Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine-2-thiol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Đề tài:
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn TiếnCông
Sinh viên thực hiện: Phạm Ngọc Nam
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2013
TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-
THIOL

LỜI CẢM ƠN
Để có thể hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này, ngoài sự nỗ lực của
chính bản thân em còn có sự giúp đỡ tận tình của quý thầy cô và các bạn sinh viên
khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh.
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến:
Thầy Nguyễn Tiến Công, người không những đã hướng dẫn mà còn dìu dắt,
tận tình giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp.
Thầy Trương Quốc Phú, người đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR của các
hợp chất và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất có thể để em có thể hoàn thành khóa
luận.
Thầy Đặng Vũ Lương, phòng NMR – Viện khoa học và công nghệ, viện Hóa
học Việt Nam, đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1
H-NMR, 13
C-NMR, HSQC, HMBC
của các hợp chất đã tổng hợp được.
Quý thầy cô phòng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên
đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ LC-MS của các hợp chất tổng hợp được.
Cô Trần Thị Minh Định, phòng vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư
phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho em thăm dò hoạt tính
sinh học của các chất tổng hợp được.
Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn sinh viên trong nhóm
khóa luận đã luôn dành nhiều tình cảm, động viên và hỗ trợ cho em trong suốt thời
gian theo học tập tại trường và trong thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp.
Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi
những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu
từ Thầy, Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn.
Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức
khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất!
Tp.HCM, ngày 10 tháng 05 năm 2013
Phạm Ngọc Nam

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................2
LỜI MỞ ĐẦU.............................................................................................................5
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................7
I. Pyrimidine.................................................................................................7
I.1. Đặc điểm cấu tạo................................................................................7
I.2. Tính chất vật lý ..................................................................................8
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine.........................................................8
I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol............................................13
II. Hydrazide...............................................................................................17
II.1 Đặc điểm cấu tạo .............................................................................17
II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa ...18
III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine.........................................25
IV. Giới thiệu về hợp chất amide...............................................................31
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM................................................................................35
I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM .......................................................................35
II. TỔNG HỢP...........................................................................................36
II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) .................................36
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide
(2) ......................................................................................................................37
II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3)
...........................................................................................................................38
II.4. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-
yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a).........................................................39

yl)thio)-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) ...................................................40
yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide (4c) ....................................................................41
III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: .......41
III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy:........................................................41
III.2. Phổ hồng ngoại (IR):.....................................................................42
III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: ..............................................42
III.4. Phổ khối lượng (HR-MS):.............................................................42
III.5. Thăm dò hoạt tính sinh học:..........................................................42
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..........................................................44
I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1)..........................44
II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2):46
III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3):
...........................................................................................................................50
IV. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide:......................................................................57
V. Thăm dò hoạt tính sinh học...............................................................70
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.............................................................71
CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................72
PHỤ LỤC..................................................................................................................79

LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học các hợp chất
dị vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của
đời sống và kỹ thuật. Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên
cứu về hóa học dị vòng chiếm hơn nữa số công trình nghiên cứu về hóa học hữu cơ
nói chung, điều đó cho thấy vị trí vô cùng quan trọng của hóa học dị vòng.
Dị vòng pyrimidine được biết đến như một hợp chất đóng vai trò chuyển hóa
sinh học, nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp
chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…
Bên cạnh đó các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn
để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn bởi lẽ các dẫn xuất
chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu như kháng khuẩn,
kháng nấm, chống viêm,…ngoài ra các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn được
dùng làm thuốc chữa những bệnh thường gặp như thương hàn, sốt rét, ho,…đến
những bệnh thế kỷ như lao, cúm, giang mai, AIDS…
Nhìn lại lịch sử nghiên cứu, các dẫn xuất sulfanyl của dị vòng pyrimidine
thường có những đặc tính sinh học kháng khuẩn, kháng nấm, chống vi sinh cao. Với
ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vòng pyrimidine cũng nhu các dẫn xuất
sulfanyl của nó đã thúc đẩy chúng tôi quyết định thực hiện đề tài:
Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol
Mục tiêu của đề tài:
 Từ acetylacetone và thiourea tổng hợp được hợp chất 4,6-
dimethylpyrimidine-2-thiol.
 Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành
hợp chất ester, hydrazide và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyrimidine-3-thiol. Sau đó tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành
các dẫn xuất N-aryl 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-
3-yl)thio]acetamide.

 Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương
pháp phổ hiện đại IR, 1
H-NMR, 13
C-NMR, HSQC, HMBC, HRMS.
 Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất amide tổng hợp được.

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
I. Pyrimidine
I.1. Đặc điểm cấu tạo
Pyrimidine là một hợp chất hữu cơ ở dạng dị vòng thơm điển hình. Có cấu
tạo gần giống benzene, pyrimidine có hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3. Đồng
phân của pyrimidine là diazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 2) và pyridazine
(nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 4).
Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử là C4H4N2, khối lượng phân
tử là 80,088 gmol-1
và có công thức cấu tạo như sau:
N
N
1
2
3
4
5
6
So với benzene, pyrimidine có nhiều sự thay đổi về tính đối xứng phân tử, độ
dài, góc của các liên kết cũng như mật độ electron trên mỗi nguyên tử. Tuy nhiên,
trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử carbon số 2 và số
5 (trục đối xứng 2,5). Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ
dài khoảng 1,35 – 1,40
0
A , trong khi đó liên kết giữa nitrogen – carbon ngắn hơn,
khoảng 1,30 – 1,35
0
A . Theo tài liệu [11] độ dài và góc liên kết trong phân tử
pyrimidine cụ thể như sau:
N
N1,34 1,32
1,31
1,331,39
1,36
N
N
115
115116
122 128
123
Độ dài liên kết Góc liên kết
Trên phổ tử ngoại của dị vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước
sóng 243 và 298 nm [8]. Trên phổ hồng ngoại, vân phổ đặc trưng cho dị vòng
pyrimidine là các dao động 1570, 1467, 1402 cm-1
. Trong khi đó, trên phổ cộng

hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon
như sau [2]:
8.78
7.36
8.78
9.26
N
N
156.4
121.4
156.4
158.0
N
N
Độ chuyển dịch hóa học Độ chuyển dịch hóa học
của các proton của các carbon
Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống
pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực
hơn pyridine. Cụ thể, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2,42 D (momen lưỡng cực
của pyridine là 2,2 D) và có cấu trúc cộng hưởng như sau:
N
N 1
2
3
4
5
N
N 1
2
3
4
5
N
N
N
N
N
N
6
6
Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng pyrimidine có thể
tham gia phản ứng thế electrophile và nucleophile. Tuy nhiên, sự thế electrophile sẽ
ưu tiên xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả. Đồng thời do ảnh
hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nitrogen trong vòng, phân tử pyrimidine có tính
base yếu với hằng số phân li pKb1 là 7,1 và pKb2 là 12,7 [11].
I.2. Tính chất vật lý
Pyrimidine là chất lỏng không màu dễ tan trong nước và ethanol, có khối
lượng riêng là 1,016 gcm-3
.
Pyrimidine nóng chảy ở 20 – 22o
C và sôi ở 123 – 124o
C.
Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D.
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học dị vòng nói
riêng, dị vòng pyrimidine ngày càng được các nhà khoa học quan tâm bởi những
ứng dụng của nó trong các lĩnh vực của đời sống và xã hội, đặc biệt là y dược. Mặc

dù dị vòng pyrimidine không có những đặc tính sinh học đáng kể, song những dẫn
xuất của dị vòng pyrimidine lại có những đặc tính sinh học vô cùng quý báu.
Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan
trọng giữ vai trò chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử thymine,
cytosine, uracil – những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…
HN
H
N
CH3
O
O
Thymine
HN
N
NH2
O
Cytosine
HN
H
NO
O
Uracil
Không những thế, pyrimidine còn được tìm thấy trong thành phần cấu trúc
của vitamin, một trong những hợp chất rất cần thiết cho cơ thể như acid riboflavin
(vitamin B2), thiamine (vitamin B1) và acid folic (vitamin M).
N
N
N
NH
O
O
H3C
H3C
(CHOH)3
HOH2C
Riboflavin
HN N
CH3
NH2
N
S
HOH2CH2C
CH3
Thiamine
N
N
N
N
H
N
O
HN
COOH
COOH
H2N
OH
Acid folic
Bên cạnh đó, dị vòng pyrimidine còn có mặt trong acid barbituric và các dẫn
xuất của nó, những hợp chất được sử dụng như thuốc ngủ, acid barbituric và

veranal. Ngoài ra, dị vòng pyrimidine cũng có mặt trong hợp chất alloxan, hợp chất
được biết đến với hoạt tính chống lại tác nhân gây ra bệnh đái tháo đường ở một số
loài động vật [16].
R= H; CH3
R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl
S
H
N
N
N
O
R1
R2
N
H
NH
O
O O
Veranal
N
H
NH
O
O O
Alloxan
O
Vi khuẩn là nguyên nhân chủ yếu của nhiều bệnh thông thường như viêm
phổi, thương hàn, sốt rét, ho,…cũng như một số bệnh vô cùng nghiêm trọng như
lao, cúm, giang mai, AIDS,…Với những phương pháp khác nhau, các nhà khoa học
đã kiểm tra đặc tính kháng khuẩn của các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine và thu
được nhiều kết quả đáng kể.
Năm 1948, Hitchings [19] đã thực hiện một thí nghiệm trên một lượng lớn
các hợp chất 2,4-diamino pyrimidine và các dẫn xuất 2-amino-4-
hydroxypyrimidine. Kết quả cho thấy các hợp chất này thể hiện mạnh mẽ hoạt tính
ức chế enzyme dihydrofolate (DHFR). Đặc biệt, một số dẫn xuất 2,4-diamino
pyrimidine có hoạt tính ức chế hợp bào của trùng sốt rét như pyrimethamine và
trimethoprim [12].
N
N
Cl
NH2
H2N
Pyrimethamine
C2H5
N
N
NH2
H2N
Trimethoprim
OCH3
OCH3H3CO
Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine cũng cho tác dụng kháng
nấm. Một trong những dẫn xuất được biết đến nhiều nhất là flucytosine, hợp chất
được sử dụng như một tác nhân chống nấm dùng cho việc điều trị nhiễm khuẩn toàn
thân nghiêm trọng, kháng mạnh với hai chủng nấm Candida và Cryptococcus[36].

N
HN
F
NH2
O
Fluctosine
Năm 2007, tác giả Naik và các cộng sự [31] đã tổng hợp được một số dẫn
xuất 2-[{2 (Morpholino)-3-pyridinyl-5-thio}-2-oxoethyloxadiazolyl]-amino-4-(2,4-
dichloro-5-fluorophenyl)-6-(aryl)pyrimidine, những hợp chất thể hiện tính kháng
khuẩn mạnh với các chủng khuẩn E.coli, S. aureus, S. typhii và B. subtilis.
Cl
Cl
F
N
N
R
N
H
O
S
N N
O
N
N
O
R= 4-CH3C6H4; 4-ClC6H4; 2,4-(Cl)2C6H3;
4-FC6H4; 3,4,5-(OCH3)3C6H2
Trước đó 3 năm, vào năm 2004, nhóm tác giả Mishra [30] đã tổng hợp được
các dẫn xuất khác nhau của dị vòng pyrimidine có tác dụng kháng mạnh với hai
chủng nấm P. infestans và C. falcatum.
R= C6H5; p-ClC6H4; m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4
R'= m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4
O
N
NH
CH3
O
R' N
NHN
R
Không chỉ dừng lại ở hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, khi xã hội loài
người đối mặt với những căn bệnh thế kỷ như ung thư, viêm, đái tháo đường, hạ
huyết áp, v.v…Các nhà kha học đứng trên con đường phải đi tìm những hợp chất có
tác dụng chống lại những căn bệnh ấy. Và dị vòng pyrimidine cũng là một trong
những hợp chất đầu tiên được các nhà hóa sinh học để ý, quan tâm đến [38].

