’è ancora nulla di validato anche se emergono alcune molecole che stanno a poco a poco entrando nell’uso comune
- Questi sono i principale ormoni natriuretici alcuni dei quali anche recentemente scoperti, leggere solo le didascalie delle figure. Di questi però solo il bnp ha trovato un suo ruolo come biomarker proprio per la sua emivita relatiuvamente lunga che ne ha consentito il dosaggio
- Il bnp viene sintetizzato a livello dei miocardiociti sotto forma di una lunga molecola il pre-probnp che viene poi attivato mediante clivaggio enzimatico con l’eliminazione di un peptide e si ottiene il probnp . Il probnp viene successivamente clivato sempre enzimaticamente in 2 molecole di cui una il bnp maturo che è la forma attiva e il nt probnp che è il frammento N terminale che è una forma inattiva e il rapporto è di 1:1 con la forma attiva . L’ emivita è differente, 22 min x bnp e 2 h x nt probnp . La presenza di insufficienza renale causa significativi incrementi plasmatici della concentrazione di bnp e nt probnp
- Leggere solo la diapositiva
- Correlazione tra la classe funzionale della PAH e dei valori di BNp e di bnp con indice cardiaco in senso inverso
- Sempre in williams vi è una curva di correlazione pressochè identica e con un coefficiente di correlazione significativo tra bnp e pap misurata con ecografia e con cateterismo destro. Questo porta anche al suggerimento di utilizzare bnp ed ecocardiogramma eventualmente nel monitoraggio dei pazienti e delle terapie
- In questo lavoro di ciurzinsky si ribadisce invece il fatto che bnp possa essere utilizzato al momento della diagnosi cardiologica dei pazienti sclerodermici come metodica non invasiva e complementare poi al cateterismo dx , con una sensibilità e specificità alte. La complicata roc analisis riesce se pur con qualche limitazione a stabilire anche il valore cut off di bnp come predittore di pah alla diagnosi
- In risposta a Choi il gruppo dell’Humanitas conferma i risultati della correlazione di bnp a livello cutaneo con lo skin score, ma non con la dlco. I pazienti però arruolati ( 16 ) sono pochi e non hanno ipertensione polmonare
- Questo lavoro di allanore indica come il bnp possa essere correlato alla diminuzione della dlco/va ed entrambe le misurazioni aumentano la sensibilità nella stratificazione del rischio di ipertensione polmonare e quindi suggeriscono la necessità di iniziare precocemente una terapia anche su pazienti asintomatici ma allanore fa di più.. Fa anche una analisi univariata e multivariata vedere diapo seguente
- Nel lavoro utilizzando l’analisi univariata e multivariata si sono trovate correlazioni con predizione di PAH correlando dlco/va inferiore al 70% del previsto, alti valori di bnp ves > 28 mm /h. La cosa interessante è che il primo screening è avvenuto con ecocardiogramma, considerando un cut off di 40 mm Hg di PAP sistolica, peraltro confermata poi con cateterismo
- Choi sostiene che vi è una correlazione positva tra skin score pa, età e negativa con dlco più marcata nelle forme diffuse e conclude per la possinbilità di utilizzare bnp come marker di fibrosi
- Un lavoro fatto dai nostri gruppi congiunti inviato per approvazione dopo essere stato rifiutato per mancanza di utilizzo del cateterismo dx ha ribadito quanto detto precedentemente, cioè che l’associazione di determinazione di pap con bnp in correlazione positiva e con dlco ridotta in correlazione negativa oltre che essere statisticamente significativa e correlata ai valori di PAP permette di validare bnp cpme biomarker a costo relativamente basso per selezionare dei pazienti con prognosi peggiore e quindi monitoraggio più attento
- Caratteristiche dei pazienti solo leggere
- Utilizzando la metodica logaritmica con variabile continua anche graficamente si vede come ci sia una correlazione tra pap bnp
