Tổng hợp một số dẫn xuất 7 hydroxy-4-methylcoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM

KHOA HÓA HỌC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ
Tên đề tài
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM

KHOA HÓA HỌC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ
Tên đề tài
GVHD : ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG
TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH : NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI
KHÓA : 2008 – 2012
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công
SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 1
MỤC LỤC
MỤC LỤC.......................................................................................................................1
LỜI CẢM ƠN..................................................................................................................3
LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................................4
PHẦN 1: TỔNG QUAN .................................................................................................5
1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN...............................................................................5
2. PHÂN LOẠI COUMARIN.....................................................................................6
2.1 Coumarin đơn giản ............................................................................................6
2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) ................................................................7
2.3 Pyranocoumarin.................................................................................................9
3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC................................................................................12
4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ
CÁC DẪN XUẤT .....................................................................................................13
4.1 Phản ứng brom hóa..........................................................................................13
4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries.............................................................13
4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử.....................................................................14
4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua.................................................................15
4.6 Phản ứng sunfo hóa .........................................................................................16
4.7 Phản ứng nitro hóa...........................................................................................16
5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT..................16
5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann.........................................................................16
5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel.....................................................................17
5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15]........................................................................17
5.4 Phản ứng tổng hợp khác ..................................................................................18
6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG...........................................................................18
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM...........................................................................................20
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ..............................................................................................20
2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT......................................................................................21
2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) ..................................................21
2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) ...................................22
2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)..........................22
2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)......................................23

2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E).......................................24
2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)......................................24
3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT ....26
3.1 Nhiệt độ nóng chảy..........................................................................................26
3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ........................................................................................26
3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR).............................................................26
PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.......................................................................27
1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) ........................................................27
1.1 Cơ chế phản ứng..............................................................................................27
1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1
H-NMR của (A) .................................................28
2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) .........................................29
2.1 Cơ chế phản ứng..............................................................................................29
2.2 Nhận xét về phổ IR và 1
H-NMR của (B) ........................................................29
3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)................................31
3.1 Cơ chế phản ứng..............................................................................................31
3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1
H-NMR của (C) ......................................................32
4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D).............................................34
4.1 Cơ chế phản ứng..............................................................................................34
H-NMR của (D) .................................................34
5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E) .............................................36
5.1 Cơ chế phản ứng..............................................................................................36
H-NMR của (D) .................................................36
6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F).............................................37
6.1 Cơ chế phản ứng..............................................................................................37
H-NMR của (F)..................................................38
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT..........................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................................42
PHỤ LỤC ......................................................................................................................44

LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi đã nhận
được sự hướng dẫn, giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, bạn bè và các em.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến tất cả
mọi người đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian qua.
Trước tiên tôi xin chân thành cảm ơn đến ThS. Lê Thị Thu Hương, người cô
đã chỉ bảo và động viên để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Tiến Công, người thầy đã
hướng dẫn tận tình và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình
nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm Khoa Hóa, các
phòng ban quản lý phòng thí nghiệm Hóa học của Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM.
Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cô trong nhà trường, những
người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt bốn
năm học đại học.
Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, các em, bạn bè đã luôn bên cạnh, động
viên, giúp đỡ tôi trong những lúc khó khăn về học tập cũng như quá trình hoàn thành
luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất!

LỜI MỞ ĐẦU
Cho đến nay rất nhiều dẫn xuất của coumarin đã được ứng dụng vào các
ngành khác nhau như ngành dược phẩm, ngành mỹ phẩm, ngành thực phẩm…[4]. Một
trong những dẫn xuất quan trọng của coumarin là 7-hydroxy-4-methylcoumarin với
hoạt tính sinh học cao và đã được ứng dụng để chống giun sán, an thần, kháng khuẩn,
chống viêm, chống đông máu…[1,5] Ngoài ra, hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin
và dẫn xuất của chúng cũng đã được sử dụng trong các ngành công nghiệp như hương
liệu, mỹ phẩm, phụ gia thực phẩm, huỳnh quang…[4]
Nghiên cứu những dẫn xuất của chúng để mở ra nhiều hướng đi mới về tổng
hợp dẫn xuất có hoạt tính cao hơn, hay kết hợp với các hợp chất khác để làm tăng hay
giảm hoạt tính tùy theo mức độ yêu cầu.
Theo một số tài liệu [3] những dẫn xuất đã tổng hợp được từ hợp chất 7-
hydroxy-4-methylcoumarin thường được thế trên nhóm hydroxy ở vị trí số 7 ,tuy nhiên
những dẫn xuất thế trên vòng thơm còn chưa được nghiên cứu nhiều.
Vì vậy, tôi đã thực hiện nghiên cứu đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất 7-
hydroxy-4-methylcoumarin” với sự tổng hợp các hợp chất thế trực tiếp trên vòng
thơm bởi các nhóm brom, nitro…[5,12]
Đề tài gồm có hai nhiệm vụ chính:
1. Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)
 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)
 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)
2. Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng phương pháp vật lý hiện
đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN
Coumarin là những dẫn chất α–pyron có cấu trúc C6-C3.
Benzo α–pyron là chất coumarin đơn giản nhất tồn tại trong thực vật được biết
từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu (hình 1). Cây
này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên địa phương là “Coumarou”, do
đó mà benzo α-pyron còn có tên là coumarin.
Benzo α–pyron còn có trong lá cây Asperula
odorata L. họ Cà phê, trong một số cây thuộc
chi Melilotus họ Đậu. Chất này có mùi thơm dễ
chịu, được dùng làm hương liệu.
Coumarin là những chất kết tinh không màu, một số lớn dễ thăng hoa có mùi
thơm. Ở dạng kết hợp glycosid thì có thể tan trong nước, ở dạng aglycon thì dễ tan
trong dung môi kém phân cực. Các dẫn xuất coumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng
tử ngoại.
Ngoài ra hợp chất này còn phổ biến trong các loại cây thuốc chữa bệnh như:
Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sà sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u,
Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế…
Chúng ta có thể thu được dẫn xuất của coumarin bằng phương pháp chiết suất
trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp. [14]
O O O
O
2
3
4
6
5
7
8
α-pyron Benzo α-pyron
Hình 1: CâyDipteryx odorata Willd