Năm 2008, tác giả Palwinder Signh [35] và các cộng sự đã tiến hành phản
ứng giữa 5-benzoyl/5-carbaldehyde-/5-(3-phenyl acryloyl o-6-hydroxy-1H-
pyrimidine-2,4-dione với các amine để thu được các enamine tương ứng và nghiên
cứu hoạt tính sinh học của các enamine này. Kết quả của công trình đó là những
hợp chất tìm được có tác dụng khá tốt với hơn 59 loại khối u ung thư trên cơ thể con
người như bệnh bạch cầu, khối u ác tính, ung thư phổi, ruột kết, não, buồng trứng,
ung thư vú, ung thư thận…
R= H; CH=CHPh, Ph
N
N
CH3
O O
O
H3C
NH
R
NH2
Sự quan tâm về tính chất kháng viêm của dị vòng pyrimidine được các nhà
khoa học quan tâm từ rất sớm. Năm 1992, nhóm tác giả Nargund [33] đã tổng hợp
một số dẫn xuất 2-mercapto-3-(N-alkyl) pyrimido [5, 4-c]cinnolin- 4-(3H)- one có
khả năng kháng viêm tốt.
R= H; CH3
R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl
NN
HN
N
R O
S
R1
Nhóm tác giả Desenko[14] đã tổng hợp một số dẫn xuất azolopyrimidine có
tác dụng giảm lượng glucose và lipid trong cơ thể con người.
N
N N

Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn có tác dụng hạ huyết áp,
giảm đau, đặc biệt là ức chế sự tập hợp của các tiểu cầu. Điển hình như vào năm
1981, tác giả người Nhật, Fumiyoshi ishikawa và các cộng sự [18] đã tổng hợp
được các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có tác dụng ức chế sự tập hợp các tiểu
cầu.
S
H
N
N
N
O
R1
R2
Và còn nhiều nữa những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc
tính sinh học quý báu được ứng dụng rộng rãi trong y học.
I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol
Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất sulfanyl được nhiều tác
giả quan tâm đến, do các dẫn xuất sulfanyl có khả năng tạo phức với kim loại và là
chất trung gian để tổng hợp nhiều hợp chất phức tạp. Có khá nhiều phương pháp để
tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như phương pháp đóng vòng từ
acetylacetone với thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea
[15]:
N
NCH(OEt)2
CH(OEt)2 NH2
H2N
S
+ EtOH, HCl
SH
Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin-
2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [37].
Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các
nhóm thế -CH3 và -NH2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-
thione [6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine
bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [22]. Trong phương
pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6-
dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH4)2(NO3)6) và

acetonitrile (CH3CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu
suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau.
Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol
bằng một con đường chung. Chẳng hạn như năm 2007, nhóm tác giả T.A. Naik và
K. H. Chikhalia đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-6-(aryl)-
pyrimidine-2-thiol từ 1-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-3-(aryl)-2-propene-1-
one[31]:
Cl
F
Cl
O
R H2N NH2
S
CH3ONa/CH3OH
Cl
F
Cl
N
N
SH
Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tổng hợp theo con đường đó nhưng
ở dãy chất khác. Nhóm tác giả Rita Bamnela và S.P. Shrivastava [41] đi từ một số
dẫn xuất thế của chalcone. Còn nhóm tác giả Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha
Gandhi, Raga Basawaraj và Rajendra Prasad Y [52] thì tổng hợp từ 1-(5-
bromobenzofuran-2-yl)-3-R-prop-2-en-1one. Cụ thể như sau:
R1
O
R2
H2N
S
NH2
EtOK/EtOH
R1
N NH
R2
S
O
O
R
Br
H2N
S
NH2
NaOH.aq
O
Br
N N
HS
R
Sau đó hai năm, vào năm 2012, nhóm tác gia P.B.Mohite, R.B. Pandhare và
S.G. Khanage đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-

tetrazol-1-yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1H-
tetrazol-1-yl)prop-2-en-1-one[34].
N
N
NN
O
R H2N
S
NH2
NaOH.ap
N
N
N
N
N
N
HS
R
Sự tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả
quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-
sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng
tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và
dioxane), nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân
bằng tautome [43]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa
của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán
khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [40].
Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của
muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác
giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε
tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng
nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [27]:
N
N
SH
H3C
H3C
N
N
SH
H3C
H3C
N
N
S
H3C
H3C
HCl
pKa 3,5 pKa 8,1
HCl H+ +
Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine,
phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì
các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà
các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian
phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ

muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến
chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [8], các tác giả Trần Quốc
Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và dùng
K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm
làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất.
Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide
bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả
Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [8] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một
số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto
hydrazide và aldehyde thơm.
Theo tài liệu [4], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng
hợp từ acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau:
H3C
O
CH3
O
(NH2)2CS/H+ N N
CH3H3C
SH
ClCH2COOC2H5 N N
CH3H3C
SCH2 C NHNH2
O
H2N NH2
N N
CH3H3C
SCH2CONHN C
CH3
Ar(Hr)
1.
2.
(Hr)ArC(O)CH3
Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5.
Hr = C5H4N
Từ hợp chất hydrazide trên, các tác giả Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu
Hương, Trần Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thục Oanh, Phạm Ngọc Nam [5] đã tổng hợp
thành dị vòng 4-amoni-1,2,4-triazole-2-thiol và tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất
amide thế và dị vòng thiadizepine:

N N
H3C CH3
SH
1. ClCH2COOC2H5
2. N2H4
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
1.CS2.KOH
2. N2H4
N N
CH3H3C
S CH2
N
NN
H2N
SH N
CHO
Cl
X
N N
CH3H3C
S CH2
N
NN
N
S
N
X
CH3 CH3
O O
3. CH3COOH
X= 5a: -Cl
5b: -H
(NH2)CS
(1)
ClCH2CONHAr
N N
CH3H3C
S CH2
N
NN
H2N
SCH2CONHAr
(2)
(3)(4a-d)
(5a-b)
Ar= 4a: -C6H5
4b: 4-CH3C6H4
4c: 4-O2NC6H4
4d: C7H4NS- (benzothiazol-2-yl)
II. Hydrazide
II.1 Đặc điểm cấu tạo
Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất acid carboxylic, trong đó nhóm hydroxy
(-OH) đã được thay thế bằng nhóm –NHNH2. Vì vậy, các hydrazide thường có
công thức chung là RCONHNH2.
Các hợp chất hydrazide đơn giản thường có khối lượng vào mức trung bình,
mặt khác, còn có liên kết hidro liên phân tử nên các phân tử hydrazide thường ở
dạng rắn, có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi khá cao.
Trên phổ IR, các hợp chất hydrazide thường có các vân phổ hấp thụ ở
1650 cm-1
– 1720 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm carbonyl (C=O).
Ngoài ra còn xuất hiện đám vân phổ tù rộng, trải dài từ 3200 cm-1
– 3450 cm-1
đặc
trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH trong nhóm –NHNH2. Sở dĩ có hình
dáng tù rộng và trải dài như vậy là do các hidro trong nhóm này linh động, thường
tham gia liên kết hidro. Bên cạnh đó, nhóm –NH2 thường cho vân phổ mảnh và
nhọn ở vùng tần số cao (thường ở gần 3300 cm-1
).
Còn trên phổ 1
H-NMR, các proton trong nhóm hydrazide thường cho tín hiệu
ở vùng trường rất yếu ~9-12 ppm vì các proton này linh động có sự tham gia liên

kết hidro với dung môi. Đôi khi, trên phổ đồ, tín hiệu này xuất hiện ở dạng tù rộng.
Lý do của việc này là do có hiện tượng trao đổi proton với dung môi. Còn trên phổ
13
C-NMR, tín hiệu của carbon trong nhóm carbonyl thường xuất hiện ở khoảng 160
– 170 ppm.
II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa
II.2.1. Tổng hợp hydrazide
Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl
ester của acid carboxylic với hydrazine. Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng – tách:
C
O
OR' C OR' R C
O
NH
O
NH NH2
NH2
H2N NH2
-H
- OR'
R R
Cặp electron chưa liên kết trên nguyên tử nitrogen trong phân tử hydrazine là
một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa
phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường cao.
II.2.2.Một số hướng chuyển hóa hợp chất hydrazide
Hydrazide N-thế là sản phẩm tạo ra khi thay thế các nguyên tử hiđro của
nhóm –NH2 trong phân tử hydrazide bằng các gốc hidrocarbon. Người ta tổng hợp
hydrazide N-thế qua phản ứng ngưng tụ hydrazide với hợp chất carbonyl:
R C
O
NHNH2 O C
R''
R' R C
O
NHN C
R''
R' H2O
Hydrazide cũng là một trong những hợp chất trung gian quan trọng mà từ nó
các nhà khoa học tổng hợp được nhiều hợp chất chứa các dị vòng với những đặc
tính sinh học quý báu.
Khi cho hydrazide tác dụng với acid carboxylic trong sự có mặt của
phosphoryl trichloride (POCl3), các tác giả [53] đã tổng hợp được dẫn xuất chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole. Trong phản ứng này, phosphoryl trichloride có lẽ vừa đóng
vai trò chuyển hóa hợp chất acid thành chloride acid, vừa đóng vai trò chất hút nước
để khép vòng. Quá trình xảy ra theo các giai đoạn sau:

N
N
N CH3
O
NHNH2
Cl
N
N
N CH3
O
NHNH
Cl
Ar
O
ArCOOH
POCl3 - H2O
POCl3
Cl
N
N
N CH3
O
N
N Ar
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ hydrazide N-thế khi
có mặt xúc tác iodobenzene diacetate (IBD). Áp dụng phương pháp này, các tác giả
[23] đã tổng hợp thành công các hợp chất dạng 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazole
có hoạt tính kháng, khuẩn kháng nấm tốt:
N N CF3
NHN
O
CH Ar
N N CF3
O
NN
ArIBD
Đun hồi lưu hỗn hợp của hydrazide N-thế với acid formic, các tác giả [29]
đã thu được các dẫn xuất của pyrazole. Việc cải tiến quy trình tổng hợp bằng cách
sử dụng lò vi sóng đã cho kết quả rất khả quan (hiệu suất phản ứng luôn cao hơn
phương pháp cổ điển trong khi thời gian phản ứng rút ngắn chỉ còn lại vài phút):
RH2C NHN
O
CHAr HCOOH
MW Ar N
H
NH
R
O
Trong khi đó, qua phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide với acetylacetone, các
tác giả [3] cũng thu được dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole:
N
O
CH2CONHNH2
CH3COCH2COCH3
N
O
CH2CO N
N CH3
H3C
+ 2H2O
Một số thimyloxyacetohydrazide N-thế khi tham gia phản ứng với acid
thiomalic (HOOCCH(SH)CH2COOH) cho sản phẩm là những hợp chất dạng 2-

aryl-3-(2’-isopropyl-5’-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4-
thiazoliđinone có tác dụng kháng Salmonella, một số vi khuẩn Gram âm và Gram
dương [42]:
OCH2CONHN CHAr
HOOCCH(SH)CH2COOH
OCH2CONH N
O
CH2COOH
Ar
Một số hợp chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide N-thế cũng đã được tổng
hợp [51]. Khi cho các hydrazide thế này tham gia phản ứng với lần lượt với acid
thioglycolic, acid thiomalic hay acid thiolactic, người ta thu được các dẫn xuất 4-
thiazolidinone, còn khi cho phản ứng với chloroacetyl chloride thì thu được các dẫn
xuất 2-azetidinone:
OCH2CONHN CHAr
ON
OCH2CONH
ON
N
S
O
X
R
X = H, CH3, HCOOCH2
XCH(SH)COOH
ClCH2COCl
OCH2CONH
ON
N
O R
Cl
Cũng xuất phát từ hydrazide N-thế nhưng với tác nhân phản ứng là phenyl
isoxianat, các tác giả [9] lại nhận được sản phẩm là dị vòng 1,3,4-oxadiazole thế:
C6H5 N
H
O
N R
Ar
C6H5
N O
C6H5
N
H
O
N
O
N Ar
R
C6H5
Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kali
hydroxide/ethanol ở điều kiện thường người ta đã thu được muối kali

dithiocarbazate. Cũng trong môi trường phản ứng như vậy nhưng khi tiến hành
phản ứng ở nhiệt độ cao, sản phẩm nhận được lại là dị vòng 1,3,4-oxadiazole [21,
24]. Tuy nhiên, cả hai hai phẩm này khi được đun nóng với hydrazine đều tạo thành
dị vòng 1,2,4-triazole:
RCONHNH2
KOH/C2H5OH
t0
RCONHNHC
O
SH
R
O
NN
SH
N2H4 R
N
NN
SH
H2N
Muối carbazate cũng được tạo thành trong phản ứng của hydrazide và phenyl
isothioxyanat. Áp dụng phương pháp này, Vashi và cộng sự [50] đã chuyển hóa hợp
chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide thành muối carbazate, sau đó thực hiện phản
ứng khép vòng trong những điều kiện khác nhau để tạo thành các dẫn xuất chứa dị
vòng 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole hay 1,3,4-thiadiazole:
OCH2CONHNHCONHR
ON
OCH2
ON
NaOH/I2
H2SO4
NaOH
O
NN
NHR
OCH2
ON
N
NN
SH
R
OCH2
ON
S
NN
NHR
R = C6H5; 2-CH3C6H4; 3-CH3C6H4; 4-CH3C6H4;
2-CH3OC6H4; 3-CH3OC6H4; 4-CH3OC6H4;
2,4-(CH3)2C6H3; 3,4-(CH3)2C6H3;
3,5-(CH3)2C6H3; 5-Cl-2-CH3C6H3.
Khi cho hydrazide N-thế của acid terephtalic tác dụng với anhidride
propionic, các tác giả [13] đã thu được sản phẩm 1,4-bis[3-N-propionyl-2-aryl-
1,3,4-oxadiazolin-5-yl]phenylen:

O
HN
NH
ON
N
CHArArHC
1600C
NN
O O
NNC2H5 C2H5
O O
H
Ar
H
Ar
Ar = 4-ClC6H4; 2-ClC6H4; 2,4-Cl2C6H3; 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4
4-HOC6H4; 4-N(CH3)2C6H4; 4-NO2C6H4; 3-NO2C6H4
Sử dụng tác nhân đóng vòng là bromine trong acid acetic băng, các tác giả
[7] đã tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole từ các hydrazide N-
thế. Sơ đồ phản ứng như sau:
O
O
O
HN N
CHAr Br2/CH3COOH
- 2HBr
O
O
O
NN
Ar
Ar = C6H5; 3-O2NC6H4; 4-O2NC6H4
4-CH3OC6H4; 3-HO-4-CH3OC6H3;
4-N(CH3)2C6H4; C6H5CH=CH.
Cũng với mục đích này, các tác giả [17] đã chuyển hóa thành công hydrazide
N-thế của các acid furyl carboxylic thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole với các tác nhân
đóng vòng khác nhau: chì tetraacetate hay Nickel (IV) oxide:
OR
O
H
N N
CHAr Pb(CH3COO)2
OR O
NN
Ar
Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole được tạo thành khi đun nóng nhẹ muối
carbazate (được tạo thành trong phản ứng của hydrazide và phenyl isothioxyanat)
với hydrazine [44]:
NH2
OH
N
H
O
H
N
H
N
S
Ar N2H4
OH
NH2
N
NN
NH2
NH
Ar
Ar = 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4; 4-ClC6H4
4-BrC6H4; 4-FC6H4; 2,6-(CH3)2C6H3
Khi cho muối muối kali dithiocarbazate tác dụng với các phenacyl bromide,
Hatem A. Abdel-Aziz và cộng sự [20] đã thu được các dẫn xuất thiazole:

N
N CS2/KOH
ArCOCH2Br
Ar = C6H5; 4-BrC6H4
S
H3C
CONHNH2
N
N
S
H3C
CONHNH C
S
SK
N
N
S
H3C
CONHN
S
S
Ar
Bằng phản ứng giữa muối amoni dithiocarbazate với natri
monochloroacetate, các tác giả [20] đã thu được dị vòng thiazolidine:
ArCH2C NHNH
O
CSNH2
S
ClCH2COONa ArCH2C NHNH
O
N
S
O
S
Theo tác giả [10], khi cho 2-[2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4H-
chromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các ankyl/ aryl isothiocyanate, tùy
thuộc vào sự có hay không có mặt của triethylamine (TEA) mà có thể thu được các
sản phẩm khác nhau. Carbothioamide tạo thành có thể tiếp tục được chuyển hóa
thành dị vòng thiazolidine khi cho tác dụng với ethyl chloroaxetat:

O
O
NHNH2
O
Cl
CNH2N
RNCS
ArOCH2C NHNH
O
CNHR
S
ClCH2COOC2H5
N S
ArOH2COCHNN
R
O
RNCS/TEA
N
N
NH
ArOH2C
R
S
R1X
N
N
N
ArOH2C
R
SR1
Cũng theo tác giả [10], 2-[2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4H-
chromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các aryliden malonitrile đã tạo thành
các hợp chất 5-imino-4,5-dihydro-1H-pyrazole thay vì tạo thành các hợp chất
aminocyanopyrazole. Trên phổ 1
H-NMR của sản phẩm thu được xuất hiện 2 pic
đơn (cường độ tương đối bằng 1:2) ở 7,94-8,27 và 8,24-8,57ppm ứng với tín hiệu
của proton arylidene.
ArOH2CC
NHNH2
O
Ar1CH=CH(CN)2 ArOH2CC
N
O
N
NH
H2N
CHAr1
Trong công trình [39], tác giả đã điều chế được
isonicotinoylthiosemicarbazide qua phản ứng giữa hydrazide với amino
isothiocyanate(NH4NCS) trong môi trường acid. Isonicotinoylthiosemicarbazide
sau đó tiếp tục được chuyển hóa thành 2-isonicotinoylhydrazido-1,3-thiazolidin-4-
one và dẫn xuất:

N
O NHNH2
NH4NCS/HCl
N
O NHNH
C
S
NH2
ClCH2COOH
CH3COONa
N
O NHN
N
H
S
O
RBr
N
O NHN
N
R
S
O
Phản ứng giữa hydrazide với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic cũng tạo
thành dị vòng thiazolidine [26]:
S
N
CH2CONHNH2
O (HOOCCH2S)2CS
S
N
CH2CONHN
O
S
O
S
ArCHO
S
N
CH2CONHN
O
S
O
S
Ar
Ar = 4-N(CH3)2C6H4; 4-N(C2H5)C6H4;
3-CH3O-4-HOC6H3; 4-C6H5C6H4
III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine
Khi tiến hành ngưng tụ dị vòng 1,2,4-triazole và dị pyrimidine ta thu được
một hợp chất đa vòng gọi là 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine. Hợp chất đa vòng đó tồn
tại ở 4 dạng đồng phân khác nhau lần lượt như sau [46]:

N N
NN
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine
N N
N
N
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
N
N N
N
[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
N
N N
N
[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
Trong số những đồng phân đó, đồng phân 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidine
được các nhà khoa học nghiên cứu nhiều hơn cả vì tính bền của hợp chất đó. Mặt
khác, hợp chất này là chất trung gian để chuyển này nhiều hợp chất phức tạp có
những đặc tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi sinh, thậm chí là được sử dụng
như thuốc có tác dụng ngăn chặn giãn mạch, hạ huyết áp, tim mạnh và ngăn chặn sự
lo âu [47]. Nhóm tác giả M. Riyadh đã tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-
triazolo[4,3-a]pyrimidine từ 6-hydroxy-5-(phenyldiazenyl)-2-thioxo-2,3-
dihydropyrimidin-4(1H)-one bằng ba tác nhân khác nhau. Cụ thể như sau:
N
H
NH
N
O
PhN
HO S
R N
X
NHAr
N
N
N
O
PhN
HOEt3N/Dioxane
N
N Ar
RR = C6H5; COOEt; COCH3; PhNHCO; C6H5CO
Ar = C6H5; p-CH3C6H4; p-ClC6H4
N
H
NH
N
O
PhN
HO S
N N
Cl
NHAr
N
N
N
O
PhN
HOEt3N/Dioxane
Ar = C6H5; p-CH3C6H4; p-ClC6H4
ArN
N
N
Ar
N Ar

N
H
NH
N
O
PhN
HO S
R N
X
NHPh
Et3N/Dioxane
R = C6H5; COOEt; PhNHCO; PhN2
N
N
N
O
PhN
HO N
N
Ph
R
Năm 2011, nhóm tác giả Korany A. All, Eman A. Ragab, Thoray A.
Farghaly và Mahomed M. Abdalla đã chuyển hóa dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-
triazolo[4,3-a]pyrimidine, cụ thể là 5-oxo-1,7-diphenyl-1,5-dihydro-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-carbohydrazide [25] thành nhiều hợp chất khác
nhau:

N
N
O
Ph N
N
Ph
O H
N
NH2
N
N
O
Ph N
N
Ph
O
N
N
NH2
Pyridine
H2SO4
N
N
O
Ph N
N
Ph
S
N
N
NH2
EtOK/EtOH
N
N
O
Ph N
N
Ph
NH
H
N
N
S
PhNCS
N
N
O
Ph N
N
Ph
O H
N
NH
NHPh
S
KOH/CS2
N2H4
N
N
O
Ph N
N
Ph
N
H
N
N
S
NH2
O
O
O
N
N
O
Ph
N
NPh
O
NH
N
O
O
Acetylacetone
X
X
N
N
O
Ph N
N
Ph
O
N
N
CH3
O
O
O OEt
N
N
O
Ph N
N
Ph
O
N
N
CH3
H3C
H2SO4
N
N
O
Ph
N
NPh S
N
N
NHPh
Pyrimidine
N
N
O
Ph N
N
Ph
O
N
N
NHPh
N
N
O
Ph N
N
Ph
N
H
N
N
S
PhCOCH2Br
EtOH/KOH
Ph
EtOH/TEA
N
N
O
Ph N
N
Ph
O H
N
N
S N
Ph
Ph
Mặc dù không đặc bởi khả năng tạo phức với kim loại nhưng cũng là một
hướng được nhiều tác giả quan tâm. Năm 2005, nhóm tác giả Sawsan Salameh,
Mohammad Abul-Haj, Miguel Quirós, Juan M. Salas đã tiến hành tạo phức giữa
hợp chất 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidine và kim loại Ag [46]:

Năm 1935, một đồng phân của 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidine là dị vòng
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine được tìm thấy như một hợp chất rửa ảnh tuyệt vời.
Từ đó hợp chất này cũng được các nhà hóa học quan tâm, đặc biệt là các nhà hóa
học vô cơ [55]. Vì hợp chất này có khả năng tham gia tạo phức với nhiều kim loại.
Từ đó tạo ra cho nền hóa học vô cơ những hợp chất hoàn toàn mới với cấu trúc đặc
trưng thú vị ở dạng đơn nhân hoặc đa nhân. Mặc dù so với dị vòng 1,2,4-
triazolo[4,3-a]pyrimidine, dị vòng 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine không bền về mặt
nhiệt động bằng những vẫn được một số đáng kể các nhà hóa học dùng nó làm chất
trung gian để chuyển hóa thành các hợp chất hữu cơ phức tạp.
Năm 2009, nhóm tác giả Samira Boutaleb-Charki, Clotilde Marín, Carmen
R. Maldonado, María J. Rosales,Jesus Urbano, Ramon Guitierrez-Sánchez3, Miguel
Quirós, Juan M. Salas và Manuel Sánchez-Moreno1 đã tiến hành tạo phức giữa hai
hợp chất 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine và 5,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[1,5-
a]pyrimidine với kim loại đồng [45]:

Năm 2008, nhóm tác giả Zu-Minh Liu, Qiong Chen, Chao-Nan Chen, Hai-
Yang Tu và Guang-Fu Yang đã tổng hợp và chuyển hóa hợp chất 2-
thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine [55]:

N
N
N
N
CH3
H3C
SCH2
NHNH2
O
N
N
N
N
CH3
H3C
SCH2
S
N
N
SR
N
N
N
N
CH3
H3C
SCH2
O
N
N
Ph
N
N
N
N
CH3
H3C
SCH2
N
N
N
SR
NH2
N
N
N
N
CH3
H3C
SCH2
N
N
N
N
H
S
Ar
Mặc dù dị vòng 1,2,4-triazolopyrimidine chỉ được các nhà khoa học nghiên
cứu trong những năm gần đây nhưng nó đã thể hiện rõ hoạt tính sinh học cũng như
khả năng ứng dụng rộng rãi của nó trong các lĩnh vực của đời sống và xã hội.
IV. Giới thiệu về hợp chất amide
Tổng hợp các hợp chất amide là một trong những hướng nghiên cứu đang
được nhiều nhà khoa học quan tâm. Một số sản phẩm amide đã được sử dụng làm
thuốc có tên thương mại như Paracetomol, Propacetamol và những chế phẩm từ nó
Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg, Pro-Dafalgan, Pamin, Decolgen,
Codoliprane, Algeisedal, Di-Antalvic có tác dụng hạ sốt và giảm đau.
Acetazolamide với tên thương mại Diamox, là một hợp chất được sử dụng để điều
trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh co giật, tăng huyết áp vô căn nội sọi, lợi tiểu.
Lidocaine, Bupivacaine, Prilocaine là thuốc tê được sử dụng gây tê da, gây tê trong
phẩu thuật cần giảm đau lâu.

