Cập nhật: Ngày 01 tháng 09 năm 2023 Thực hiện: Nhóm Bác sĩ trẻ Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng (YDAACI) Page: https://www.facebook.com/YDAACI

1. Thực hiện: Nhóm Bác sĩ trẻ Dị ứng –
Miễn dịch lâm sàng
fb.com/YDAACI slideshare.net/YDAACIdiungmdls
HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID HUYẾT THANH ÂM TÍNH
(SERONEGATIVE ANTIPHOSPHOLIPID (SN – APS))
Hiện nay, một số bệnh nhân có tiền sử nhiều đợt huyết khối (đặc biệt huyết khối tái phát) nhưng
không có các yếu tố nguy cơ tim mạch và không có nguyên nhân có thể xác định được của huyết khối,
gợi ý tình trạng huyết khối APS nhưng không có bất kì kháng thể aPL trong tiêu chuẩn dương tính. Do
đó khái niệm định nghĩa về APS huyết thanh âm tính (SN – APS) được đề xuất.
SN – APS được đưa ra định nghĩa lần đầu tiên năm 2003 bởi Hughes và Khamashta, đã mô tả
những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng gợi ý nhiều tới APS nhưng không có kháng thể dương tính như
kháng đông lupus, aCL và aβ2GPI.1
SN – APS thường là chẩn đoán loại trừ cần được nghi ngờ ở bệnh
nhân có tiền sử lâm sàng gợi ý APS như bệnh nhân có tiền sử huyết khối động mạch tái phát, sảy thai
liên tiếp hoặc giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân, ngoài ra các nguyên nhân huyết khối khác được loại
trừ như huyết khối di truyền (đột biến yếu tố V và II), ung thư, chấn thương, phẫu thuật lớn hoặc nằm
bất động kéo dài, rối loạn đông máu do thiếu hụt protein C và protein S.
Bài viết giới thiệu về một số kháng thể kháng phospholipd không theo tiêu chí APS (kháng đông
lupus, kháng thể kháng cardiolipin, kháng thể kháng β2 – glycoprotein – 1 ): kháng thể kháng β2 –
glycoprotein – 1 vùng I (anti – DI), kháng annexin V, kháng annexin II, kháng prothrombin (anti – PT),
kháng phosphatidylserine/prothrombin (anti – PS/PT), kháng cardiolipin/vimentin (aCL/Vim), kháng
protein S/protein C (anti – PS/PC) và một số loại khác.2

2. Thực hiện: Nhóm Bác sĩ trẻ Dị ứng –
Miễn dịch lâm sàng
fb.com/YDAACI slideshare.net/YDAACIdiungmdls
Hình 1. Phổ các kháng thể trong chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid.2
1. Kháng thể kháng β2 – glycoprotein – 1 vùng I
Kháng thể kháng β2GPI liên quan tới huyết khối chủ yếu là các kháng thể chống lại một epitope nằm ở
vùng I (DI) của β2GPI, sự xuất hiện của anti DI cùng với LA liên quan đáng kể với bệnh nhân SLE và
huyết khối tĩnh mạch. Độ nhạy của anti – DI sau APS là 85% và độ đặc hiệu là 99.5% cho thấy sự hữu
ích trong chẩn đoán APS. Nghiên cứu Radin và cộng sự phân tích 11 nghiên cứu với 1218 bệnh nhân
APS cho thấy tỉ lệ anti – DI dương tính khoảng 45.4%.3
Tỉ lệ này tương đương với nghiên cứu của
Tonello và cộng sự khi nghiên cứu trên 105 bệnh nhân APS đã cho thấy tỉ lệ anti – DI dương tính 41.9%.4
Anti- DI dương tính liên quan đáng kể với bộ ba dương tính, ngược lại anti – DI âm tính có ý nghĩa ở
các bệnh nhân liên quan tới sự hiện diện của các tiêu chí aPL khác.
2. Kháng thể IgA kháng cardiolipin và kháng β2 – glycoprotein – 1
Các kháng thể của lớp IgA được sản xuất bởi tế bào lympho B được tìm thấy nhiều trong niêm mạc.
Chức năng cơ bản của IgA là ngăn chặn các phân tử bám dính của vi khuẩn và quá trinh opsonin hoá.
IgA không hoạt hoá bổ thể. Bằng chứng gần đây cho thấy IgA thuộc vùng epitop 3, 4 và 5. Các nghiên
cứu cho thấy sự phổ biến của IgA aPL đã báo cáo tỉ lệ dương tính từ 14 – 72 % tuy nhiên các nghiên cứu
này là hồi cứu và ngưỡng giá trị dương tính ở các nghiên cứu là khác nhau.5 Các nghiên cứu cho thấy
IgA anti β2GPI dương tính liên quan đến tăng nguy cơ huyết không động mạch, huyết khối tĩnh mạch và
tất cả các huyết khối.6 Nghiên cứu đa trung tâm đánh giá IgA aCL và IgA aβ2GPI trên 430 bệnh nhân