O
O O
O
R
R3
3
R
R4
4
R
R5
5
R
R6
6
R
R7
7
R
R8
8
2. PHÂN LOẠI COUMARIN
Cho đến nay người ta đã biết hơn 200 chất coumarin khác nhau bằng phương
pháp chiết suất từ hợp chất thiên nhiên và phương pháp tổng hợp. Chúng ta có thể
phân loại coumarin thành các nhóm với các đại diện tiêu biểu sau theo tài liệu tham
khảo. [14]
2.1 Coumarin đơn giản
Chú thích: Glc: glucopyranoside
2.1.1 Nhóm oxycoumarin
Tên chất Điểm chảy (o
C) Nhóm thế
Coumarin 70
Umbelliferon 223-224 R7 = OH
Skimmin 219-221 Umbelliferon -7-O-glc
Neohydrangin 204 Umbelliferon -7-O-glc-glc
Aesculetin 268-272 R6 = R7 = OH
Aesculin (aesculosid) 205 Aesculetin -6-O-glc
Cichoriin 213-216 Aesculetin -6-O-glc
2.1.2 Nhóm alkyl-oxycoumarin (gốc alkyl thường là một gốc terpenoid)
C) Nhóm thế
3-methyl-4-oxycoumarin 225 R3 = CH3; R4 = OH
Osthenol 124-125
R7 = OH; R8 = CH2-
CH=C(CH3)2
Vellein 187-189 Osthenol-8-O-glc
Osthol 83-84
R7 = OCH3;R8 = CH2-
CH=C(CH3)2
7-demetylsuberosin 133-134 R7 = OH; R6 = CH2-

CH=C(CH3)2
Suberosin 87-88
R7 = OCH3; R6 = CH2-
CH=C(CH3)2
Ostruthin 117-119
R7 = OH;
R6 = CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-
CH=(CH3)2
Aculeatin 113
R5 = R7 = OCH3;
R6 = CH2 CH C(CH3)2
O
Meransin (oxydosthol) 98
R7 = OCH3;
R8 = CH2 CH C(CH3)2
O
2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin)
2.2.1 Nhóm 6,7 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm psoralen)
O O O
R4'
R5'
R5
R8
R4
R3
C) Nhóm thế
Psoralen 161-163 R3  R8 = H
Bergaptol 276-282 R5 = OH
Bergapten 188-191 R5 = OCH3
Xanthotoxol 252-253 R8 = OH
Xanthotoxin 146-147 R8 = OCH3
Imperatorin 102-105 R8 = OCH2-CH=C(CH3)2
Isoimperatorin 112-114 R5 = OCH2-CH=C(CH3)2
Prangenin 113-114
OCH2 CH C(CH3)2
O
R8 =
Oxypeucedanin
(racemic)
141-143
OCH2 CH C(CH3)2
O
R5 =

2.2.2 Nhóm dihydro 6:7 furanocoumarin
C) Nhóm thế
Nodakenetin 195-197
R5' = C(CH3)2
OH (vị trí β)
Nodakenin 215-219
R5' = C(CH3)2
O-glc
Marmesin
Marmesinin
189
Đồng phân đối quang của
Nodakenetin
Marmesin-β-glucosid
2.2.3 Nhóm 7:8 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm angelicin)
O O O
R5 R4
R3
R6
R2'
R3'
C) Nhóm thế
Angelicin 138-140 Các nhóm thế = H
Isobergapten 218-222 R5 = OCH3
Sphondin 192-193 R6 = OCH3
Pimpenellin 117-119 R5 = R6 = OCH3
Oroselon 187-189 R2' = C
CH3
CH2
Oroselol 154-156 R2' = C
CH3
CH3
OH
O
O O
O O
O
R
R5
5
'
'

2.2.4 Nhóm dihydro 7:8 furanocoumarin
O O O
R3'
H3C
R
H3C
C) Nhóm thế
Athamantin 58-60
R = R3’ = OCO-CH2-
CH(CH3)2
Archangellicin 100-102 R = R3' = C
OCO
CH3
CH
CH3
Edultin 138-140
R = OCOCH3
R3' = C
OCO
CH3
CH
CH3
Peucenidin 124-125
R = OCO-CH=C(CH3)2;
R3 = OCOCH3
2.3 Pyranocoumarin
2.3.1 Nhóm 6:7 pyranocoumarin (nhóm xanthyletin)
O O O
H3C
H3C
R5
R8
C) Nhóm thế
Xanthyletin 128-131 R5 = R8 = H
Luvangetin 108-109 R5 = H; R8 = OCH3
Xanthoxyletin 132-133 R5 = OCH3; R8 = H

2.3.2 Nhóm dihydro 6:7 pyranocoumarin
Ví dụ chất decursin, xanthalin
R4' = R5' =
O O O
H3C
H3C
O
C
HC
O
C
H3C
H3C
Decursin
O O O
H3C
H3C
R5'O
Xanthalin
OR4'
C
O
C
CH3
CH
CH3
2.3.3 Nhóm 7:8 pyranocoumarin
Ví dụ chất seselin
O O
Seselin
O
H3C
H3C
2.3.4 Nhóm dihydro 7:8 pyranocoumarin
Ví dụ chất xanthogalin, samidin
O O
O
H
O
H3C
H3C O
CH3
H
H3C
Xanthogalin
O O
O
OCOCH3
O
H3C
H3C O
CH3
H3C
Samidin
2.3.5 Nhóm 5:6 pyranocoumarin
Nhóm này ít gặp trong cây. Chất alloxanthoxyletin và avicennin là ví dụ.

O O
Avicennin Alloxanthoxyletin
H3CO
O
H3C CH3
O O
H3CO
O
H3C CH3
Trên đây là những nhóm chính, ngoài ra còn một số nhóm khác như:
3-phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin có trong Derris scandens.
Coumestan, ví dụ wedelolacton có trong cây Sài đất – Wedelia calendulacea
4-phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u – Calophyllum
Chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C có trong vỏ rễ của một loài viễn chí –
Polygala fruticosa
Coumarinolignan, ví dụ jatrophin có trong cây dầu mè – Jatropha curcas
Catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides
Bis-coumarin có cấu trúc do 2 phân tử coumarin nối với nhau theo dây nối C-C (5-8’,
3-7’, 6-8’, 3-8’) hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7’, 7-8’)
Triscoumarin có cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau.
Scandenin
O O
O
OH
OH
H3CO
O O
OH OH
O
OH
Wedelolacton
Calophyloid
Frutinon A R1=R2=H
Frutinon B R1=OMe, R2=H
Frutinon C R1=H, R2=OH
O O
CO
O
H3CO
O O
O
O
R2
R1

Phyllocoumarin
O
O
OH
OH
OH
O O O
O
O
H3CO
OCH3
OCH3
Jatrophin
Nếu đổi vị trí nhóm carbonyl với dị tố oxy
trong benzo-α-pyron thì ta có isocoumarin, ví dụ
hydrangenol có trong một số cây thuộc chi Hydrangea
họ Thường sơn.
3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC
Qua hầu hết các chất thuộc các nhóm coumarin nói trên, ta luôn luôn thấy có
nguyên tử oxy nối vào C-7 nên có thể coi tất cả các dẫn chất coumarin đều xuất phát từ
umbelliferon.
Coumarin thuộc nhóm các hợp chất phenol nhưng phần lớn các nhóm OH
phenol được ether hóa bằng nhóm CH3 hay bằng một mạch terpenoid có từ 1-3 đơn vị
isoprenoid.
Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dạng glycosid, nếu có thì mạch đường
thường đơn giản, hay gặp là glucose, đôi khi là glucose-glucose hoặc glucosec-xylose.
Trong nhóm dihydrofuranocoumarin và dihydropyranocoumarin người ta đã
phân lập được nhiều dẫn chất acyl. Những dẫn chất acylcoumarin này trước đây
thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất vì rất dễ bị thủy phân, đặc biệt ở môi
trường kiềm. Các acid tham gia để tạo thành este hay gặp là acid acetic, angelic, tiglic,
isovalerianic, 2-methylbutyric. [14]
Người ta cho rằng các dẫn chất 6 hay 8 isoprenylcoumarin đóng vòng với
nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất pyranocoumarin. Nếu mạch isoprenyl
bị epoxy hóa thì sự đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất
furanocoumarin.
Hydrangenol
O
OH
OH O