Theo tài liệu [48], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide từ
chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánh
giá có khả năng chống lại sự tiết serotoin và hoạt chất 5-HTP của tế bào thần kinh –
hai hợp chất gây ra hành vi co giật ở chuột:
RNH2 + ClCOCH2Cl RNHCOCH2Cl
OHO
CH3
O
+
OO
CH3
ORNHCOCH2
R=
N
S
N
S
N
S
Acetone
K2CO3
CHCl3
Với phương pháp tổng hợp đơn giản, hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole
được tác giả [32] tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên
các vi sinh vật khác nhau. Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính kháng
khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E. coli, Albicans và Aspergillus
niger nồng độ 50 và 100μg/ml bằng phương pháp đổ dĩa. Những kết quả sơ bộ cho
thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao.

N
S
NH2
Acetone
K2CO3,
+ Cl C CH2Cl
O
Clorofom
N
S
H
N C CH2Cl
O
K2CO3,
N
S
H
N C
H2
C
O
R
R=
NH
HN
O
N
N
H
NHN NHN
N
NH
HN
NH
R
Theo tài liệu [28] một số amide của 2-ankylpyridine-4-carboxylic acid và 2-
alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau:
N
NX
R1
COOH
SOCl2
N
NX
R1
COCl N S
NH2
R2
N
NX
R1
CONH
N
S
R2
NH2
R3
N
NX
R1
CONH
R3
R1= H, tert-butyl
R2= H, 4-CH3, 5-CH3
R3= 2-Br, 3,5-Br-4-OH, 3-OCH3,
3,5-OCH3, 5-Br-2-OH, 3,4-Cl
X= H, Cl
Một số amide của 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic và 5-amino-1,2,4-
triazole-3-ylacetic acid được tác giả [49] nghiên cứu và được thử nghiệm trong các
lĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm...

NHN
N
H2N
O
OH
1. ROH/SOCl2
2. NaOAc
NHN
N
H2N
O
OR
NHN
N
H2N
O
N
R''
R'
R= CH3, C2H5
R'R''NH
Et3N
R'= Bn, iPr
R''= H
n
n
n
n= 0, 1
Đặc biệt theo tài liệu [1] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất
amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole những amide này biểu hiện những hoạt tính
sinh học quý báu: kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao, chống
HIV, chống ung thư.
CH3 C N
H
N N
O
S
H2
C C
O
NH
O
Ar
CH3 C
H
N
N N
O
SH
O
Cl C
H2
C
H
N Ar
O
R= a: C6H5-
b: 2-Cl-C6H4-
c: 3-Cl-C6H4-
d: 4-Cl-C6H4-
e: 2-NO2-C6H4-
f: 3-NO2-C6H4-
g: 4-NO2-C6H4-
h: 2-OC2H5-C6H4-
i: 4-OC2H5-C6H4-
j: 4-Br-C6H4-
k: 3-CH3-C6H4-
l: 4-CH3-C6H4-
m: 2-OCH3-C6H4-
n: 3-OCH3-C6H4-
o: 4-OCH3-C6H4-
p: 2,4-(Cl)2-C6H3-
q: 2,4-(CH3)2-C6H3-
r: 2-NO2-4-Cl-C6H3-
s: 2-Cl-4-NO2-C6H3-
Với những kết quả trên đã cho thấy dị vòng pyrimidine và dẫn xuất cũng như
các dẫn xuất amide thế thường thể hiện những đặc tính sinh học quý báu. Vì vậy,
với mong muốn kết hợp được những hoạt tính của hai loại hợp chất trên, chúng tôi
đã quyết định chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành những dẫn
xuất chứa nhóm chức amide đồng thời thăm dò hoạt tính sinh học của một số sản
phẩm tổng hợp được.

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM
Đi từ hai hợp chất đầu là thiourea và acetylacetone, chúng tôi tổng hợp được
4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. Tiếp tục chuyển hóa hợp chất này, chúng tôi thu
được hydrazide (2) và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-
thiol (3). Thực hiện phản ứng thế nucleophile giữa (3) và các N-aryl
chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-((5,7-dimethyl-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide. Sơ đồ cụ thể như sau:
NH2
NH2
H3C CH3
O O
+ 1. HCl/C2H5OH, toC
2. K2CO3
N N
H3C CH3
SH
1. ClCH2COOC2H5
2. N2H4
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
CS2/ C2H5OH, KOH
(1) (2)
NHArC
O
ClH2C
S
N N
H3C CH3
NN
SH
N N
H3C CH3
NN
SCH2CONHAr
(3)(4a-c) Ar = 4-O2NC6H4 (4a)
3-HOC6H4 (4b)
4-H3CC6H4 (4c)

II. TỔNG HỢP
II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1)
a) Phương trình phản ứng
H2N NH2
S
H3C
O O
CH3
+ + HCl
N N
H3C CH3
S
N N
H3C CH3
SH
.HCl + 2H2O
(1).HCl
2 (1).HCl + K2CO3 2(1) + 2KCl + H2O + CO2
b) Hóa chất
- 38g thiourea.
- 61ml acetylacetone (d = 0,97g/ml).
- 75ml acid chloride đặc.
- Ethanol tuyệt đối.
- Kali carbonate.
- 1g Nhôm oxide.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 38g thiourea (0,5 mole) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung
tích 500ml, thêm 75ml acid chloride đặc và 1g nhôm oxide, khuấy và đun hồi lưu ở
100o
C để thiourea tan hết. Sau đó giảm nhiệt độ về nhiệt độ phòng và cho thêm
61ml acetylacetone (0,6 mole), khuấy và đun hồi lưu ở 300o
C trong 30 phút cho đến
khi xuất hiện kết tủa màu vàng, tiếp tục khuấy và đun hồi lưu ở nhiệt độ trên trong
30 phút nữa để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Để nguội, (nếu có điều kiện có thể giữ
cốc dung dịch ở 2-4o
C trong 12 giờ) lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy
khô thu được chất rắn ở dạng tinh thể màu vàng (muối của (1) với acid chloride).
Chuyển hóa (1).acid chloride sang dạng tự do (1).
Hòa tan toàn bộ lượng chất rắn màu vàng trên vào 100ml nước nóng. Để
nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ kali carbonate bột, khuấy kĩ cho đến khi

không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8, lượng kali carbonate ~ 25g). Lọc kết tủa
và kết tinh lại trong nước.
d) Kết quả
Thu được 47,6g (hiệu suất 68%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt
độ nóng chảy ở 213o
C.
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2)
Việc tổng hợp hợp chất (2) được thực hiện qua 2 giai đoạn:
II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (2’)
N N
SH
CH3H3C
N N
SCH2COOC2H5
CH3H3C
KClClCH2COOC2H5 K2CO3
(2')
KHCO3
Acetone
(1)
b) Hóa chất
- 14g (1).
- 12,6ml ethyl chloroacetate (d = 1,15 g/ml).
- 13,8g kali carbonate.
- 160ml acetone.
- 25ml diethyl ether.
Cho 14g (0,1mole) (1) cùng với 12,6 g kali carbonate và 160ml acetone vào
một bình cầu dung tích 500 ml. Thêm 12,6 ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên
tục và đun hồi lưu trong 6 giờ với nhiệt độ máy khuấy 170o
C. Để nguội, lọc bỏ phần
không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên.
Phần nước muối còn lại tiếp tục chiết với 25 ml diethyl ether rồi gộp phần hữu cơ
vừa chiết ở trên. Mang toàn bộ lượng chất lỏng đi cô quay ở áp suất thấp để đuổi hết
ethyl chloroacetate dư và dung môi acetone
d) Kết quả
Thu được 18,1g chất lỏng, màu vàng sánh (2’).

II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2):
N N
H3C CH3
SCH2COOC2H5
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
N2H4+ + C2H5OH
(2)(2')
toC
b) Hóa chất
- 18,1g (2’).
- 9,5g hydrazine 80% (d = 1,03 g/ml).
- Ethanol tuyệt đối.
Hòa tan 18,1g (0,08 mole) (2) vào 25 ml ethanol và thêm vào 9,5 ml
hydrazine 80% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung
tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được chia thành
từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất đuổi bớt một nửa dung môi. Để nguội qua 24
giờ, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol
lạnh. Sản phẩm để khô ở nhiệt độ phòng. Kết tinh lại với ethanol.
d) Kết quả
Thu được 10,7 hợp chất (2) (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ
nóng chảy 168-169o
C.
II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3)
N N
H3C CH3
SCH2CONHNH2
CS2+ + HSCH2COOK
(3)(2)
toC
3KOH+
N N
NN
SH
H3C CH3
+ 2H2O+ KHS
b) Hóa chất
- 4,26 g (2).
- 6,72 g kali hydroxide.
- 40 ml carbon disulfide.

- 40 ml ethanol tuyệt đối.
- Acid chloride loãng.
Cho 4,26g (2) vào bình cầu dung tích 250 ml đã chứa sẵn 40 ml ethanol tuyệt
đối. Đun nhẹ cho (2) tan hoàn toàn. Thêm 6,72 g kali hydroxide vào bình cầu và
tiến hành đun hồi lưu để kali hydroxide tan hoàn toàn thu được dung dịch màu đỏ.
Sau đó thêm 40 ml carbon disulfide vào bình cầu, đun hồi lưu trong 8 giờ. Lượng
carbon disulfide được chia ra thành 3 đợt (mỗi lần cho cần để dung dịch phản ứng
nguội bớt). Cô đuổi một nữa dung môi rồi cho dung dịch phản ứng ra cốc được đặt
trong chậu nước đá, tiến hành acid hóa dung dịch thu được bằng acid chloride loãng
đến pH 3~4. Để nguội đến nhiệt độ phòng sau đó giữ ở nhiệt độ lạnh (dưới 10o
C)
trong 12 giờ. Lọc chất rắn và kết tinh lại trong nước.
d) Kết quả
Thu được 2,87 g hợp chất (3) (hiệu suất 79,72%), ở dạng tinh thể hình kim
dài màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 265-266o
C.
II.4. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-
N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a)
+
(3)
toCN N
NN
SH
H3C CH3
NO2HNCClH2C
O
N N
NN
SCH2
H3C CH3
NO2HNC
O + HCl
(4a)
b) Hóa chất
- 0,36 g (3) (0,002 mole).
- 0,43 g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide (~0,002 mole).
- 0,28 g kali carbonate(~0,002 mole).
- Acetone.

Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa
đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,43 g 2-chloro-N-(4-
nitrophenyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản
phẩm. Kết tinh lại trong dimethylformamide và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối.
d) Kết quả
Thu được 0,57 g hợp chất (4a) (hiệu suất 79,61%), ở dạng bột màu nâu có
nhiệt độ nóng chảy 168 – 169o
C.
N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b)
+
(3)
toCN N
NN
SH
H3C CH3
HNCClH2C
O
N N
NN
SCH2
H3C CH3
HNC
O + HCl
(4b)
OH
OH
b) Hóa chất
- 0,36 g (3) (0,002 mole).
- 0,37 g 2-chloro-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (~0,002 mole).
- 0,28 g kali carbonate (~0,002 mole).
- Acetone.
đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,37 g 2-chloro-N-(3-
hydroxyphenyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu ở 150o
C trong 6 giờ. Để nguội, lọc
lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối.
d) Kết quả
Thu được 0,35 g hợp chất (4b) (hiệu suất 53,19%), ở dạng bột màu vàng có
C.