3. Thực hiện: Nhóm Bác sĩ trẻ Dị ứng –
Miễn dịch lâm sàng
fb.com/YDAACI slideshare.net/YDAACIdiungmdls
trong đó 111 với APS, 119 bệnh nhân SLE và 200 đối chứng khoẻ mạnh cho thấy độ nhạy với IgA aCL
là 36%, IgA aβ2GPI là 46% ở bệnh nhân APS. Cả ba isotype kháng thể (IgM, IgG, IgA) đều có thể liên
quan đáng kể tới chẩn đoán APS với độ đặc hiệu cao nhưng độ nhạy thấp, khi phân tích nguy cơ cho thấy
IgA aβ2GPI (HR 33.9, 95%CI 10.5 – 109.5) liên quan tới APS tương tự IgG aβ2GPI (HR 33.4, 95%CI
13.0 – 86.1) và có mối liên quan cao hơn so với IgM aβ2GPI (HR 9.2, 95%CI 4.6 – 18.4) và có liên quan
tới biến chứng huyết khối nhưng không liên quan tai biến sản khoa ở bệnh nhân APS.7
3. Kháng thể phosphatidylethanolamine
Phosphatidylethanolamine chủ yếu được tìm thấy ở lá bên trong của màng tế bào và chiếm 20 – 50%
tổng số phospholipid. Nó hoạt động như một chất chống đông máu bằng cách tăng cường hoạt động của
protein C hoạt hoá (APC), ức chế hoạt động đông máu can thiệp vào hệ thống yếu tố Xa – prothrombin.
Một số nghiên cứu cho thấy kháng thể kháng PE (aPE) liên quan đáng kể đến các biến cố như sảy thai
và /hoặc huyết khối và chủ yếu hiện diện khi không có tiêu chuẩn xét nghiệm của APS. Trong các nghiên
cứu bệnh nhân bị huyết khối không rõ nguyên nhân và không có tiêu chuẩn APS cho thấy tỉ lệ aPE dương
tính cao hơn đáng kể ở cả bệnh nhân APS (43%; P<0,0001) và ở những bệnh nhân có huyết khối không
rõ nguyên nhân (18%; P = 0,001) so với bệnh nhân không có huyết khối.8
Nghiên cứu thuần tập của
Gris và cộng sự ở 518 phụ nữ sảy thai có hoặc không có nguyên nhân so với nhóm chứng khỏe mạnh
thẩy IgM – aPE là yếu tố nguy cơ độc lập ở các trường hợp sảy thai không rõ nguyên nhân.9
Từ các kết
quả báo cáo cho thấy aPE có thể coi là dấu hiệu của một biến thể của APS khi chúng có liên quan đến
huyết khối và là công cụ tiềm năng chẩn đoán SN – APS.
4. Phức hợp kháng vimentin/Cardiolipin
Vimentin là sợi trung gian loại III phong phú nhất của hệ thống tế bào, Vimentin cũng có thể tương tác
điện với cardiolipin trên bề mặt tế bào apoptotic tạo ra phức hợp vimentin / cardiolipin. Các kháng thể
chống lại phức hợp này (kháng thể vimentin / cardiolipin, AVA / CL) cho thấy tác dụng tạo huyết khối.
Ortona và cộng sự đã chứng minh sự hoạt hoá qua trung gian AVA / CL của con đường phân tử TLR4 /
IRAK / Nf-kB dẫn đến giải phóng các yếu tố gây viêm và đông máu bởi các tế bào nội mô. Do đó, AVA
/ CL có thể đóng một vai trò nào đó trong huyết khối động mạch bằng cách kích hoạt dòng tiểu cầu và
đông máu.10
Trong nghiên cứu của Ortona và cộng sự thấy kháng thể AVA/CL dương tính ở hầu hết
bệnh nhân APS (92%) và 55% ở bệnh nhân SN – APS.10
Ngoài ra một phân tích hồi cứu ở 61 bệnh nhân
SN – APS sản khoa, có 76% bệnh nhân dương tính với AVA/CL.11
Tuy nhiên sự xuất hiện chồng chéo
kháng thể AVA/CL trong SLE và APS có độ nhạy yếu dùng để chẩn đoán.