O O
HO O O
HO
O
O O
HO O O
HO
O
furanocoumarin
pyranocoumarin
7
8
7
6
4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A)
VÀ CÁC DẪN XUẤT
4.1 Phản ứng brom hóa
Theo tài liệu [12], việc thế brom vào vòng thơm được thực hiện như sau:
Hỗn hợp của coumarin và acid acetic đun nóng ở 60o
C, sau đó thêm từ từ hỗn
hợp brom trong acid acetic vào khuấy đều trong 3 giờ. Lúc này có sự thế brom theo cơ
chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr.
Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+
vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Giai đoạn 2: tách HBr.
4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries
Theo tác giả [9], 7-hidroxy-4-methylcoumarin (A) được acyl hóa bằng
anhydride acetic để tạo hợp chất (1), hợp chất này dưới tác động của xúc tác AlCl3 ở
nhiệt độ 130o
C sẽ tạo thành hai hợp chất (2) và (3), là các sản phẩm của sự chuyển vị
nhóm acyl nối với O ở vị trí thứ 7 của hợp chất (1) sang vị trí thứ 6 và thứ 8 như sau:
O
CH3
O
HO
Br2
O
H3C
O
HO
Br
H
Br
O
CH3
O
HO
Br
-HBr

AlCl3
O O
O
H3C
O
O O
HO
CH3
130o
C O O
HO
O
(1)
(A)
(CH3CO)2O
CH3 CH3
O O
HO
CH3
O
(2) (3)
Khi vị trí số 8 bị chiếm đóng, nhóm acyl sẽ chuyển sang vị trí số 6:
(4)
AlCl3
O O
O
H3C
O
150o
C
C2H5
CH3
O O
HO
C2H5
CH3
H3C
O
(5)
4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử
Phỏng theo TLTK [4].
Khi dùng dư xúc tác AlCl3, 7-cloroacetoxy-4-methylcoumarin (6) và các hợp
chất furocoumarin có cấu trúc tương tự cho phản ứng đóng vòng nội phân tử để tạo ra
các hợp chất có cấu trúc tương tự như hợp chất (8):
AlCl3
O O
O
O
150o
C
(6)
CH3
O O
HO
CH3
Cl
O
Cl
AlCl3
O O
CH3
O
O
(7) (8)
Nếu ở vị trí số 8 có nhóm chiếm đóng thì sự đóng vòng nội phân tử xảy ra đối
với vị trí số 6 như sau:
AlCl3 dö
O O
O
O
150o
C
(9)
CH3
Cl
C2H5
O O
O
(10)
CH3
C2H5
O
Sự đóng vòng cũng xảy ra khi dùng base K2CO3 và CH3CN làm xúc tác cho
phản ứng giữa các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin và các α-haloceton, sản
phẩm tạo thành có cấu trúc như hợp chất (11).

K2CO3
CH3CN
(11)
O O
HO
CH3
CH3
O
R2
R1
O
X O O
O
CH3
CH3
O
R1
R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5
R2= H, COOC2H5
X= Cl, Br
(2)
Khi vị trí số 8 được thay thế bởi nhóm khác, và nhóm acyl ở vị trí số 6, sự
đóng vòng xảy ra như sau:
K2CO3
CH3CN
(13)
O O
HO
CH3
CH3
H
R1
O
X
R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5
R2= CH3, C2H5
X= Cl, Br
O
R2
O O
O
CH3
CH3
R2
O
R1
(12)
4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua
Theo tài liệu [13], khi đun hồi lưu 7-hidroxy-4-methylcoumarin với các
phenacyl bromua khi có mặt K2CO3 trong dung môi aceton trong 3 giờ sẽ cho các hợp
chất 4-methyl-7-(21-oxophenacyloxy)coumarin. Nếu tiếp tục đun hồi lưu các hợp chất
vừa thu được trong dung dịch NaOH 1M thêm 5 giờ nữa ta thu được các dẫn xuất 4-
methylfurobenzopyron thế:
O O
CH3
HO
+ R CO CH2Br
Aceton/K2CO3
3 giôø O O
CH3
O
CH2
R CO
5 giôø
NaOH 1M
O O
CH3
O
R
(A) (17)
(18)

4.6 Phản ứng sunfo hóa
Theo các tác giả [6], khi thực hiện phản ứng sunfo hóa 7-hidroxy-4-
methylcoumarin với acid chlorosulfonic, phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophil
vào nhân thơm để tạo ra các sản phẩm tùy theo nhiệt độ phản ứng:
(A)
O O
CH3
HO
+
50-80o
C
HOSO3Cl
> 80o
C
O O
CH3
HO
S
Cl
O
O
O O
CH3
HO
S
Cl
O
O
S Cl
O
O
(19)
(20)
4.7 Phản ứng nitro hóa
Theo tài liệu [5] thì cách tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin như
sau:
Hỗn hợp chứa acid nitric đặc và acid sulfuric đặc được cho từ từ vào hỗn hợp
chứa 7-hydroxy-4-methylcoumarin, vừa khuấy ở nhiệt độ dưới 5o
C. Sau đó đưa ra
ngoài không khí ở 20o
C. Hỗn hợp đã được đổ vào nước đá khuấy đều trong nước đá.
Sản phẩm thu được kết tinh trong acid acetic, sau đó kết tinh tiếp trong methyl ethyl
ketone.
5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT
5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann
Với xúc tác axit mạnh, các phenol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với
các este β-keto:

+
OH
R
O
R2
R1
O
OR
H2SO4
O O
R2
R1
R
H+
OH
R
R1
COOR
HO R2
_
ROH
O O
R1
R
HO R2
H+
_
H2O
(34) (35)
Cơ chế của phản ứng này tương tự như phản ứng thế SEAr và nhóm cacbonyl
của este β-keto được xem là nhóm nhận proton. Giai đoạn đầu của phản ứng tạo ra este
(34). Tiếp theo là sự đóng vòng lacton để cho hợp chất (35). Sau đó, nước được loại bỏ
để tạo ra coumarin. [6,2]
Khi sử dụng resorcinol và este ethyl acetoacetate trong acid sulfuric đặc sẽ cho
sản phẩm là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.[6]
5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel
Sự ngưng tụ và đóng vòng của các benzandehyde có nhóm OH ở vị trí ortho
với những hợp chất có nhóm methylen hoạt động (như este malonic, este cianoacetic,
malonitrin) xảy ra khi có mặt pyridine (hoặc các base khác) trong hỗn hợp phản ứng:
+ _ H2O
OR1
CHO X
COOR
pyridine
OH
X
COOR
_ ROH
O O
X
X= CN, COOR, CONH2
(36)
5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15]
Coumarin được tạo thành bằng con đường tổng hợp Perkin của
salixylandehyde với anhydride acetic hoặc phản ứng đóng vòng của salixylandehyde
với 1,1-dimocpholinoethen:

5.4 Phản ứng tổng hợp khác
Với xúc tác Pd, phản ứng ngưng tụ và đóng vòng của các alkinoate với các
phenol dung hợp xảy ra và tạo thành các coumarin:
(37)
Pd
+
OH
R
O
O
H
COOR
HCOOH, NaOAc
R
O
O O O
6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG
Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở
động mạch vành mà cơ chế tác dụng tương tự như papaverin. Hàng loạt các chất
coumarin tự nhiên cũng như tổng hợp đã được thí nghiệm.
Người ta nhận thấy đối với coumarin nhóm 1 nếu OH ở vị trí C-7 được acyl
hóa thì tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl có hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxy)
thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen, nếu nhóm hidroxy, methoxy hay
isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng.
Đối với nhóm angelicin, nếu có methoxy ở C-5 hay C-5 và C-6 cũng tăng tác
dụng. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì
_ H2O O
(CH3CO)2O, NaOAc
OH
CHO
O O
N N
O O
OH
OH
N
O
O
N N
O
N
O
H2O
HN O
_ 2
H+

tác dụng chống co thắt rất tốt. Nhóm acyl ở đây tốt nhất là có 5 cacbon, nếu kéo dài
mạch cacbon thì tác dụng bị hạ thấp. Một số dược liệu được ứng dụng để khai thác tác
dụng nêu trên như: rễ một loại Tiền hồ - Peucedanum morisonii Bess, hạt cà rốt –
Daucus sativus, Ammivisnaga(L.) Lam.
Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý
rằng tính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp
kép của phân tử, ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra
trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do
làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay dicoumarol được chế tạo bằng con
đường tổng hợp. [14]
Tác dụng như vitamin P (làm bền và bảo vệ thành mạch), ví dụ bergapten,
aesculin, fraxin.
Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến. Tính chất
này chỉ có ở những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin,
imperatorin.
Tác dụng kháng khuẩn. Nhiều dẫn chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn,
đặc biệt chất novobiocin là một chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong
nấm Streptomyces niveus.[5,7,8]
Một số dẫn xuất của coumarin có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có
trong cây mù u – Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3
oxyphenbutazon, còn các chất calanolid là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u –
Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV.[3,1]
Ta cũng cần chú ý rằng các chất aflatoxin là
những coumarin độc có trong mốc Aspergillus flavus
có thể gây ung thư.[14]
Một dẫn xuất của coumarin là warfarin đã
được sử dụng trong thực tế làm chất diệt các loài
gặm nhấm.
Tóm lại, sau khi tìm hiểu về coumarin chúng tồiw nhận thấy rằng một số dẫn
xuất được tổng hợp trước đó đều là hợp chất thế trên nhóm OH ở vị trí số 7, còn sản
phẩm trên vòng thơm thì chưa được nghiên cứu nhiều về tính chất, cấu trúc cũng như
hoạt tính sinh học.
(38)
O O
OH
CH CH2 COCH3
warfarin

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM
1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP
Để thực hiện “tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin” thì
chúng tôi tiến hành tổng hợp theo con đường sau:
OH
OH
CH3COCH2COOC2H5
H2SO4, 5-10oC
O
HO
CH3
O O
CH3
HO
Br
O
CH3
Br
Br
Br
O
CH3
NO2
HO O O
CH3
HO O
O2N
O O
CH3
H3CO
HO
Acid acetic, 60oC
Br2 1:1
1:3
HNO3, H2SO4 d
< 5oC 5-10oC
CH3I
Acetone, 90oC
O2N
O
O
K2CO3
A
B
C
D E
F

2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT
2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
2.1.1 Phương trình phản ứng
OH
OH
+
O
O
O
H2SO4, 5-10oC
O
HO
CH3
O
+ C2H5OH + H2O
2.1.2 Hóa chất
5,50g resorcinol (0,05mol)
6,50ml este ethyl acetoacetate (d = 1,021g/ml)
25ml acid sulfuric đặc
Ethanol, nước
2.1.3 Cách tiến hành
Dựa vào TLTK [6]
Cho 5,50g resorcinol vào cốc 100ml, thêm tiếp 6,50ml este ethyl acetoacetate,
khuấy hỗn hợp dung dịch trên máy khuấy từ (đun nhẹ trong khoảng 15-20 phút) cho
đến khi resorsinol tan hết, dung dịch lúc đó có màu nâu đỏ. Đặt cốc vào chậu nước đá.
Lấy 25ml acid sulfuric đặc cho vào cốc 250ml rồi đặt trong chậu nước đá.
(Nhiệt độ được giữ ở 5-10o
C).
Sau 15 phút, dùng công tử hút nhỏ từ từ từng giọt dung dịch màu nâu vào cốc
đựng dung dịch acid sulfuric đặc, khuấy đều trong 30-40 phút. Đặt ra ngoài không khí
khoảng 1 giờ. Chuẩn bị một cốc 1000ml chứa 200ml nước đá vụn. Đổ hỗn hợp sau
phản ứng vào cốc lớn và khuấy. Chúng ta thấy có chất rắn màu vàng tách ra. Lọc lấy
chất rắn và đem kết tinh trong dung môi nước: rượu tỉ lệ 3:2.
Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt, tn/c = 188-189o
C.
Khối lượng sản phẩm thu được sau khi để khô là 6,60g. Hiệu suất phản ứng là
75,5%.