N-(p-tolyl)acetamide (4c)
+
(3)
toCN N
NN
SH
H3C CH3
CH3HNCClH2C
O
N N
NN
SCH2
H3C CH3
CH3HNC
O + HCl
(4c)
b) Hóa chất
- 0,36 g (3) (0,002 mole).
- 0,37 g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide (~0,002 mole).
- 0,28 g kali carbonate (~0,002 mole).
- Acetone.
c) Cách tiến hành:
đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,37 g 2-chloro-N-(p-
tolyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu ở 150o
C trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản
phẩm. Kết tinh lại trong dioxan.
d) Kết quả:
Thu được 0,42 g hợp chất (4c) (hiệu suất 64,22%) ở dạng bột màu trắng có
C.
III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ:
III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy:
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng
ống đo dùng mao quản với dung môi truyền nhiệt là glixerol tại phòng thí nghiệm
Hoá Hữu cơ và máy Gallenkam tại phòng thí nghiệm Hóa Đại cương - Khoa Hoá -
Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

III.2. Phổ hồng ngoại (IR):
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo
Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá -
Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR:
Phổ 1
H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz
trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân –
Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
Phổ 13
C-NMR, phổ HSQC, phổ HMBC của các hợp chất được ghi trên máy
đo phổ 125MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng
từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
III.4. Phổ khối lượng (HR-MS):
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại
trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.
III.5. Thăm dò hoạt tính sinh học:
Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hợp chất (4a-c) với hai loại khuẩn
Escherichia coli và Bacillus subtilis được thực hiện tại phòng vi sinh, khoa Sinh
học trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
Quy trình thực hiện như sau:
 Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g
Peptone, 5 g NaCl khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất. Khuấy đều hỗn
hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp vô trùng hỗn hợp trong nồi hấp áp
suất. Đổ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để
yên trong 24 giờ.
 Cấy trải vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường
MPA trong đĩa petri. Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.
 Hút 0,1 ml chất ở các nồng độ với nồng độ 0,1%, 0,3% cho vào lỗ
khoan.

 Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo
đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm). Trong đó: D là đường kính
vòng vô khuẩn (mm), d là đường kính khối thạch (mm).

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1)
I.1. Cơ chế phản ứng
Trong môi trường acid, phản ứng giữa thiourea và acetyl acetone xảy ra dễ
dàng tạo thành hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. Theo tài liệu [8] thì phản
ứng đóng vòng xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn một xảy ra phản ứng cộng
nucleophile, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai cặp electron
tự do trên nguyên tử nitrogen tấn công vào carbon của nhóm carbonyl trong phân tử
acetyl acetone; Giai đoạn hai xảy ra phản ứng tách nước. Quá trình phản ứng được
biểu diễn như sau:
H3C
H3C
O
O
+2H NH2
C S
NH2
H2N
NH
H3C
H3C
OH
S
NH2
N
H3C
H3C
OH
S
N
NH
S
H3C
H3C
- H2O
H3C
H3C
OH
OH
NH2
NH2
H3C
H3C
OH
OH S
NH
N
H3C
H3C
OH2
S
NH2
NH
H3C
H3C
OH2
OH S
- H2O
N
N
S
H3C
H3C
N
N
SH
H3C
H3C
- H
- H
Hợp chất (1) có nhiệt độ nóng chảy là 213o
C, phù hợp với dữ liệu được công
bố trong tài liệu [2]. Sau khi kết tinh trong nước hợp chất (1) có dạng tinh thể hình
kim, màu vàng sáng có một số đặc tính sau đây: Là chất rắn, ít tan trong nước lạnh,
tan nhiều hơn trong nước nóng và dễ dàng tan trong ethanol.

I.2. Phân tích phổ:
Hình III.1. Phổ IR của hợp chất (1).
Quan sát trên phổ đồ, chúng tôi nhận thấy trên phổ không có sự xuất hiện các
vân phổ hấp thụ của nhóm –NH2 và nhóm C=O trong hợp chất ban đầu mà thay vào
đó là vân phổ hấp thụ tù rộng trải dài từ 2540 cm-1
– 3188 cm-1
đặc trưng cho hidro
linh động tham gia vào liên kết hidro, có lẽ ở vùng gần 2540 cm-1
là của nhóm –SH
và ở vùng gần 3188 cm-1
là đặc trưng cho dao động hóa trị của –NH. Ngoài ra còn
xuất hiện vân phổ hấp thụ của C=N, C=C trong vòng thơm. Điều đó cho phép
chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã xảy ra và hợp chất (1) đã được tổng hợp thành
công. Không những thế, dựa vào những kết quả phân tích ở trên và sự xuất hiện của
vân phổ hấp thụ nhóm C=S ở 1188 cm-1
, điều đó thể hiện rõ ràng hiện tượng
tautome của hợp chất (1) như sau:
N N
CH3H3C
SH
N NH
CH3H3C
S
4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione
N N
CH3H3C
SH
N NH
CH3H3C
S

Ngoài những tín hiệu trên, phổ IR của hợp chất (1) còn xuất hiện những tín
hiệu đặc trưng sau:
 ν = 3034 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.
 ν = 2914 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.
 ν = 1624, 1570, 1362 cm-1
đặc trưng cho các dao động hóa trị của liên
kết C=C, C=N, C-N.
I.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng:
- Thiourea tan chậm trong dung môi ethanol ở nhiệt độ thường, vì vậy có thể
đun nhẹ để thiourea tan hết.
- Lượng ethanol sử dụng cho việc hòa tan thiourea cần là lượng tối thiểu vì
sản phẩm 4,6-dimethylpirimidine-2-thiol của phản ứng tan rất tốt trong ethanol.
Cũng chính vì lý do đó, sau khi kết thúc phản ứng, cần để nguội, thậm chí giữ dung
dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh 2 – 4o
C để tách hoàn toàn chất sản phẩm ra khỏi dung
môi ethanol.
II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2):
II.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetate (2’):
II.1.1. Cơ chế phản ứng:

N
N
H3C
H3C
SH
N
N
H3C
H3C
SK
N
N
CH3
CH3
S
N
N
H3C
H3C
S
+ K2CO3 + KHCO3
C
Cl
H
C
H
O
OC2H5
N
N
H3C
H3C
S C
HH
d+
d-
- Cl
H2
C C
O
OC2H5
O
OC2H5
Cl
d-
Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) thông qua qua
trạng thái chuyển tiếp. Trong cơ chế đó, tác nhân nucleophile là anion (4,6-
dimethylpyrimidine-2-thiolate).
Để tăng khả năng hoạt hóa của tác nhân nucleophile, chúng tôi tiến hành
phản ứng trong môi trường kiềm. K2CO3 được chọn thay cho hóa chất thông dụng
là Na2CO3 vì mặc dù cation Na+
và K+
có cùng điện tích nhưng bán kính ion của
cation K+
lớn hơn cation Na+
nên mật độ điện tích trên cation K+
nhỏ hơn. Do đó
liên kết giữa K+
và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate) kém bền hơn so với
liên kết giữa Na+
và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate). Nhờ vậy, sự phân ly
sẽ diễn ra dễ dàng hơn làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile.
Chúng tôi chọn dung môi acetone cho phản ứng trên vì đây là một dung môi
aprotic thuận lợi cho phản ứng thế lưỡng phân tử (SN2). Bên cạnh đó, đây còn là
một hợp chất dễ bay hơi, có điểm sôi thấp (56o
C) dễ dàng được loại bỏ khỏi sản
phẩm (bởi lẽ sản phẩm thu được là chất lỏng, cần loại bỏ những tạp chất không cần
thiết bằng phương pháp chưng cất ở áp suất thấp). Mặt khác, khi tan, K2CO3 cho
môi trường kiềm khá mạnh, sẽ làm thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham
Chậm
Trạng thái chuyển tiếp
Nhanh

gia phản ứng. Vì vây, chúng tôi chọn dung môi acetone thay vì một số dung môi
aprotic khác vì acetone có độ phân cực trung bình (hằng số điện môi là 20,7) và còn
vì độ thông dụng của nó.
II.1.2. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng:
- K2CO3 trước khi sử dụng cho phản ứng cần được làm khan và lượng
K2CO3 chỉ nên dùng vừa đủ nhằm tránh sự thủy phân ester tạo thành cũng như ester
tham gia phản ứng.
- Vì K2CO3 ít tan trong acetone nên cần nghiền mịn và khuấy mạnh để làm
tăng khả năng tiếp xúc của K2CO3.
Vì sản phẩm tạo thành là chất lỏng chưa được tinh chế sạch nên chúng tôi
không tiến hành khảo sát các loại phổ của chất này, chúng tôi dùng sản phẩm tạo
thành để thực hiện cho phản ứng tiếp theo. Sau đó, xác định một số tính chất cũng
như khảo sát phổ của hợp chất tiếp theo, cho phép chúng tôi kết luận về sự thành
công của việc tổng hợp hợp chất ester này.
II.2. Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (2):
II.2.1. Cơ chế phản ứng:
N
N
H3C
H3C
SCH2 C
O
OC2H5
N
N
H3C
H3C
SCH2 C OC2H5
N
N
H3C
H3C
SCH2 C
O
H
N
O
NH NH2
NH2
H2N NH2
-H
- OC2H5
Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN). Trong đó tác nhân
nucleophile là phân tử hydrazine với cặp electron chưa tham gia liên kết trên
nguyên tử nitrogen sẽ đóng vai trò là tác nhân nucleophile, tấn công vào nguyên tử
carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương.

Trong phản ứng trên chất tham gia phản ứng là một hợp chất ester vì vậy
lượng hydrazine cần cho vào từng đợt ít bởi hydrazine với một lượng vừa đủ sẽ tạo
ra môi trường base làm phân hủy hợp chất ester. Mặc khác lượng hydrazine cho vào
dung dịch phản ứng cần gấp 2-3 lần lượng ester để chuyển toàn bộ lượng ester
thành hydrazide, làm tăng hiệu suất của phản ứng trên.
II.2.2. Phân tích phổ:
So sánh với phổ IR của hợp chất (1), phổ IR của hợp chất (3) không còn xuất
hiện vân phổ dao động hóa trị của liên kết –SH ở cường độ 2548 cm-1
mà thay đó,
phổ xuất hiện thêm vân phổ 1690 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết
C=O trong nhóm hydrazide. Mặt khác các giá trị vân phổ thu được cũng trùng khớp
với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [8]. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện
một số vân phổ đặc trưng sau, cho phép chúng tôi kết luận về sự chuyển hóa và cô
lập thành công hợp chất hydrazide như mong muốn. Cụ thể như sau:
 ν = 3161 cm-1
– 3277 cm-1
N-H trong nhóm –NH2 và nhóm –NH.
 ν = 2999 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.
N
N
H3C
H3C
SCH2CONHNH2

 ν = 2911, 2870 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H
no.
 ν = 1586, 1537 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C
và liên kết C=N trong nhân thơm.
II.2.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng:
- Lượng hydrazine gấp 2-3 lần lượng ester tham gia phản ứng.
- Lượng hydrazine cần chia ra, cho vào dung dịch phản ứng từng lượng nhỏ
để tránh trường hợp gây ra sự phân hủy ester.
- Vì sản phẩm tạo ra tan rất tốt trong ethanol ở nhiệt độ cao, vì vậy sau khi cô
đuổi dung môi, cần để nguội dung dịch phản ứng trong khoảng thời gian dài (12-16
giờ), có thể giữ dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh dưới 10o
C.
III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3):
III.1. Cơ chế phản ứng:
Khi cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiềm,
thông thường sẽ thu được dị vòng 1,3,4-oxadiazole – điều này được mô tả trong các
tài liệu [21,24]. Trong điều kiện phản ứng như trên, cặp electron chưa tham gia liên
kết của nguyên tử nitrogen trong nhóm –NH2 của hợp chất hydrazide đóng vai trò là
tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của phân
tử carbon disunfur. Trong môi trường base, sản phẩm thu được là anion
hydrazinecarbodithioate được tạo thành theo cơ chế như sau:
+ KOH
- H2O
CNHNH2
O
S S
CNHNH2C
O
S CNHNHC
O
SH
CNHNHC
O
SK
S S
S
RH2C RH2C RH2C
RH2C
Lúc này, cặp electron trên nguyên tử nitrogen tham gia liên hợp với nhóm
carbonyl. Sau đó electron tự do trên nguyên tử oxygen tham gia phản ứng cộng
nucleophile để tạo thành dị vòng oxadiazole. Cơ chế cụ thể như sau:

O
HN NH
SK
S O
HN NH
SK
S OH
N NH
SK
S
O
H
NHN
SK
S
- KHS
O
NHN
S
O
NN
SH
RH2C RH2C RH2C
RH2CRH2CRH2C
Sau khi cô lập sản phẩm và kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký bản mỏng,
chúng tôi thu được một chất rắn tinh khiết ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng
trong có nhiệt độ nóng chảy 265-266o
C, khá cao so với hydrazide (2).
Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận qua các đặc trưng về phổ của nó.
III.2. Phân tích phổ:
So với phổ IR của hợp chất (2), phổ IR của hợp chất (3) không còn xuất hiện
vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –NH2, –NH ở 3277 cm-1
và 3161
cm-1
trong nhóm hydrazide. Đồng thời trên phổ cũng không còn sự xuất hiện của
vân phổ đặc trưng cho nhóm C=O ở 1690 cm-1
mà thay vào đó là sự xuất hiện của
N N
NN
H3C CH3
SH

vân phổ 2758 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –SH. Điều đó cho
chúng tôi kết luận, đã xảy ra sự khép vòng trong quá trình phản ứng. Ngoài ra, trên
phổ IR còn xuất hiện một số hấp thụ tiêu biểu sau:
 ν = 3092, 3051 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H
thơm.
 ν = 2924 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.
 ν = 1639, 1562, 1533 cm-1
C=C và liên kết C=N tham gia liên hợp trong nhân thơm.
Từ kết quả phổ thu được, chúng tôi còn kết luận được hợp chất (3) không có
hiện tượng tautome hóa.
Để khẳng định một cách chắc chắn hơn về cấu trúc của sản phẩm tổng hợp
được, chúng tôi đã tiến hành ghi và phân tích phổ 1
H-NMR, phổ MS. Kết quả cho
thấy:
N N
NN
H3C CH3
SH
1 2
3
4
5
5a6
8
7a
9
10

