4 ΣΥΜΠΟΣΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΡΟΔΟΥ Α. ΜΠΟΥΤΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ

1. Θεραπευτικός αλγόριθμος
μεταστατικού μελανώματος
Α. Μπούτης
Ογκολόγος Παθολόγος
Α.Ν.Θ. «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ»
4ο ΣΥΜΠΟΣΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΡΟΔΟΥ
2-3 ΑΠΡΙΛΙΟΥ 2016

2. Αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων
• Roche, AMGEN, BMS (honoraria)
• Novartis (consultancy)
[υποχρεωτική αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων για συμμετέχοντες στις
επιστημονικές εκδηλώσεις ομιλητές, σύμφωνα με την τροποποίηση της εγκυκλίου
του Ε.Ο.Φ. υπ’ αριθμ. 14660/25-2-2011, άρθρο 3, και την επανακοινοποίηση υπ’
αριθμ. 47558/4-7-2012]

3. Kirkwood JM et al, CA Cancer J Clin 2012; 62: 309-35.
Η ανοσοθεραπεία στην ογκολογία

5. Target host
Target
tumor
Immunotherapy Targeted
Therapy
Mod from Ribas A, PRIME 2014

6. ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

7. Ανοσιακό σύστημα στον καρκίνο

8. Lawrence M. et al. Nature. 2013 Jul 11;499(7457):214-8.
Somatic mutation frequencies observed in exomes
form 3,083 tumor-normal pairs. Tumor types are
ordered by their median somatic mutation
frequency with the highest frequencies on the
right in tumors induced by carcinogens.

11. Immunol Rev 2008; 224: 166-182.
Mellman et al. Nature 2011; 480: 480-9.

12. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΝΤΙ-CTLA-4

13. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723
Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–2526

15. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ANTI-PD-1

16. Checkmate 066 (NIVO 1st line)

17. Nivo
3mg/kg
DTIC
1000mg/m2
q3w
1y OS 73% 42%
PFS (m) 5.1 2.2
ORR 40% 14%

18. Checkmate 037 (NIVO 2nd line)

19. Nivo Chemo
ORR 32% 10%

20. Keynote-006 (PEMBRO 1st line)

21. Pembro
10mg/kg
q2w
Pembro
10mg/kg
q3w
IPI
3mg/kg
X4
6m PFS 47.3% 46.4% 26.5%
1y OS 74.1% 68.4% 58.2%
ORR 33.7% 32.9% 11.9%

22. Keynote-002 (PEMBRO 2nd line)

23. Pembro
2mg/kg
Pembro
10mg/kg
Chemo
6m PFS 34% 38% 16%
ORR 21% 26% 4%

24. Checkmate 067
(NIVO 1st line, NIVO+IPI combo)

25. IPI+NIVO NIVO
3mg/kg
q2w
IPI
3mg/kg
q3w X4
mPFS
(months)
11.5 6.9 2.9
PD-L1+ 14 14 4
PD-L1- 11 5 3
ORR
58% 44% 19%
PD-L1+ 72% 58% 21%
PD-L1- 55% 44% 18%

27. Patients Reporting Event, %
NIVO + IPI
(N = 313)
NIVO
(N = 313)
IPI
(N = 311)
Any
Grade
Grade
3–4
Any
Grade
Grade
3–4
Any
Grade
Grade
3–4
Treatment-related adverse event
(AE)
95.5 55.0 82.1 16.3 86.2 27.3
Treatment-related AE leading to
discontinuation
36.4 29.4 7.7 5.1 14.8 13.2
Treatment-related death* 0 0.3 0.3
*One reported in the NIVO group (neutropenia) and one in the IPI group (cardiac arrest).
• 67.5% of patients (81/120) who discontinued the NIVO + IPI combination
due to treatment-related AEs developed a response
IPI + NIVO: τοξικότητα

28. Data from Hodi et al, ASCO 2015, slide adapted from JJ Grob, EADO 2015
Immunotherapy combos
 54% Gr3-4 toxicity
 Severe, however
manageable
 Earlier appearance
 Tx interruption did
not compromise
efficacy!

29. ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

31. Ligand
Receptor tyrosine kinase
Cell membrane
DeVita VT 9th Edition 2011
PI3K
PDK
PIP3
PTEN
AKT mTOR
mTOR
mTOR
Raptor
Raptor
RAS
NRAS
BRAF
BRAF
P
P
P
P
P
MEK MEK
ERK ERK
Cell proliferation
Cell survival
Mitosis
Migration
NRAS
RNA synthesis
Effector
proteins
Transcription factors
Activation
Translocation
Οδοί MAPK και PI3K

32. Vemurafenib
960mg bid
DTIC
1000mg/m2
q3w
PFS (m) 6.9 1.6
OS (m) 13.6 9.7
BRIM-3
Dabrafenib
150mg bid
DTIC
1000mg/m2
q3w
ORR 50% 6%
PFS (m) 6.7 2.9
NCT01227889
Trametinib
2mg/d
DTIC or
paclitaxel
PFS (m) 4.8 1.5
6m OS 81% 67%
METRIC

33. Dabrafenib/
trametinib
Dabrafenib/
placebo
ORR 69% 53%
PFS (m) 11.0 8.8
OS (m) 25.1 18.7
COMBI-d
Dabrafenib/
trametinib
Vemurafenib
PFS (m) 12.6 7.3
1y OS 73% 64%
2y OS 51% 38%
COMBI-v
Vemurafenib/
cobimetinib
Vemurafenib/
placebo
ORR 70% 50%
PFS (m) 12.3 7.2
9m OS 81% 73%
coBRIM

34. Τοξικότητα BRAF αναστολέων
Δερματική
Αρθραλγίες
Κόπωση
Αλωπεκία
Ναυτία
Διάρροια
Παράταση QT
Πυρεξία

35. cuSCC/KAs with vemurafenib
Left chest
KRASG12D
Chin
HRASQ61L
Left scalp
HRASQ61L
Torso
No RAS mutation
Normal Skin Normal SkincuSCC/KA cuSCC/KA
IHC staining for pERK (Roger Lo)
cuSCC/KA pictures and H&E (Grant Macarthur and Roger Lo)

36. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

37. Τοξικότητα συνδυασμένης ανοσοθεραπείας

39. Immune-related toxicity
can serve as a surrogate
marker for clinical
benefit or survival

40. Screening
Week 12
Initial increase in
total tumour burden
(mWHO PD)
Week 16
Responding
Week 96
Durable and ongoing response
without signs of irAEs
Εκτίμηση ανταπόκρισης
στην ανοσοθεραπεία

41. Patterns of response
Wolchock JD, Clin Cancer Res 2009; 15: 7412-20

42. irRC vs RECIST

43. Ποιότητα και
ταχύτητα ανταπόκρισης

44. Αλληλουχία θεραπειών στους BRAFmut
• http//clinicaltrials.gov, NCT02224781
• Randomized phase III, NCI sponsored trial
 Dabrafenib + Trametinib Followed by Ipilimumab +
Nivolumab OR Ipilimumab + Nivolumab Followed by
Dabrafenib + Trametinib in treating Patients with
stage III-IV BRAFV600 Melanoma

45. Μελλοντικές προοπτικές:
το παράδειγμα του μελανώματος

47. Ευχαριστώ για την προσοχή
4ο ΣΥΜΠΟΣΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΡΟΔΟΥ
2-3 ΑΠΡΙΛΙΟΥ 2016