- I nostri dati indicano una correlazione significativa di bnp a valori di pap scelti ecocardiograficamente a 35 mm Hg e che si sono comportati come variabile continua, oltretutto il cut off è stato mantenuto basso, inferiore ai 40 mm Hg come si usa solitamente e questo rafforza quindi la correlazione . Vi è anche una correlazione con la diminuzione della dlco come era prevedibile anche sulla scorta di altre segnalazioni della letteratura. Nel nostro lavoro non è stata fatta una correlazione con l’indice di fibrosi misurato comunque sulle tc dei pazienti secondo lo score di kazerooni in quanto non si potevano avere dati sicuri non avendo ancora il programma radiologico digitalizzato che avrebbe consentito una omologazione dei referti
- In questo lavoro si correla con sensibilità e specificità i valori di bnp in relazione a ipertensione polmonare secondaria a fibrosi polmonare associata a patologie polmonari croniche. Qs lavoro viene citato ai fini di spiegare la specificità e sensibilità di bnp come biomarkers in una patologia che ha affinità con le connettivopatie per quanto si riferisce all’ipertensione polmonare secondaria a fibrosi
- Da una revisione della letteratura recente si può concludere che come biomarker il bnp si comporta come nelle diapo è scritto quindi leggere
- Un recente lavoro di simeoni ha messo in luce anche la possibilità di utilizzare il bnp come marker di risposta alla terapia specifica per la PAH
- Qs gruppo ha selezionato dei pazienti e ha dosato endotelina e bnp a distanza di 6 mesi dopo la terapia con bosentan. All’inizio della terapia erano stati fatti due gruppi diversi per i valori più elevati di endotelina e bnp plasmatici e la terapia con bosentan sembra funzionare sul decremento di bnp solo in quei pz con più alto valore di bnp e di endotelina basale
- Altro biomarker proposto in pah è troponina t di cui si può vedere al formula di struttura e la sua stretta relazione con l’actina nei miociti cardiaci
- Non vi sono molti lavori a proposito sulla tp t come marker di gravità sull’ipertensione polmonare, . In questo lavoro si è trovato che l’incremento di troponina t è un marker di incremento di mortalità nei pazienti con PAH soprattutto primitiva e post embolica . Il che è intuibile perché si va incontro a un defict ventricolare sx anche piuttosto precocemente
- Questi biomarkers sono stati recentemente individuati come marcatori più precoci e specifici di insulto miocardico molto più della troponina t , Passare poi a diapositiva successiva
- Niente da dire solo leggere
- Non vi sono studi in giro su l’impiego di fatty acid ecc nell’ipertensione polmonare. Questo è l’ultimo editoriale che ha raccolto i lavori in giro che sono pochi e tutti di questo gruppo che si occupa di pah postembolica e queste sono le conclusioni Solo legger
- L’editoriale conclude che come biomarker i fatty acid possono esser utilizzati nella Pah postembolica, non sono stati fatti studi di comparazione con bnp comunemente usato
- Questa diapositiva tratta da un lavoro cardine di humbert del 2004 mette in luce i tre principali diversi pathway a livello endoteliale dell’eziopatogenesi dell’ipertensione polmonare con l’individuazione anche dei possibili punti di azione farmacologica: endotelina gli ERA ( bosentan e affini), fosfodiesterasi ( sildenafil e affini) prostaciclina ( epoprostenolo iloprost e affini) tra i biomarker attualmente proposti come
- Endotelina le sue azioni sono scritte in diapositiva, è uno dei maggiori e più potenti vasocostrittori endogeni agisce a livello endoteliale mediante 2 recettori particolari alfa e beta che hanno anche due funzioni lievemente differenti e su cui si sono concentrate attualmente le ricerche per i nuovi farmaci per la pah come gli ERA selettivi o meno selettivi . Esiste la possibilità di dosare due isoforme di cui una forma attiva ET1 e una forma con precursore