Hình III.4. Phổ 1
H-NMR của hợp chất (3).
Về phổ 1
H-NMR (xem phổ đồ ở hình III.4), có thể thấy trên phổ có 4 tín hiệu
với cường độ tương đối lần lượt là 1 : 1 : 3 : 3.
Rõ ràng kết quả này không phù hợp với công thức của dị vòng 1,3,4-
oxadiazole như mong muốn mà điều rõ nhất là không thấy tín hiệu của nhóm -
SCH2- (cường độ tương đối bằng 2), đồng thời 6 proton của hai nhóm methyl lại
không tương đương nhau như ở công thức dự kiến. Điều này cho phép chúng tôi kết
luận, có lẽ phản ứng đã không xảy ra như trên.
Tìm hiểu tài liệu [54] chúng tôi thấy: Trong môi trường base, hợp chất 2-(2-
benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetohydrazide có thể bị ion hóa trở thành anion 2-(2-
(benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetyl)hydrazin-1-ide. Lúc này, trong nội bộ phân tử có
sự chuyển vị tạo thành anion 2-(2-(benzo[d]thiazol-2-yl)hydrazinyl)-2-
oxoethanethiolate. Sau đó có sự tách phân tử acid 2-mercaptoacetic tạo anion 2-
(benzo[d]thiazol-7-ylium-2-yl)hydrazin-1-ide. Điện tích âm trên nguyên tử nitrogen
trong anion 2-(benzo[d]thiazol-7-ylium-2-yl)hydrazin-1-ide đóng vai trò là tác nhân
nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của phân tử
carbon disunfur. Sau đó có sự tách anion HS-
để tạo thành hợp chất
benzo[4,5]thiazolo[2,3-c][1,2,4]triazole-3-thiol. Cơ chế cụ thể như sau [55]:

N
NN
SH
OH
S
NHH2N O
S
H
NHN O
NH
NH
S
O
HO H
NH
HN + HO
O
SH
S SS
NH
HN
S
SH
NH
N
S
-H2O
N
NHN
S
-HS-
N
S
N
S
N
S
N
SN SS N
S S
Chúng tôi cho rằng, trong điều kiện phản ứng của mình cũng đã xảy ra phản
ứng tương tự để tạo thành hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-
thiol (3). Cơ chế cụ thể như sau:

N
N
H3C
CH3
N N
H3C CH3
NN
SH
OH
S
HNH2N O
N
N
H3C
CH3
S
H
NHN O
N
N
H3C
CH3
NH
NH
S
O
HO H
N
N
CH3
CH3
NH
HN + HO
O
SH
S S
N N
H3C CH3
S
NH
HN
S
N N
H3C CH3
SH
NH
N
S
-H2O
N N
H3C CH3
NHN
S
-HS-
Nếu chấp nhận cấu trúc này của sản phẩm thì có thể quy kết dễ dàng các tín
hiệu trên phổ:
 Tín hiệu tù rộng ở vùng trường yếu ∼14 ppm không có hiện tượng
tách spin – spin ứng với proton của nhóm –SH.
 Tín hiệu singlet ở 7,27 ppm với cường độ là 1 ứng với proton H6
của
dị vòng pirimidine.
 Hai tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh (2,61 ppm và 2,52 ppm) đều
có cường độ bằng 3 là tín hiệu của proton H5a
và H7a
. Trong đó proton
H5a
nằm gần nguyên tử N với hiệu ứng +R mạnh hơn H7a
nên sẽ ở
trường mạnh hơn. Vì vậy tín hiệu ở 2,52 ppm là của proton H5a
và tín
hiệu còn lại ở 2,61 ppm là của proton H7a
. Điều này hoàn toàn phù
hợp với sự tính toán sơ bộ độ chuyển dịch hóa học bằng phần mềm
ChemBioOffice 2010.

Bảng III.1. Bảng tóm tắt quy kết tín hiệu proton của hợp chất (3) (δ, ppm).
Chất Proton (–SH) H6
H5a
H7a
(3) 14 ppm
7,27 ppm
(1H, s)
2,52 ppm
(3H, s)
2,61 ppm
(3H, s)
Để thuyết phục hơn về sự tạo thành của hợp chất 5,7-dimethyl-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol, chúng tôi tiến hành ghi phổ HRMS của hợp
chất trên (với công thức phân tử là C7H8N4S; M = 180 đơn vị carbon) và thu được
kết quả như sau:
Hình III.5. Phổ HRMS của hợp chất (3).
Kết quả phổ MS trên cho các tín hiệu (M + H)+
như chúng tôi đã dự kiến, cụ
thể như sau m/z: 181,054 (100%); 182,056 (9,95%); 183, 051 (4,67%); 184,053
(0,43%).

Những kết quả phổ trên cho phép chúng tôi kết luận sản phẩm mà chúng tôi
thu được trong phản ứng giữa hydrazide với carbon disulfide trong môi trường kiềm
là 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol mà không là 5-(4,6-
dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol.
III.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng:
- Vì sản phẩm tạo thành có khả năng tan trong dung môi ethanol. Do đó, sau
khi acid hóa dung dịch phản ứng, cần thời gian để sản phẩm tách ra hoàn toàn.
- Mặt khác sản phẩm sau phản ứng có nhóm –SH và N trên các dị vòng còn
cặp electron chưa liên kết dễ dàng tan trong dung dịch acid hoặc base. Vì vậy, sau
khi lọc sản phẩm, phần nước lọc thu được cần acid hóa hoặc kiềm hóa để kiểm tra
sản phẩm còn tách ra nữa hay không.
IV. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide:
IV.1. Cơ chế của phản ứng:
+ K2CO3 + KHCO3
Cl
H
H
H
N
O
Ar
Cl
HH
N
H
O
Ar
d+
d-
N N
CH3H3C
NN
SH
N N
CH3H3C
NN
SK
N N
CH3H3C
NN
S N N
CH3H3C
NN
S
d-
N N
CH3H3C
NN
S
- Cl
CH2 C NHAr
O
Chậm
Trạng thái chuyển tiếp
Nhanh

Cũng giống như phản ứng tạo ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-
ylthio)acetate(2’), phản ứng tạo hợp chất (4a-c) cũng theo cơ chế thế lưỡng phân tử
(SN2) thông qua trạng thái chuyển tiếp. Song khác với hợp chất (2’), trong phản ứng
trên, tác nhân nucleophile là anion 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-
thiolate.
Và cũng tương tự phản ứng tổng hợp hợp chất (2’), chúng tôi thực hiện phản
ứng trên trong dung môi acetone và xúc tác là K2CO3. Phản ứng trên diễn ra thuận
lợi và nhanh chóng kết tủa trong bình phản ứng.
IV.2. Phân tích phổ:
Hình III.6. Phổ IR của hợp chất (4a).
So sánh với phổ IR của hợp chất (3), phổ IR của các hợp chất (4a-c) không
còn xuất hiện vân phổ ở cường độ 2758 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của
nhóm –SH. Mà thay vào đó trên phổ IR của các hợp chất (4a-c) xuất hiện vân phổ ở
cường độ 1668 cm-1
– 1681 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O
trong nhóm amide và vân phổ ở cường độ 3178 cm-1
– 3447 cm-1
đặc trưng cho dao
động hóa trị của –NH– trong nhóm amide. Ngoài ra còn xuất hiện một số vân phổ
đặc trưng sau:

 ν = 3012 cm-1
– 3105 cm-1
C-H của vòng thơm.
 ν = 2924 cm-1
– 2994 cm-1
C-H no.
 ν = 1508 cm-1
– 1634 cm-1
C=C và C=N của vòng thơm.
Ngoài ra với hợp chất (4b) còn xuất hiện vân phổ trải rộng từ
3314 cm-1
– 3554 cm-1
đặc trưng cho liên kết –OH. Một số vân phổ đặc trưng cho
các hợp chất (4a-c) được tóm tắt trong bẳng III.2.
Bảng III.2. Bảng tóm tắt một số vân phổ IR đặc trưng của các hợp chất (4a-c)
(ν, cm-1
).
N N
CH3H3C
NN
S CH2 C NH
O
(1) (2)
(3)
(4)
(5)
(5a)
(6)
(7)
(7a)
(8) (9)
(10) (11) (12)
(13)
(14) (15)
(16)
(17)(18)
X
Chất –X N–H C–Hthơm C–Hno C=O C=C và C=N –OH
4a 4-NO2 3447
3049;
3013
2930 1682
1633; 1574
1524
-
4b 3-OH 3314 3105 - 1678
1633; 1606
1577; 1525
3555
4c 4-CH3
3233;
3178
-
2993;
2924
1668
1633; 1606
1553; 1523
-
Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amide (4a-c). Để xác nhận
cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi đã tiến hành ghi phổ 1
H-NMR của chúng
và nhận được kết quả sau (chúng tôi lấy hợp chất (4a) làm đại diện để phân tích
phổ):

Hình III.7. Phổ 1
H-NMR của hợp chất (4a).
Quan sát phổ 1
H-NMR của hợp chất (4a), ta thấy:
 Ở vùng trường yếu xuất hiện một tín hiệu tù rộng không có hiện tượng
tách spin – spin ở khoảng 10,77 ppm. Dựa vào hình dáng cũng như độ
chuyển dịch của tín hiệu này, chúng tôi quy kết tín hiệu này cho
proton H12
của nhóm –NH–. Vì proton này có liên kết hidro nên
chuyển về trường rất yếu. Riêng đối với hợp chất (4b), còn xuất hiện
một tín hiệu tù rộng ở khoảng 9,43 ppm với cường độ là 1. Đây là tín
hiệu của nhóm –OH.
 Ở vùng trường trung bình ta quan sát thấy có tín hiệu ở 4,16 ppm có
cường độ là 2. Tín hiệu ở dạng singlet. Dựa vào hình dạng, độ chuyển
dịch của tín hiệu này, chúng tôi quy kết cho proton H10
của nhóm
–CH2.
 Ngoài ra, ở vùng trường mạnh, cũng tương tự như hợp chất (3) xuất
hiện tín hiệu có cường độ là 3 ở 2,49 ppm, chúng tôi quy kết cho
proton H5a
. Mặt khác cũng ở vùng trường mạnh đó, còn xuất hiện
N N
CH3H3C
NN
S CH2 C NH
O
NO2
(1) (2)
(3)
(4)
(5)
(5a)
(6)
(7)
(7a)
(8) (9)
(10) (11) (12)
(13)
(14) (15)
(16)
(17)(18)

thêm một tín hiệu có cường độ là 3 ở 2,92 ppm có hiện tượng tách
spin – spin, có hình dạng doublet với J4
= 1,0 Hz, chúng tôi quy kết
cho proton H7a
. Và để giải thích cho hiện tượng tách tín hiệu tách
doublet, chúng tôi cho rằng có tương tác spin – spin giữa proton H7a
và proton H6
. Riêng đối với hợp chất (4c) do xuất hiện thêm một
nhóm thế –CH3 nên ở vùng trường mạnh xuất hiện thêm một tín hiệu
có cường độ là 3. Trên dị vòng pyrimidine có 2 nguyên tử Nitogen
nên carbon trên dị vòng pyrimidine có độ âm điện lớn hơn carbon trên
vòng benzene nên mật độ electron trên hai nhóm –CH3 gắn với dị
vòng pyrimidine sẽ thấp hơn so với nhóm –CH3 gắn với vòng
benzene. Vì vậy, tín hiệu của nhóm –CH3 gắn trên vòng benzene sẽ
chuyển về trường mạnh hơn so với hai tín hiệu còn lại, cụ thể là ở
2,22 ppm với hình dạng singlet.
 Ở vùng thơm, ta quan sát thấy một tín hiệu ở 6,84 ppm có cường độ là
1. Tín hiệu này cũng có hiện tượng tách spin – spin, hình dạng doublet
với J4
= 1,0 Hz. Chúng tôi quy kết tín hiệu này cho proton H6
. Vì
proton H6
tương tác spin – spin với 3 proton H7a
, đáng lẽ sẽ có hình
dáng quartet, song có lẽ do tín hiệu tách nhỏ, máy không ghi được.
Bảng III.2. Bảng tóm tắt các tín hiệu proton H12
, H10
, H7a
, H6
H5a
(4a-c)
(δ, ppm; J, Hz).
N N
CH3H3C
NN
S CH2 C NH
O
(1) (2)
(3)
(4)
(5)
(5a)
(6)
(7)
(7a)
(8) (9)
(10) (11) (12)
(13)
(14) (15)
(16)
(17)(18)
X
Chất –X H12
H6
H10
H7a
H5a
H16a
–OH
4a 4-NO2
10,77
(1H, s)
6,84 (1H,
d) J4
= 1,0
4,16
(1H, s)
2,92
(3H, d)
J4
= 1,0
2,49
(3H, s)