4. Thực hiện: Nhóm Bác sĩ trẻ Dị ứng –
Miễn dịch lâm sàng
fb.com/YDAACI slideshare.net/YDAACIdiungmdls
5. Kháng thể Annexin 5
Annexin A5 là glycoprotein liên kết với các phospholipid âm như PS và annexin A5 tạo một lá chắn
đông máu bảo vệ trên các tế bào nội mô mạch máu và các kháng thể aβ2GPI kết hợp với β2GPI dẫn tới
tổn thương lá chắn và hình thành huyết khối. Nghiên cứu của Singh và cộng sự so sánh giữa 112 bệnh
nhân APS và 40 bệnh nhân khoẻ mạnh thấy aANX dương tính ở 69 bệnh nhân APS và 3 nhóm chứng.12
Ngoài ra aANX được phát hiện có khả năng dự đoán thai lưu trong nghiên cứu so sánh 3 nhóm gồm phụ
nữ sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, bệnh nhân có nguyên nhân và phụ nữ không có tai biến sản
khoa. Ngoài ra có các báo cáo các trường hợp thấy sự hiện diện của tự khang thể annexin với sảy thai
liên tiếp, đột quỵ tối cấp và SN – APS nhưng đòi hỏi nhiều nghiên cứu tiến cứu lớn hơn để chứng minh.
6. Biểu hiện lâm sàng liên quan
Bảng 1. Liên quan biểu hiện lâm sàng và các kháng thể aPL không theo tiêu chuẩn5
Kháng thể ngoài tiêu chuẩn Biểu hiện lâm sàng
Kháng thể kháng prothrombin/phosphatidylserin Huyết khối
Kháng thể annexin V/Kháng annexin V Huyết khối và/hoặc tai biến sản khoa
Kháng thể của phức hợp vimentin/CL Huyết khối động mạch
Phosphatidylethanolamine Sảy thai và/hoặc huyết khối
Phosphatidylserine Mất thai
Phosphatidylinositol Mất thai
Khang thể IgA aCL và aβ2GPI Huyết khối

5. Thực hiện: Nhóm Bác sĩ trẻ Dị ứng –
Miễn dịch lâm sàng
fb.com/YDAACI slideshare.net/YDAACIdiungmdls
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Hughes G, Khamashta M. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis.
2003;62(12):1127.
2. Bradacova P, Slavik L, Ulehlova J, et al. Current Promising Biomarkers and Methods in the
Diagnostics of Antiphospholipid Syndrome: A Review. Biomedicines. 2021;9(2):166.
3. Radin M, Cecchi I, Roccatello D, Meroni PL, Sciascia S. Prevalence and Thrombotic Risk
Assessment of Anti-β2 Glycoprotein I Domain I Antibodies: A Systematic Review. Semin Thromb
Hemost. 2018;44(5):466-474.
4. Tonello M, Mattia E, Del Ross T, et al. Clinical value of anti-domain I-β2Glycoprotein 1 antibodies
in antiphospholipid antibody carriers. A single centre, prospective observational follow-up study. Clin
Chim Acta. 2018;485:74-78.
5. Pignatelli P, Ettorre E, Menichelli D, Pani A, Violi F, Pastori D. Seronegative antiphospholipid
syndrome: refining the value of “non-criteria” antibodies for diagnosis and clinical management.
Haematologica. 2020;105(3):562-572. doi:10.3324/haematol.2019.221945
6. Murthy V, Willis R, Romay-Penabad Z, et al. Value of Isolated IgA anti-β2GPI Positivity in the
Diagnosis of the Antiphospholipid Syndrome. Arthritis Rheum. 2013;65(12):3186-3193.
7. Pericleous C, Ferreira I, Borghi O, et al. Measuring IgA Anti-β2-Glycoprotein I and IgG/IgA Anti-
Domain I Antibodies Adds Value to Current Serological Assays for the Antiphospholipid Syndrome.
PLoS One. 2016;11(6):e0156407.
8. Sanmarco M, Alessi MC, Harle JR, et al. Antibodies to phosphatidylethanolamine as the only
antiphospholipid antibodies found in patients with unexplained thromboses. Thromb Haemost.
2001;85(5):800-805.
9. Gris JC, Quéré I, Sanmarco M, et al. Antiphospholipid and antiprotein syndromes in non-thrombotic,
non-autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss. The Nîmes Obstetricians
and Haematologists Study--NOHA. Thromb Haemost. 2000;84(2):228-236.
10. Ortona E, Capozzi A, Colasanti T, et al. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of
the antiphospholipid syndrome. Blood. 2010;116(16):2960-2967.
11. Truglia S, Capozzi A, Mancuso S, et al. A Monocentric Cohort of Obstetric Seronegative Anti-
Phospholipid Syndrome. Front Immunol. 2018;9:1678.
12. Singh NK, Yadav DP, Gupta A, Singh U, Godara M. Role of anti-annexin A5 in pathogenesis of
hypercoagulable state in patients with antiphospholipid syndrome. Int J Rheum Dis. 2013;16(3):325-330.