- In questo lavoro sono stati identificati 16 pazienti affetti da PAHI in cui i valori di endotelina circolante sono stati correlati ai comuni indici di gravità della PAH come le pressioni dei gas ( ega) il 6mwt, la valutazione della PAH con cateterismo dx e con ecocardiogarmma ( PAP media) , età, output ventricolare sx e classe NYHA .. Sorvolare sulle diciture e dire che la correlazione era altissima con p di significatività tutti inferiori a 0.005 Passare poi alla diapositiva successiva con le conclusioni, dove si dice che la terapia con iloprost modofica i valori di ET1
- Leggere . Ci si chiede se ET può essere utilizzato come marker e si passa alla conclusione della diapositiva successiva
- È stata trovata una forte correlazione con endotelina e la conclusione è che può essere un forte biomarker di prognosi e monitoraggio della terapia e di selezione di pazienti candidati a ETRA
- D dimero ha un ruolo controverso. È riconosciuto come marker di attivazione della cascata coagulativa che ha un ruolo riconosciuto nella genesi della PAHI non ci sono assolutamente dati sulla PAH secondaria né studi in merito. L’unico lavoro è questo di Shitrit che però considera solo un subset di paz con IPAH .il ruolo di dimero come biomarker è ancora da considerare
- Leggere la diapositiva e sorvolare velocemente stressare sul fatto che attualmente non è disponibile per uso clinico ed è usato solo in studi . I dati emersi dagli studi sembrano promettenti e passare a diapo successiva
- si parla di due lavori fatti bene in letteratura questo che è il primo un pochino datato ma che correla la prognosi di PAH con il dosaggio di fvW con la prognosi di paz affetti da PAH . In questo gruppo per la prima volta vengono presi in considerazioni anche un piccolissimo numero di pazi affetti da PAH secondaria ad ab anti fosfolipidi , si vede come fvW sia correlato direttamente ad una peggiore prognosi
- In questo lavoro sono stati esaminati alcuni paz affetti da IPAH, PAH familiare e PAH iatrogena . Non sono stati esaminati pazienti con PAH secondaria a sclerodermia però si evidenzia che il dosaggio di vWf è correlato alla sopravvivenza. Siccome i pazienti sono stati seguiti per il follow up in terapia si è visto che i valori decrescono parallelamente alla terapia per cui si può ipotizzare l’uso di vWF come biomarker
- introdurre che sono stati cercati anche altri biomarkers più facili da utilizzare , ma troppo inficiati dalla pluripatologia che può dare dei risultati non completamente attendibili. L’unico lavoro per altro del 1999 e quindi un pochino datato di qs gruppo giapponese aveva utilizzato il dosaggio dell’uricemia e ha trovato una correlazione con la sopravvivenza , che con la risposta terapeutica. Non vi è più stata una validazione di qs studio. Potrebbe essere vantaggioso per i bassi costi della metodica
- Passare ad argomento dicendo che tra gli esami che normalmente si utilizzano nello screening e follow up dei paz affetti da connettivopatie sono stati individuati alcuni parametri che notoriamente sono associati ad uno score di gravità di malattia che poi inesorabilmente comporta anche interessamento cardiaco e polmonare e quindi anche l’insorgenza di pah. Non c’è chiaramente alcuna letteratura in merito, il NHI working group non si è pronunciato. Esistono segnalazioni sporadiche
- L’anticorpo anti rnp u3 , b23 th /to è ad esempio strettamente associato alla comparsa di ipertensione polmonare. Ed è associato ad un incremento della mortalità e allo svluppo precoce di fibrosi ed interessamento renale. Non è entrato nell’uso comune di tutti i laboratori : ad es nel ns viene specificato quando la richiesta viene dal nostro gruppo, ci sono dei kit in elisa per gli ena che lo comprendono, ma spesso crocia con u1rnp . Il pattern di risposta più frequente che volendo potrebbe fare approfondire la ricerca è generalmente il NUCLEOLARE nelle risposte comuni dei laboratori. Il costo è elevato , ma se specificato non proibitivo. Ci sono e attualmente anche nel ns laboratorio lo stanno facendo per valutare la sensibilità anche dei kit in immunofluorescenza sul To /th