4b 3-OH
10,10
(1H, s)
6,83 – 6,85
(1H, s)
4,05
(1H, s)
2,93
(3H, s)
2,49
(3H, s)
9,4
4c 4-CH3
10,19
(1H, s)
6,83 (1H,
s)
4,06
(1H, s)
2,91
(3H, s)
2,48
(3H, s)
2,22
(3H, s)
 Ở vùng thơm, ngoài tín hiệu của proton H6
, còn xuất hiện thêm hai tín
hiệu proton ở 7,75 ppm và 8,20 ppm. Cả hai tín hiệu này đều có
cường độ là 2 và có hiện tượng tách spin – spin, hình dạng doublet với
J3
= 9 Hz và 7,5 Hz. Điều này hoàn toàn phù hợp với hợp chất dự
kiến. Proton H15
và H17
cũng như proton H14
và H18
tương đương nhau
về độ dịch chuyển hóa học. Và để giải thích cho hiện tượng tách
spin – spin đó, chúng tôi cho rằng, proton H15
sẽ tương tác spin – spin
H14
, proton H17
tương tác spin – spin với H18
. Mặt khác, proton H15
và
H17
ở vị trí ortho với nhóm –NO2 với hiệu ứng rút electron mạnh hơn
nhóm amide nên sẽ cho tín hiệu chuyển về trường yếu hơn. Vì vậy tín
hiệu ở 8,20 ppm là của proton H15
và H17
; còn tín hiệu ở 7,75 ppm là
của proton H14
và H18
.
 Đối với hợp chất (4b), có một tín hiệu ở 6,44 ppm có cường độ là 1, ở
dạng doublet – doublet với J3
= 8 Hz và J4
= 1,5 Hz. Với hình dáng
trên, tín hiệu này có thể là của proton H16
hoặc H18
nhưng proton H16
nằm ở vị trí ortho với nhóm –OH và para với nhóm amide bị đẩy
electron mạnh hơn proton H18
nên mật độ electron trên proton H16
sẽ
cao hơn mật độ electron trên proton H18
. Vì vậy proton H16
sẽ cho tín
hiệu chuyển về trường mạnh hơn nghĩa là tín hiệu ở 6,44 ppm này là
của proton H16
. Ba proton còn lại, proton H18
nằm ở vị trí ortho với
hợp chất amide và para với nhóm –OH, proton H14
nằm ở vị trí ortho
với hai nhóm amide và para. Vì vậy sẽ bị ảnh hưởng hiệu ứng +R của
hai nhóm này, từ đó có thể thấy mật độ electron trên proton H18
và
proton H14
sẽ lớn hơn proton còn lại, nghĩa là proton H18
và proton
H14
sẽ chuyển về trường mạnh hơn. Nhưng dựa vào hình dáng của tín

hiệu, chúng tôi quy kết proton H18
ở 6,85 ppm. Còn tín hiệu có cường
độ bằng 2 ở 7,05 ppm là của hai proton H17
và H14
. Hình dàng này có
được là do sự chồng chập tín hiệu của hai proton đó.
 Cũng tương tự như hợp chất (4a), hợp chất (4c) cũng có sự tương
đương của hai proton H15
và H17
, H14
và H18
. Theo tài liệu [5], thì tín
hiệu H15
và H17
ở trường mạnh hơn, nghĩa là ở 7,07 ppm; còn H14
và
H18
ở 7,36 ppm.
Bảng III.3. Bảng tóm tắt các tín hiệu proton H14
, H15
, H16
, H17
, H18
, H16a
(4a-c)
(δ, ppm; J, Hz).
N N
CH3H3C
NN
S CH2 C NH
O
(1) (2)
(3)
(4)
(5)
(5a)
(6)
(7)
(7a)
(8) (9)
(10) (11) (12)
(13)
(14) (15)
(16)
(17)(18)
X
Chất –X H14
và H18
H15
và H17
H16
H16a
4a
4-NO2
7,75 (2H, d,
J3
= 7,5)
8,20 (2H, d,
J3
= 9)
4b
3-OH
7,05 (H14
,
1H, m)
6,83 – 6,85
(H18
1H, m)
7,05 (H17
1H, m)
6,45 (1H, d-
d, J3
= 8,0;
J4
= 1,5)
4c
4-CH3
7,36 (2H, d,
J3
= 8,5)
7,07 (2H, d,
J3
= 8,5)
2,22 (3H, s)
Cấu trúc của các sản phẩm một lần nữa được xác nhận qua phổ 13
C-NMR của
chúng. Chúng tôi tiến hành ghi kết quả phổ C13
-HNMR của hai hợp chất (4a) và
(4b). Song để có thể quy kết kết quả phổ 13
C-HNMR được dễ dàng, chúng tôi còn
ghi thêm phổ HMBC và HSQC của hợp chất (4a), kết quả thu được như sau:

Hình III.8. Phổ C13
-HNMR của hợp chất (4a).
Hợp chất (4a) có tổng cộng mười ba loại carbon nhưng khi quan sát trên phổ
đồ, chúng tôi chỉ thu nhận được mười hai tín hiệu. Chúng tôi dự đoán, có lẽ một tín
hiệu carbon đã trùng vào tín hiệu của dung môi. Điều này hoàn toàn đúng với thực
tế và được thể hiện qua phổ HSQC.
N N
CH3H3C
NN
S CH2 C NH
O
NO2
(1) (2)
(3)
(4)
(5)
(5a)
(6)
(7)
(7a)
(8) (9)
(10) (11) (12)
(13)
(14) (15)
(16)
(17)(18)

Hình III.9. Phổ HSQC của hợp chất (4a).
Trên phổ đồ thể hiện một số tương tác HSQC, điều đó cho chúng tôi kết luận
được những điều sau đây:
 Proton H5a
tương tác HSQC với tín hiệu carbon ở 24,36 ppm. Proton
H7a
tương tác HSQC với tín hiệu carbon ở 18,89 ppm. Điều đó cho
phép chúng tôi kết luận carbon C7a
và carbon C5a
lần lượt có tín hiệu ở
18,89 ppm và 24,36 ppm.

 Proton H10
tương tác HSQC với tín hiệu của dung môi DMSO, điều
đó so với dự đoán của chúng tôi là phù hợp. Chúng tôi kết luận carbon
C10
có tín hiệu ở khoảng 39 ppm.
 Proton H6
tương tác HSQC với tín hiệu carbon ở 111,61 ppm. Điều đó
kết luận carbon C6
cho tín hiệu ở 111,61 ppm.
 Proton H15
và proton H17
tương tác HSQC với carbon ở 125,04 ppm;
Proton H14
và proton H18
tương tác HSQC với carbon ở 118,89 ppm.
Điều đó cho phép chúng tôi quy kết tín hiệu của carbon C15
, C17
và
C14
, C18
.

Hình III.10. Phổ HMBC của hợp chất (4a).
 Proton H5a
ngoài có tương tác HMBC với carbon C6
còn tương tác với
carbon C5
ở 165,05 ppm. Proton H7a
ngoài có tương tác HMBC với
carbon C6
còn tương tác với carbon C7
ở 145,12 ppm.
 Proton H10
có sự tương tác HMBC với hai carbon ở hai tín hiệu
166,93 ppm và 139,52 ppm tương ứng với carbon C11
và carbon C3
.

Vì tín hiệu carbon C11
của nhóm carbonyl xuất hiện ở trường yếu hơn
nên tín hiệu 166,93 ppm là của C11
và tín hiệu 139,52 ppm là của C3
.
 Còn lại ba tín hiệu carbon, trong đó có một tín hiệu carbon ở
155,33 ppm không có tương tác với proton nào. Vậy đây là tín hiệu
của carbon C9
. Hai tín hiệu còn lại là của carbon C13
và carbon C16
.
Điều đó hoàn toàn phù hợp với tương tác HMBC. Nhưng vì carbon
C16
nằm kề bên nhóm –NO2 nên sẽ bị hút electron mạnh và chuyển về
trường yếu hơn. Vì vậy, carbon C16
xuất hiện ở 144,75 ppm và carbon
C13
xuất hiện ở 142,46 ppm.
 Đối với hợp chất (4b), các tín hiệu carbon ngoài carbon trên vòng
benzene đều có tín hiệu tương tự như carbon của hợp chất (4a).
Carbon C15
và carbon C13
nằm gần hai dị tố nitrogen và oxygen nên sẽ
dịch về trường yếu hơn các carbon còn lại. Trong đó, oxygen có độ
âm điện lớn hơn nitrogen. Vì vậy carbon C15
sẽ cho tín hiệu ở
157,57 ppm và carbon C13
sẽ có tín hiệu tại 139,63 ppm. Carbon C14
nằm ở vị trí ortho với hai nhóm –OH và nhóm amide, đây là hai nhóm
đẩy electron làm mật độ electron của carbon C14
sẽ tăng mạnh, dịch
chuyển về trường mạnh so với những carbon còn lại. Vậy tín hiệu ở
106,27 ppm là tín hiệu của carbon C14
. Ngoài khả năng đẩy electron
nhờ hiệu ứng +R, nhóm amide còn có khả năng hút electron bởi sự
cộng hưởng từ vòng ra theo cơ chế bên dưới và vị trí bị ảnh hưởng
mạnh nhất là carbon C17
nên carbon này sẽ chuyển về trường yếu hơn
hai carbon còn lại, cụ thể ở 129,40 ppm. Carbon C18
nằm ở vị trí ortho
với nhóm amide và para với nhóm –OH. Ngược lại, carbon C16
nằm ở
vị trí ortho với nhóm –OH và para với nhóm amide. Vì nhóm amide
có tính đẩy electron nhờ hiệu ứng +R mạnh hơn và rút electron nhờ
hiệu ứng –I yếu hơn (vào vị trí ortho) nhóm –OH nên carbon C18
sẽ ở
trường mạnh hơn carbon C16
. Cụ thể, carbon C18
có tín hiệu ở
109,88 ppm và carbon C16
có tín hiệu ở 110,71 ppm.

Bảng III.4. Bảng tóm tắt tín hiệu carboncủa các hợp chất (4a-b) (δ, ppm).
N N
CH3H3C
NN
S CH2 C NH
O
(1) (2)
(3)
(4)
(5)
(5a)
(6)
(7)
(7a)
(8) (9)
(10) (11) (12)
(13)
(14) (15)
(16)
(17)(18)
X
Chất -X C3
C5
C5a
C6
C7
C7a
C9
C10
4a 4-O2N 139,52 165,05 24,36 111,61 145,12 18,89 155,33 39
4b 3-HO 139,61 164,86 24,33 111,55 157,57 18,90 155,32 39
Chất -X C11
C13
C14
và C18
C15
và C17
C16
C16a
4a 4-O2N 166,93 142,46 118,89 125,04 144,75
4b 3-HO 165,65 139,63
106,27 (C14
)
109,88 (C18
)
157,57 (C15
)
129,40 (C17
)
110,71
Bên cạnh đó, chúng tôi còn tiến hành ghi phổ LC-MS của hai hợp chất (4a)
và (4b).
Hình III.11. Phổ LC-MS của hợp chất (4a).