2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
O
HO
CH3
O
+ Br2
Acid acetic
O
CH3
O
HO
Br
+ HBr
2.2.2 Hóa chất
4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol)
4,32g brom
145ml acid acetic
Rượu
Cách tiến hành theo mô tả từ tài liệu [13].
Cho từ từ dung dịch bromide vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin đã
được hòa tan trong dung dịch acid acetic (4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin và
145ml acid acetic). Hỗn hợp được cho vào bình cầu 100ml và được thực hiện trên máy
khuấy từ trong điều kiện nhiệt độ 60o
C, đun trong 3 tiếng. Lúc đầu dung dịch có màu
nâu đỏ, sau 5 phút dung dịch có chất rắn màu vàng tạo ra. Đem đổ hỗn hợp vào nước
đá, sau đó lọc lấy kết tủa đem đi kết tinh trong rượu.
Sản phẩm thu được 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột rắn
hồng nhạt, tn/c = 213,2-214,1o
C, khối lượng thu được là 2,94g, hiệu suất 46,0%.
2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
O
HO
CH3
O
+ 3Br2
Acid acetic
O
CH3
O
HO
Br
+ 3HBr
Br
Br

2.3.2 Hóa chất
Tương tự như mục 2.2.2.2 nhưng lượng brom là 12,96g phản ứng với tỉ lệ 1:3.
Tương tự như mục 2.2.2.3.
Sản phẩm thu được sau khi phản ứng kết thúc đem đi kết tinh trong rượu.
Thu được hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột
rắn màu vàng nhạt, tn/c = 220,7-221,3o
C, khối lượng thu được là 3,90g, hiệu suất
37,5%.
2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)
O
HO
CH3
O
+ HNO3
H2SO4
< 5oC
O
CH3
NO2
HO O
+ H2O
2.4.2 Hóa chất
4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol)
1,60ml acid nitric đặc
11,34ml acid sulfuric đặc
Acid acetic, nước
Phỏng theo tài liệu [6].
Chuẩn bị một chậu nước đá. Cho hai cốc sau vào chậu trong 15 phút:
Cốc thứ nhất: lấy 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin hòa tan hết trong 1,65ml
acid sulfuric đặc trong cốc được dung dịch màu nâu đỏ.
Cốc thứ hai: hỗn hợp dung dịch gồm 1,60ml dung dịch acid nitric đặc và
9,69ml dung dịch acid sulfuric đặc.

Sau đó dùng ống hút cho từ từ hỗn hợp dung dịch acid sulfuric và acid nitric
vào cốc thứ nhất. Hỗn hợp có màu xanh đen. Tiếp theo cho hỗn hợp đã phản ứng vào
cốc nước đá đã chuẩn bị sẵn. Chúng ta thấy có kết tủa màu vàng tách ra. Lọc lấy kết
tủa và đem đi kết tinh trong acid acetic: nước tỉ lệ 1:1.
Thu được 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin có dạng bột màu vàng, tn/c =
184,5-185,7o
2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E)
O
HO
CH3
O
+ HNO3
H2SO4
5-10oC
O
CH3
HO O
O2N
+ H2O
2.5.2 Hóa chất
Tương tự như mục 2.2.4.3.
Sản phẩm sau phản ứng đem kết tinh trong rượu.
Sản phẩm thu được 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin có dạng bột màu
vàng, tn/c = 148,8-149,3o
2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)
O
CH3
HO O
O2N
+ CH3I
Acetone, 80oC
O
CH3
H3CO O
O2N
+ HI
K2CO3
2.6.2 Hóa chất
2,20g 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (0,005mol)
3,50ml methyl iodide (d = 2,276 - 2,286 g/ml)
2,00g kali carbonate

30ml acetone
15ml dioxane (d = 1,030 – 1,035 g/ml)
Nước
Hòa tan hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin trong acetone (2,20g 7-
hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin và 30ml acetone) trong bình cầu 250ml trên máy
khuấy từ. Cho tiếp 2,00g kali carbonate. Sau đó cho thêm 3,50ml methyl iodide. Đun
hỗn hợp trên trong nhiệt độ là 80o
C, thời gian là 24 giờ. [11]
Hỗn hợp sau phản ứng được làm lạnh và được đổ vào nước đá, kết tủa màu
vàng nhạt được tạo ra. Kết tinh kết tủa trong dioxane: nước tỉ lệ 1:1.
Sản phẩm sau khi kết tinh thu được ở dạng bột rắn màu vàng nhạt, tn/c =
277,8-278,9.
Khối lượng sản phẩm sau khi để khô là 0,8g. Hiệu suất là 34,0%.
Bảng tóm tắt kết quả
STT Tên hợp chất M
Trạng thái,
màu sắc
Nhiệt độ
nóng chảy
(o
C)
Khối
lượng sản
phẩm (g)
Hiệu
suất
(%)
1
7-hydroxy-4-
methylcoumarin
176
Hình kim,
vàng nhạt
188-189 6,60 75,5
2
3-bromo-7-hydroxy-4-
methylcoumarin
255
Dạng bột,
hồng nhạt
213-214 2,94 46,3
3
3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-
methylcoumarin
413
Dạng bột,
vàng nhạt
220-221 3,90 37,5
4
7-hydroxy-4methyl-8-
nitrocoumarin
222
Hình kim,
vàng
184-185 1,50 27,8
5
7-hydroxy-4-methyl-6-
nitrocoumarin
222
Hình kim,
vàng
148-149 1,80 32,7
6
7-methoxy-4-methyl-6-
nitrocoumarin
235
Dạng bột,
vàng nhạt
278-279 0,80 34,0

3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT
3.1 Nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất tổng hợp đều là chất rắn và được đo trên máy đo nhiệt độ nóng
chảy của phòng Hóa đại cương, khoa Hóa, trường ĐHSP tp.HCM.
3.2 Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các hợp chất được chụp trên máy Shimadzu FTIR 8400S
theo phương pháp ép viên nén KBr, thực hiện tại phòng đo phổ khoa Hóa, trường
ĐHSP tp.HCM.
3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR)
Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất được xác định trên máy Brucker
NMR Avance 500Hz trong dung môi DMSO ( chất nội chuẩn TMS) tại Viện Hóa học
– Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
1.1 Cơ chế phản ứng
Phản ứng tổng hợp hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin được phỏng theo
phương pháp mà tài liệu [6] mô tả. Theo tài liệu thì cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
OH
HO
H
O
O
OH
SEAr
OH
CH
H
O
HO
HO CH3
O OH
CH2
O
HO
HO CH3
O
OH
CH2
O
HO
H2O CH3
O
- C2H5OH
O
CH2
HO
H2O CH3
O
O
CH2
HO
H2O CH3
O O
HO
CH3
O
OH
HO
H
OH
HO
H
O
O
O
H
O
O
OH
-H3O
Ngoài ra chúng ta có thể dùng thay H2SO4 bằng TFA, P2O5, AlCl3, ZnCl2,
TiCl4, Bi(NO3)3.5H2O, LiBr…[13]

H-NMR của (A)
O
CH3
HO O
Hình 2: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin
Trên phổ hồng ngoại của chất (A), thấy có sự hiện diện của nhóm OH với đặc
trưng là pick tù rộng tại 2400-3600 cm-1
. Dao động hóa trị đặc trưng của nhóm C=O
cũng được thấy trên phổ với pick hấp phụ với cường độ mạnh ở 1670 cm-1
. Ngoài ra
còn có pick hấp thụ ở 1606 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của C=C thơm. Ở
1277 cm-1
là đặc trưng dao động hóa trị của của liên kết C-O.
Dao động biến dạng của C-H xuất hiện ở 1395 cm-1
.
So với phổ IR chuẩn của hợp chất (A) – 7-hydroxy-4-methylcoumarin mà tài
liệu [6] đã mô tả thì đều giống nhau.
Theo tài liệu [6] thì phổ 1
H-NMR đo được của hợp chất 7-hydroxy-4-
methylcoumarin có các dặc trưng sau:
Phổ 1
H-NMR có các tín hiệu ở 10,51 ppm (1H, broad, OH), 7,57 ppm (1H,
doublet, J = 9Hz, H5
), 6,79 ppm (1H, doublet, doublet, J1 = 2Hz, J2 = 8Hz, H6
), 6,69
ppm (1H, doublet, J = 2Hz, H8
), 6,11 ppm (1H, singlet, H3
), 2,35 ppm (3H, singlet,
H4a
).