- In questa segnalazione si riprende quanto detto precedentemente. Secondo la Streen infatti sembrerebbe che il pattern anticorpale nucleolare sia addirittura più predittivo della valutazione respiratoria sull’insorgenza di Pah nella sclerodermia . Non ci sono state fino ad ora smentite
- C’è un grande fermento nei laboratori per l’uso quantitativo degli elisa per lo scl 70 per determinare la gravità e l’andamento della malattia. Esiste un gruppo di laboratoristi immunologi che lavorano con i clinici tra cui anche legnano che si sta occupando di validare delle metodiche in laboratorio come biomarkers . Attaulemnte è in studio lo scl 70 elisa e si è visto almeno nel ns gruppo ... Passa a diapo sucessiva
- Si è visto in questo lavoro già accettato per presentazione, che i valori di scl 70 tendono a rimanere stabili nel tempo e correlano alla gravità di malattia non essendo influenzati dalla terapia concomitante. È stato possibile delineare 3 sottogruppi di pazienti a seconda del cut off del valore di scl 70 che hanno identificato una classe di pz con bassi valori che tendono a mantenere una patologia poco attiva, una classe intermedia che tende al peggioramento verso una compromissione muscolare, articolare e polmonare, e una in cui i valori già alla diagnosi sono elevatissimi e ha una prognosi peggiore. In questa classe tutti i paz hanno sviluppato pah , qualcuno è deceduto. Il crollo osservato in una paz è stato dovuto ad una concomitante terapia con rituximab per altra patologia (*)
- Praticamente si riprende quanto detto prima
- È stato esaminato molti lavori usciti su ab anti apl . Per quanto riguarda le associazioni con altre patologie autoimmuni ed eventualmente pah e/o un aspetto peggiorativo sulla patologia preesistente sembra opportuno considerare ql del gruppo di vegh in cui si confronta ab anti apl con ab anti cellule endoteliali e con il dato successivo della del papa che si chiede se siano positività disgiunte
- Altri gruppi invece hanno evidenziato una positività con PAH in associazione alla presenza di b2 GPI
- Nella nostra casistica la correlazione con PAH degli ab anti apl è bassa, i numeri sono limitati ( 45 paz esaminati), quello che sembra emergere è che non si possa dimostrare una correlazione positiva con la presenza di PAH e di positività per ab anti apl
- Quanto emerso dai nostri dati. Solo leggere la diapositiva
- Parlando di altri biomarker, qs è il frutto di un lavoro congiunto in cui sembra che la positività per hla b35 sia un fattore prognostico negativo per la risposta agli ERA tipo il bosentan , si potrebbe dunque utilizzarlo al fine di screenare i pazienti per inviarli a una terapia più mirata , visto che attualmente ci sono altre possibilità tipo il sidenafil e gli altri inibitori della fosfodiesterasi o i futuri agonisti recettoriali dei prostanoidi
- Esempio di biomarker che ha portato anche ad un risvolto diagnostico e teraputico. Questi anticorpi che sembrano effettivamente apparire come eziopatogenetici ma soprattutto utili per la prognosi in alcune forme di sclerodermia hanno aperto la strada alla sperimentazione di nuove possibilità terapeutiche.. Si sa che è in corso in alcuni centri una sperimentazione con gli inibitori della tirosin kinasi sull’ipertensione polmonare e sulla fibrosi in cui sono arruolati alcuni pazienti come studio pilota i cui risultati sembrano per ora promettenti, anche sulla base di altri studi già condotti in altri paesi europei ( es francia)
- Conclusione normale