Hình III.12. Phổ LC-MS của hợp chất (4b).
Kết quả phổ MS trên cho các tín hiệu (M + H)+
và các tín hiệu ứng với pic
ion đồng vị phù hợp với công thức dự kiến, cụ thể như sau m/z: (4a) 359,092
(100%); 360,095 (19,53%); 361,091 (6,95%); 362,092 (1,07%); 363,093 (0,14%);
(4b)330,102 (100%); 331,105 (19,13%); 332,101 (6,67%); 333,102 (1,01%);
334,103 (0,12%).
Những kết quả phổ trên cho phép chúng tôi kết luận về sự tồn tại của các hợp
chất (4a-c).
V. Thăm dò hoạt tính sinh học
Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất (4a-c) trên hai chủng
Escherichia coli và Bacillus subtilis, chúng tôi thu được kết quả như sau:
Bảng IV.1. Bảng tóm tắt kết qua thăm dò hoạt tính sinh học (D-d, mm).
Chất 4a 4b 4c
Nồng độ 0,1% 0,3% 0,1% 0,3% 0,1% 0,3%
Escherichia
coli
13 17 11 13 13 15
Bacillus
subtilis
12 14 13 16 13 14
Từ kết quả thăm dò hoạt tính sinh học trên, chúng ta có thể thấy ba hợp chất
amide (4a-c) ở nồng độ thấp (0,1% và 0,3%) có tính kháng trung bình với các chủng
vi khuẩn thường gặp là Escheriachiac coli và Bacillus subtilis.

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Qua đề tài:
“TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-THIOL”
1. Chúng tôi đã tổng hợp được:
 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (1).
 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2).
 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3).
 Ba dẫn xuất N-aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-
yl)thio)acetamide (4a-c).
Trong đó cả ba hợp chất N-aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide (4a-c) đều chưa tìm thấy trong các tài liệu tham
khảo.
2. Các hợp chất (3), (4a-c) đều đã được xác định một số tính chất vật lý cơ
bản như dung môi kết tinh, trạng thái, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy,…và phân tích
cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ hiện đại IR, 1
H-NMR, 13
C-NMR,
HSQC, HMBC, MS. Từ đó cho chúng tôi khẳng định đã tổng hợp các dẫn xuất
amide thế thành công và phù hợp với công thức dự kiến.
3. Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của ba hợp chất amide thế và thu
được kết quả là cả ba hợp chất trên đều có tính kháng khuẩn trung bình với hai
chủng vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli.
Từ các kết quả trên đây cho thấy chúng tôi đã hoàn thành được nhiệm vụ mà
đề tài đặt ra. Song chúng tôi vẫn hy vọng ba hợp chất amide thu được sẽ thể hiện
tính kháng khuẩn với một số chủng vi khuẩn khác ngoài Bacillus subtilis và
Escherichia coli. Mặt khác, dị vòng 1,3,4-oxadiazole cũng có những đặc tính sinh
học quý báu. Vì vậy, hướng nghiên cứu tiếp của chúng tôi sẽ là tổng hợp dị vòng
1,3,4-oxadiazole từ hợp chất hydrazide của chúng tôi và tiến hành thăm dò hoạt tính
sinh học của các hợp chất tổng hợp được trên đa dạng chủng vi khuẩn hơn.

CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Hồ Thị An Vân (2005), “Tổng hợp một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol”, khóa
luận tốt nghiệp, trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, tr. 55-66.
[2] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), “Ứng dụng một số phương pháp phổ
nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Giáo dục, tr. 221-227.
[3] Nguyễn Ngọc Vinh, Trương Thế Kỷ, Tô Thị Kim Quyên (2005), “Tổng hợp
dẫn chất 3-(hydrazino-2-oxoethyl)-4(3H)-quinazolinon”, Tuyển tập các công
trình Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ lần thứ III, tr. 189-192,
Hà Nội.
[4] Nguyễn Tiến Công, Đỗ Văn Huê, Võ Thị Hồng Thơm, Đặng Hà Xuyên
(2011), “Tổng hợp và cấu trúc của một số hidrazit N-thế của (4,5-
dimetylpyrimidin-2-ylsunfanyl)axetohidrazit với các xeton thơm hoặc dị vòng
thơm”, Tạp chí khoa học ĐH Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, T.27(61), tr.94-99.
[5] Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu Hương, Trần Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thục
Oanh, Phạm Ngọc Nam, “Synthesis of some N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-
[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}acetamide”,
Vietnam journal of chemistry, Vol. 50 (4A), pp. 20-23.
[6] Phạm Quốc Toản (2004), “Luận văn thạc sĩ”, trường Đại học Sư phạm
Hà Nội.
[7] Phạm Văn Hoan, Phạm Thị Bích Đào, Đoàn Thị Lan Hương, Nguyễn Hữu
Đĩnh (2005), “Tổng hợp, cấu trúc của một số hợp chất 2,5-diaryl-1,3,4-
oxađiazol từ safrol”, Tạp chí Hoá học, T.43(2), tr. 198-202.
[8] Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản (2005), “Tổng hợp và nghiên cứu một số N-
aryliđen(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohiđrazit”, Tạp chí hóa học,
tr. 27-31.
[9] M. Awadallah (2006), “Reaction of aryl- and heteroaryl benzoyl- and
acetylhydrazones with phenylisocyanate synthesis of substituted-2,3-dihydro-
1,3,4-oxadiazoles”, The Islamic University Journal, Vol. 14(1), pp. 129-133.

[10] Aliaa M. Kamal, Manal M. Kandeel, Eman K. Abd El-all, Heba A. H.
Elshamy (2011), “Design and synthesis of substituted chromenes as potential
anticancer agents”, International Journal of Pharmaceutical research and
development, Vol.4(03), pp. 310-322.
[11] Anuradha Verma, Laxmikant Sahu, Neelam Chaudhary, Tanushree Dutta,
Dhansay Dewangan and D.K. Tripathi (2012), “A review: Pyrimidine their
chemistry and pharmacological potentials”, Asian journal of biochemical and
pharmacological research, Vol. 2 (1).
[12] Cheng CC and Roth B (1982), “In progess in medicinal chemistry”,
Butterworths London, Vol. 19, pp. 267.
[13] De Jiang L.I., He Qing F.U. (2006), “Synthesis of 1,4-Bis[3-N-propionyl-2-
aryl-1,3,4-oxadiazoline-5-yl]phenylenes”, Chinese Chemical Letters, Vol. 17,
No. 5, pp. 625-627.
[14] Desenko SM, Lipsum VV, Gorbenko NI, Pipovarevich LP, Ryndia EN, Moroz
VV, Varavin VP, “Synthesis and hypoglycemic activity of azolopyrimidine
derivatives”, Journal of pharmacological chemistry, Vol. 29, pp.265.
[15] Donald G. Crosby, Robert V. Berthold, and Herbert E. Johnson (1973), “2-
Mercaptopyrimidine”, Organic Syntheses, vol. 5, pp.703-705.
[16] Eussell, J. A. (1945), “Biological and medicinal of pyrimidines”, Annual
Review Biochemistry, Vol. 14, pp. 309.
[17] Eva Jedlovska and Edita Gavlakova (1994), “Synthesis of 2,5-đisubstituted
1,3,4-oxadiazoles and their precursors”, Collection of Czechoslovak Chemical
Communications, Vol. 59, pp. 1892-1896.
[18] Fumiyoshi Ishikawa, Akira Kosasayama, Hitoshi Yamaguchi, Yoshifumi
Watanabe, Junji Saegusa, Seiichi Shibamura, Kyoko Sakuma, Shinichiro
Ashida, Yasushi Abiko, “Cyclic guanidines. 14. Imidazo[1,2-
a]thienopyrimidin-2-one derivatives as blood platelet aggregation inhibitors”,
Journal of medicinal chemistry, Vol. 24, pp. 376.

[19] George H. Hitchings, Gertrude B. Elion, Henry Vander Werff and Elvira A.
Falco (1948), “Pyrimidine derivatives as antagonists of pteroylglutamic acid”
Journal of biological chemistry, Vol. 174, pp. 765.
[20] Hatem A. Abdel-Aziz, Nehal A. Hamdy, Ahmad M. Farag and Issa M. I.
Fakhr (2007), “Synthesis and reaction of 3-methylthiazolo[3,3-
a]benzimidazole-2-carboxylic acid hydrazide: Synthesis of some new
pyrazole, 1,3-thiazoline, 1,2,4-triazole and 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-
thiadiazine derivatives pendant to thiazolo[3,2-a]benzimidazole moiety”,
Journal of the Chinese Chemical Society, Vol. 54, pp. 1573-1582.
[21] Himatkumar V. Patel, P. S. Fernandes, Kavita A. Vyas (1990), “A novel
synthesis of a few substituted s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and
evaluation of their antibacterial activity”, Indian Journal Chemistry, Vol.
29B, pp. 135-141.
[22] Jih Ru Hwu, Moti L. Jain, Fu-Yuan Tsai, A. Balakumar, G. H. Hakimelahi
and Shwu-Chen Tsay (2002), “Ceric ammonium nitrate impregnated on
silicagel in the removal of the tert-butoxycarbonyl group”, Arkivoc, (ix),
pp. 28-36.
[23] K. Mogilaiah, P. Raghotham Reddy (2001), “Hypervalent iodine mediated
solid state synthesis of 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazoles”, Indian Journal
of Chemistry, Vol. 40B, pp. 619-621.
[24] Kalluraya Balakrishna, Chimbalkar Ramesh, Gunaga Prashantha (1997)
“Synthesis and biological activities of some 1,2,4-triazole and 1,3,4-
oxadiazoles”, Indian Journal of Heterocyclic Chemistry., Vol. 6(2),
pp. 103-106 (1996). C.A. Vol. 126, 157450q.
[25] Korany A. Ali, Eman A. Ragab, Thoray A. Farghaly and Mohamed M.
Abdalla (2011), “Synthesis of new functionalized 3-subsitituted [1,2,4]triazolo
[4,3-a]pyrimidine derivatives: potential antihypertensive agents”, Acta
poloniae pharmaceutica – drug research, Vol. 68 (2), pp. 237-247.

[26] Ludmyla Mosula, Borys Zimenkovsky, Dmytro Havrylyuk, Alexandru-Vasile
Missir, Ileana Cornelia Chirita, Roman Lesyk, (2009), “Synthesis and
antitumor activity of novel 2-thioxo-4-thiazolidinones with benzothiazole
moieties”, Farmacia, Vol. 57 (3), pp. 321-330.
[27] M. S. Masoud, M. Abd El Zaher Mostafa, R. H. Ahmed and N. H. Abd El
Moneim (2003), “Structures and Chemical Equilibria of Some N-Heterocycles
Containing Amide Linkages”, Molecules, Vol. 8, pp. 430-438.
[28] Martin Dolezal, Lukas Palek, Jarmila Vinsova, Vladimir Buchta, Jasef
Jampilek and Katarina Kralova (2006), “Substituted Pyrazinecarbixamides:
Synthesis and Biological Evaluation”, Molecules 11, pp. 242-256.
[29] Mazaahir Kidwai, Kumar Ranjan Bhushan, Preeti Misra (2000), “Microwave
assisted synthesis of new fungicidal pyrazoles”, Indian Journal of Chemistry,
Vol. 39B, pp. 458-461.
[30] Mishra A and Singh DV (2004), Indian journal of heterocyclic chemistry,
Vol. 14, pp. 43-46.
[31] Naik TA and Chikhalia KH (2007); “Studies on synthesis of pyrimidine
derivatives and their pharmacological evaluation”, England journal of
chemistry, Vol. 4 (1), pp. 60-66.
[32] Narendra Singh, Uma Shankar Sharma, Niranjan Sutar, Sushil Kumar and
Umesh Kumar Sharma (2010), “Synthesis and antimicrobial activity of some
novel 2-amino thiazole derivatives”, Journal of chemical and pharmaceutical
Research., Vol. 2 (3), pp. 691-698.
[33] Nargund LVG, Badiger VV and Yarnal SM (1992), “Synthesis and anti-
inflammatory activity of fluorinated phenyl styryl ketones and N-phenyl-5-
substituted aryl-3-p-(fluorophenyl) pyrazolins and pyrazoles”, Journal of
pharmacological sciences, Vol. 81, pp. 365.
[34] P. B. Mohite, R. B. Pandhare and S. G. Khanage (2012), “ Synthesis,
characterization and antimicrobial activity of some new pyrimidines

Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine-2-thiol

Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine-2-thiol

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (15)

Viewers also liked

Viewers also liked (11)

Similar to Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine-2-thiol

Similar to Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine-2-thiol (20)

More from https://www.facebook.com/garmentspace

More from https://www.facebook.com/garmentspace (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine-2-thiol