Kết luận: Theo những tài liệu [6] thì hợp chất đã tổng hợp chính là 7-hydroxy-
4-methylcoumarin.
2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
Lúc này có sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr.
Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+
vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Giai đoạn 2: tách HBr.
2.2 Nhận xét về phổ IR và 1
H-NMR của (B)
Hợp chất mới tổng hợp có nhiệt độ nóng chảy và ở dạng bột màu hồng nhạt
khác với tính chất của hợp chất (A) nên chúng ta hi vọng đã tổng hợp được hợp chất
mới.
Hợp chất (B) được đo phổ IR có:
Nhóm OH có dao động hóa trị tại vùng phổ rộng mà mũi nằm tại 3300 cm-1
.
Nhóm C=O có dao động hóa trị là vân có cường độ mạnh ở 1726 cm-1
, còn
liên kết C-O đặc trưng ở 1092 cm-1
.
Vùng đặc trưng cho vòng thơm cũng xuất hiện ở 1592 cm-1
.
Dao động biến dạng của nhóm CH3 ở 1375 cm-1
.
Theo dữ liệu trên thì hợp chất tạo thành đều có đủ các nhóm chức giống như
trong công thức 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Để xác định rõ công thức cấu tạo của hợp chất B, ta tiếp tục phân tích phổ
cộng hưởng từ hạt nhân 1
H-NMR (hình 4). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton của
phổ 1
H-NMR là 7, như vậy hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin có thế tại một vị trí.
O
CH3
O
HO
Br2
O
H3C
O
HO
Br
H
Br
O
CH3
O
HO
Br
-HBr

O
CH3
O
HO
Br
Hình 3: Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
O
Br
CH3
O
HO
H
H
H
1
2
3
4
5
6
7
8
4a
7a
Hình 4: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Proton của nhóm OH xuất hiện ở vùng trường yếu, cường độ là 1, cho tín hiệu
tương ứng ở 10,68 ppm. Điều này có thể được giải thích là do nguyên tử oxi có độ âm
điện lớn nên rút electron mạnh, đồng thời đôi electron của nguyên tử oxi tham gia liên
hợp vào vòng benzen làm giảm làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân H7a
và
làm cho tín hiệu hạt nhân bị đẩy về phía trường yếu. Mặt khác, nhóm OH tham gia tạo
liên kết hydro nên tín hiệu thu được có dạng broad.
H5
ở vị trí meta so với nhóm OH nên mật độ electron thấp nên tín hiệu xuất
hiện ở trường yếu hơn tín hiệu của H6
và H8
, độ chuyển dịch là 7,71 ppm, cường độ
tích phân là 1, hằng số tương tác spin–spin là J = 8,5Hz. Tín hiệu ở dạng doublet do
proton H5
tương tác spin–spin với proton H6
.
Proton H6
vừa có tương tác spin–spin với proton H5
và H8
nên tín hiệu thu
được ở dạng doublet – doublet. Do đó tín hiệu của proton H6
phù hợp với độ chuyển
dịch là 6,84 ppm trên phổ, hằng số tương tác spin–spin là J1 = 2,5Hz, J2 = 9,0Hz,
cường độ là 1. Tín hiệu ở trường yếu là do nhóm OH liên hợp vào vòng benzen , làm
tăng mật độ electron trên nguyên tử carbon liên kết với H6
.
Tại độ chuyển dịch 6,74 ppm xuất hiện tín hiệu có cường độ 1H, ở dạng
doublet, hằng số tương tác spin–spin là J = 2,5Hz, ta nhận thấy đó là độ chuyển dịch
tương ứng của proton H8
, tín hiệu thuộc vùng trường mạnh.
Proton của nhóm CH3 gắn tại vị trí 4a, cường độ là 3, có dạng singlet, độ
chuyển dịch là 2,52 ppm. Ta thấy do H4a
liên kết với carbon lai hóa sp3
có độ âm điện
nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a
cao hơn so với các proton khác nên
H4a
ở trường mạnh nhất.
Kết luận: Qua việc nghiên cứu tính chất, phân tích phổ hồng ngoại và phổ
cộng hưởng từ hạt nhân. Chúng tôi có thể khẳng định đã tổng hợp được 3-bromo-7-
hydroxy-4-methylcoumarin.
3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
Theo dự đoán cơ chế của phản ứng monobrom hóa tại vị trí số 6,8 là theo cơ
chế SEAr:

Còn vị trí số 3 xảy ra cơ chế thế brom vào hydro α của nhóm carbonyl như
mục 2.1.
3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1
H-NMR của (C)
O
Br
Br
Br
O
HO
CH3
Hình 5: Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
Theo hình 5 thì phổ hồng ngoại của hợp chất (C) xuất hiện đều xuất hiện dao
động hóa của các nhóm OH, C=O, C=C, liên kết C-O, và dao động biến dạng của
nhóm CH3. Hợp chất thu được sau tổng hợp cũng có nhiệt độ nóng chảy và có dạng
khác so với hợp chất (A) nên thấy rằng chúng tôi đã tạo ra chất mới.
O
CH3
O
HO
+ CH3COOH...Br...Br
O
CH3
O
HO
H
Br
-H
O
CH3
O
HO
Br
CH3COOH + Br-Br CH3COOH...Br...Br

Trên phổ 1
H-NMR, chúng ta nhận thấy tổng số các proton của phổ 1
H-NMR là
4, sản phẩm tổng hợp được thế ở 4 vị trí, chúng ta sẽ đi tìm hiểu những vị trí đó thông
qua phổ dưới đây.
O
CH3
Br
O
Br
HO
Br
H
2
3
4
5
6
7
8
4a
7a
1
Hình 6: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
Tại độ chuyển dịch 8,07 ppm, có xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, cường độ là
1, điều này cho thấy thế vào 3 vị trí trên vòng thơm. Theo dự đoán thì brom thế vào vị
trí proton 3,6,8. Hydro tại vị trí thứ 3 của hợp chất A có tính acid yếu do H3
là hydro α
của nhóm carbonyl nên dễ thế. Còn H6
, H8
có vị trí ortho so với nhóm OH, mật độ
electron cao hơn, dễ tách ra hơn H5
.
Proton H4a
của nhóm CH3 xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, có độ chuyển dịch
2,50 ppm, cường độ là 3. Tín hiệu này xuất hiện ở vùng trường mạnh do H4a
liên kết
với carbon lai hóa sp3
có độ âm điện nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a
cao hơn so với các proton khác.
Kết luận: Qua việc nghiên cứu về tính chất, phổ hồng ngoại và phổ cộng
hưởng từ hạt nhân, chúng ta có thể khẳng định rằng chất đã tổng hợp được chính là
3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin.

4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)
H-NMR của (D)
O O
CH3
HO
NO2
Hình 7: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin
Tại dao động hóa trị có giá trị 3223 cm-1
, chúng ta nhận thấy đó là dao động
của nhóm OH, dạng phổ tù.
Hợp chất mới tổng hợp có dao động hóa trị của liên kết C-N tại 1310 cm-1
.
O
HO
CH3
O
+ NO2
slow
O
HO
CH3
O
NO2
fast
O
HO
CH3
O
NO2
H
HONO2
+
+
+
+
+
H2SO4 HSO4
HONO2
H
HONO2
H
H2SO4 H3O HSO4 NO2
HNO3 + 2H2SO4 +
+
H3O HSO4 NO2

Và phổ hấp thụ của C-NO2 xuất hiện ở 1539 cm-1
.
Như vậy hợp chất sau phản ứng là hợp chất mới so với chất (A).
O
CH3
O
HO
NO2
2
3
4
5
6
7
8
4a
7a
1
H
H H
Hình 8: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin
Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của (D) tổng số proton là 7 nên một vị trí đã
được thay thế trên hợp chất (A).
Tín hiệu ở vùng trường yếu, độ chuyển dịch là 12,13 ppm, cường độ 1H đó là
của proton H7a
nhóm OH.
Tín hiệu ở trường yếu, dạng doublet, độ chuyển dịch là 7,79 ppm, cường độ là
1H, hằng số tương tác J=9Hz, là tín hiệu đặc trưng cho proton H5
.
Tín hiệu ở vùng trường yếu có độ chuyển dịch là 7,03 ppm, dạng doublet,
cường độ tích phân là 1, đạc trưng cho proton H6
, hằng số tương tác là J=9Hz.
Trên phổ H3
xuất hiện ở vùng trường mạnh, ở dạng singlet, cường độ tích
phân là 1, tại 6,30 ppm.

Còn lại tín hiệu của H4a
xuất hiện ở vùng trường mạnh, pick singlet, độ chuyển
dịch là 2,41 ppm, cường độ là 3.
Kết luận: Qua nghiên cứu tính chất, phổ IR, 1
H-NMR, ta xác định hợp chất
mới tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin.
5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)
Như mục 4.1.
H-NMR của (D)
Khi nghiên cứu phổ IR của hợp chất (D) chúng ta nhận thấy rằng có dao động
hóa trị của nhóm OH ở 3470 cm-1
cũng như của Csp3-H ở 2920 cm-1
.
Ngoài ra có thêm dao động hóa trị đặc trưng của liên kết C-N tại 1323 cm-1
.
O
CH3
O
HO
O2N
Hình 9: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin
Trong khoảng 1521-1500 cm-1
là dao động hóa trị của C-NO2.
Thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng ta có thể xác định rõ hơn công
thức cấu tạo của hợp chất (E). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton là 6 khác với
tổng số hydro của hợp chất ban đầu là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Proton của nhóm OH có tín hiệu tại 12,00 ppm.

Proton H4a
có độ chuyển dịch ở trường mạnh, độ chuyển dịch nằm tại 2,36
ppm, cường độ là 3.
O
CH3
O
HO
O2N
2
3
4
5
6
7
8
4a
7a
1
H
H
H
Hình 10: Phổ 1
Do tín hiệu tại 6,32 ppm tách doublet, hằng số tương tác spin – spin là J=1Hz,
có tương tác yếu, như vậy chỉ có proton ở vị trí số 3 là có tương tác với proton ở vị trí
4a. Vậy tại độ chuyển dịch 6,32 ppm, cường độ tích phân 1H là tín hiệu của H3
.
2 pick còn lại ở dạng singlet, cường độ tích phân là 1H, không có tương tác
với nhau, như vậy nhóm NO2 đã thế vào vị trí số 6. Từ đó cho ta biết H5
có độ chuyển
dịch là 8,27 ppm. Và tín hiệu xuất ở 6,97 ppm là H8
.
Kết luận: Qua việc phân tích trên, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt
nhân chúng ta có thể chứng minh được hợp chất đã tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-6-
nitrocoumarin.
6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

H-NMR của (F)
O
CH3
O2N
H3CO O
Hình 11: Phổ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin
O
CH3
O
HO O
CH3
O
KO
O2N
O
CH3
O
H3CO
O2N
O2N
+K2CO3
SN2
CH3I
+
+ KHCO3
KI

O
CH3
O
H3CO
O2N
2
3
4
5
6
7
8
4a
7a
1
H
H
H
Hình 12: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin
Ngoài những liên kết đã xuất hiện trước đó như C=O ở 1740 cm-1
, C-O tại
1294 cm-1
và liên kết C=C ở 1626 cm-1
thì phổ hồng ngoại của hợp chất mới tổng hợp
không có xuất hiện pick của nhóm OH, như vậy là vị trí số 7 đã bị methyl hóa như dự
kiến.
Tuy đã xét phổ hồng ngoại nhưng để có thể chứng minh chính xác hợp chất 7-
methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin chúng ta phải nghiên cứu thêm về phổ 1
H-NMR
của nó.
Pick còn lại xuất hiện ở trường yếu nhất có độ chuyển dịch là 8,32 ppm, cường
độ là 1, ở dạng singlet là của proton H5
.
Vùng trường yếu có độ chuyển dịch là 7,39 ppm, cường độ là 1, ở dạng pick
singlet, phù hợp với H8
.
Tín hiệu doublet ở đây có cường độ tích phân là 1, độ chuyển dịch nằm tại
vùng trường cao là 6,39 ppm. Chúng ta nhận thấy rằng tín hiệu này phù hợp với proton
H3
.

Trong khi đó thì tín hiệu của proton H7a
có độ chuyển dịch cao hơn do nhóm
CH3 ở đây được gắn với oxy có độ âm điện lớn. Tín hiệu này là tín hiệu singlet, độ
chuyển dịch là 4,01ppm, cường độ tích phân là 3.
Tại độ chuyển dịch 2,43ppm với cường độ 3H, ở dạng singlet, chúng ta có thể
nhận biết được đó là tín hiệu của H4a
.
Kết luận: Cùng với những nghiên cứu về tính chất, phổ IR, 1
H-NMR, chúng ta
có thể nói rằng hợp chất đã tổng hợp trên đúng với dự kiến tổng hợp là 7-methoxy-4-
methyl-6-nitrocoumarin.

PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Quá trình tiến hành làm luận văn, tôi đã tích lũy được thêm nhiều kiến thức,
kỹ năng thực hành cũng như ý thức trong khi làm thực nghiệm.
Thầy Nguyễn Tiến Công đã hướng dẫn tôi một cách rất nhiệt tình và kết quả
của quá trình này là tôi đã tổng hợp được 6 dẫn xuất từ hợp chất có hoạt tính sinh học
cao là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
Bao gồm 6 hợp chất:
 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)
 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)
 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)
Sau khi xác định được cấu trúc của những hợp chất trên thì tôi còn đi tìm hiểu
về tính chất vật lý như màu sắc, hình dạng, và nhiệt độ nóng chảy của chúng.
Vì thời gian có hạn nên đề tài của em chỉ dừng lại ở việc tổng hợp một số dẫn
xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin như trên. Vì thế những hướng mở của đề tài
này là:
 Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp trên.
 Đem tiến hành hydrazyde những dẫn xuất trên hoặc đi ngưng tụ với những
hợp chất đã hydrazyde để làm tăng hoạt tính sinh học.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Arora Pankaj, Das Sanjib, Arora Namita, Gawai Ashish and Baghe l U.S,
Synthesis and screening of some novel 7-Hydroxy 4-Methyl Coumarin
derivatives for antipsychotic activity, Internaltional Journal of Pharmacy & Life
Sciences, 2010, TJLS, 1(3), pp. 113-118.
2. Edmont V. Stoyanov and Jochen Mezger, Pechmann Reaction Promoted by
Boron Trifluoride Dihydrate, Molecules, 2005, 10, pp. 762–766.
3. Gummudavelly Sandeep, Y Sri Ranganath, S Bhasker and N Rajkumar,
Synthesis and Biological Screening of Some Novel Coumarin Derivatives, India,
2009.
4. Kifah S. M. Salih, Khadejeh H. A. Al-Zghoul, Mohammad S. Mubarak and
Mikdad T. Ayoub, Synthesis of Coumarinsulfonamides with potential
Pharmacological interest, J. Saudi Chem. Soc, 2005, Vol. 9, No. 3; pp. 623-630.
5. Keshav C. Patel and Himanshu D. Patel, Sythesis and Biological Evaluation of
Coumarinyl Sydone Derivatives, Department of Chemistry Veer Narmad South
Gujarat University, Surat-395 007, Gujarat, India, 2011, 8(1), pp.113-118..
6. Michael S. Holden and R. David Crouch, The Pechmann Reaction, Dickinson
College, Carlisle, PA, J. Chem. Ed, 1998, 75, 12.
7. Milan Mladenović, Nenad Vuković, Slobodan Sukdolak and Slavica Solujić,
Design of Novel 4-Hydroxy-chromene-2-one Derivatives as Antimicrobial
Agents, Molecules, 2010, 15, pp. 4294-4308.
8. Sushil Kumar, Manish Chandna, Mohit Gupta, Sythesis and Antimicrobial
Activity of Schiff Bases and Azetidinones of 7-Hydroxy-4-Methyl-chromen-2-
one, Drug Design & Medicinal Chemistry Research Laboratory, College of
Pharmacy, IFTM, Moradabad-244001 (Uttar Pradesh), India, 2010, 3(12), pp.
3010-3012.
9. Valery F. Traven, New Synthetic Routes to Furocoumarins and Their Analogs:
A Review, Molecules 2004, 9, pp. 50-66.
10.Ying Chen, Qian Zhang, Beina Zhang, Peng Xia, Yi Xia, Zheng-Yu Yang,
Nicole Kilgore,Carl Wild, Susan L. Morris-Natschke and Kuo-Hsiung Lee,

Anti-AIDS agents. Part 56: Synthesis and anti-HIV activity of 7-thia-di- O –(–)-
camphanoyl-(+)- cis-khellactone (7-thia-DCK) analogs, Bioorganic &
Medicinal Chemistry 12, 2004, pp. 6383-6387.
11. Z. M. Nofal, M. I. El-Zahar and S. S. Abd El-Karim, Novel Coumarin
Deriviatives with Expected Biological Activity, Molecules 2000, 5, pp. 99-113.
12. Alvim Junior, J.; Dias, R. L. A.; Castilho, M. S.; Oliva, G.; Correa, A.
G. ,Preparation and Evaluation of a Coumarin Library towards the Inhibitory
Activity, 2005, Journal of the Brazilian Chemical Society 16, pp. 765-771.
13.K.K Sriniasan, Y. Neelima, J. Alex, G. Sreejith, A.M. Ciraj and J. Venkata Rao,
Synthesis of Novel Furobenzopyrones Derivatives and Evaluation of their
Antimicrobial and Anti-inflammatory Activity, Indian Journal of Pharmaceutical
Sciences, pp. 326-331.
14.Ngô Văn Thu, Bài giảng dược liệu – tập I, Trường đại học dược Hà Nội, 1998,
tr. 324-354.
15.Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản hóa học,
2001, tr. 202-203.

PHỤ LỤC
Thế vị trí 5,6,8
2.42
5.35
6.23
O
CH3
O
HO
Br
Br
Br
H
2.42
5.35
7.96
O
CH3
O
HO
Br
H
Br
Br
2.42
5.35
6.76
O
CH3
O
HO
Br
Br
H
Br

Phổ IR chuẩn của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin
2.42
5.35
7.23
O
CH3
O
HO
H
Br
Br
Br

H
C
HC
C
H
O
CH
HO
CH
3
O
1
2
3
4
5
6
7
8
9
4
a
Phổ 1
H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
O
CH
3
O
HO

Phổ 1
H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
O
O
CH
3
HO
B
r

Phổ 1
H-NMR giãn rộng của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
O
O
CH
3
HO
B
r

Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4methylcoumarin
O
O
CH
3
HO
B
r
B
r
B
r

Phổ 1
H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin
O
O
CH
3
HO
B
r
B
r
B
r

Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin.
O
CH
3
O
HO

Phổ 1
O
CH
3
O
HO
NO
2

Phổ giãn rộng 1
O
C
H
3
O
HO
NO
2

Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin
O
C
H
3
O
HO
O
2
N

Phổ 1
O
C
H
3
O
HO
O
2
N

O
C
H
3
O
HO
O
2
N

Phỗ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin
O
C
H
3
O
H
3
CO
O
2
N

Phổ 1
O
C
H
3
O
H
3
CO
O
2
N

O
C
H
3
O
H
3
CO
O
2
N

Tổng hợp một số dẫn xuất 7 hydroxy-4-methylcoumarin

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Tổng hợp một số dẫn xuất 7 hydroxy-4-methylcoumarin

Similar to Tổng hợp một số dẫn xuất 7 hydroxy-4-methylcoumarin (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Tổng hợp một số dẫn xuất 7 hydroxy-4-methylcoumarin