sir

1. HỘI CHỨNG KHÁNG THỂ KHÁNG PHOSPHOLIPID
ĐỊNH NGHĨA
Hội chứng kháng thể kháng phospholipid (antiphospholipid antibody syndrome,
APS) là tình trạng tăng đông qua trung gian kháng thể có đặc trưng là huyết khối
động mạch hoặc tĩnh mạch tái đi tái lại và/hoặc bệnh lý về thai kỳ với sự hiện diện
của tự kháng thể kháng protein huyết tương gắn phospholipid (PL), chủ yếu là một
apolipoprotein huyết tương gọi là β2 glycoprotein I (β2GPI) và prothrombin (Bảng
5-1 ) . Một nhóm kháng thể khác gọi là lupus anticoagulant (LA) kéo dài thời gian
đông máu trong xét nghiệm; sự kéo dài này không được cải thiện khi cho thêm vào
huyết tương bình thường. APS có thể xảy ra đơn độc (nguyên phát), hoặc phối hợp
với các bệnh tự miễn khác (thứ phát). APS tai họa (catastrophic APS, CAPS) được
định nghĩa là một bệnh huyết khối gây thuyên tắc tiến triển nhanh ảnh hưởng đồng
thời ba hoặc hơn cơ quan, hệ cơ quan, hoặc mô đưa đến những khiếm khuyết chức
năng tương ứng.
Bảng 5-1. Phân loại và danh pháp của kháng thể kháng
phospholipid
• Kháng thể kháng cardiolipin (aCL), một phospholipid tích điện
âm, được phát hiện bằng thử nghiệm ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay, ELISA).
• Kháng thể kháng β2GPI, (anti-β2GPI) được phát hiện bằng

2. ELISA khi không có mặt PL.
• LA được phát hiện bằng xét nghiệm thời gian đông máu. LA bao
gồm một nhóm không đồng nhất các kháng thể kháng protein gắn
PL, chủ yếu là β2GPI và prothrombin. Kháng thể LA gây kéo dài
trong thực nghiệm những thời gian đông máu sau đây: activated
partial thromboplastin time (aPTT),kaolin clotting time (KCT),
dilute Russel viper venom test (dRVVT).
• Kháng thể kháng phức hợp phospholipids/cholesterol được phát
hiện bằng xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính
giả (BFP-STS và VDRL).
DỊCH TỄ HỌC
Kháng thể kháng protein huyết tương gắn PL (aPL) xảy ra ở 1-5% dân số chung.
Tần suất hiện mắc tăng theo tuổi; tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu chúng có gây ra
những biến cố huyết khối ở người lớn tuổi hay không. Một phần ba bệnh nhân
lupus đỏ hệ thống (SLE) có những kháng thể này trong khi tần suất của chúng
trong các rối loạn mô liên kết tự miễn khác như xơ cứng bì, hội chứng Sjögren,
viêm da-cơ, viêm khớp dạng thấp và bệnh mô liên kết không phân biệt được phát
hiện sớm, vào khoảng 6-15%. Một phần ba số người có aPL bị những biến cố
huyết khối hoặc bệnh lý về thai kỳ.

3. CƠ CHẾ SINH BỆNH
Yếu tố khởi phát cho sự hình thành kháng thể kháng protein gắn PL chưa được
biết. Tuy nhiên, nhiễm trùng trước đó đã được đề xuất như là biến cố khởi đầu.
Những kháng thể này có tính bệnh lý vì phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” bất
hoạt những chất kháng đông tự nhiên như protein C, kích hoạt các tế bào liên quan
đến con đường đông máu chuyển thành dạng tiền huyết khối, kích hoạt bổ thể, và
ức chế sự biệt hóa hợp bào – lá nuôi. Protein C hoạt hóa (activated protein C, APC)
gắn vào các yếu tố tăng đông như Va và VIIIa và bất hoạt hoạt chúng. Phức hợp
“kháng thể β2GPI/β2GPI” lại ức chế hoạt động của APC trong cơ thể sống bằng
cách cạnh tranh với các thành phần của phức hợp APC/Vs/VIIIa trong việc gắn vào
một số vị trí gắn PL, hoặc bằng cách làm gián đoạn các phức hợp này. Vùng V của
β2GPI có thể tương tác với thụ thể apolipoprotein E 2′ (apoER2′ ) và/hoặc với đơn
vị phụ GPIbα của thụ thể GPIb/IX/V của tiểu cầu. Hơn nữa, yếu tố 4 tiểu cầu (PF4)
khử trùng hợp β2GPI, tạo ra phức hợp sản phẩm được nhận diện bởi kháng thể
kháng β2GPI, cuối cùng kích hoạt sự phosphryl hóa men kinase p38 MAP, và đưa
đến sự hình thành thromboxane B2 (TXB2) trong thực nghiệm. Thật ra, tăng nồng
độ 11-dehydro-TXB2, đã được tìm thấy trong nước tiểu của bệnh nhân có APS.
Kháng thể kháng β2GPI kích hoạt yếu tố nhân kappa B (nuclear factor kappa B,
NF-κB) ở tế bào monocyte và tế bào nội mạc bằng cách tương tác với các thụ thể
bề mặt chưa được xác định, đưa đến bài tiết những cytokine tiền viêm, như
interleukins -1,-6, và -8; sự biểu hiện của những phân tử bám dính như là phân tử
bám dính liên tế bào (intercellular adhesion molecule, ICAM-1), phân tử bám dính
tế bào mạch máu (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1), và E-selectin; sự
ức chế quá trình kích hoạt plasminogen ở bề mặt tế bào; và biểu hiện của yếu tố

4. mô, chuyển hình dạng của những tế bào này thành dạng tiền huyết khối. Như được
ghi nhận ở mô hình trên chuột, kháng thể kháng β2GPI gây tổn thương tổn thương
bào thai thông qua hoạt hóa bổ thể, do chuột thiếu C4 lại được bảo vệ khỏi sự tổn
thương bào thai.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM
Các triệu chứng lâm sàng đại diện chủ yếu cho biểu hiện trực tiếp hoặc gián tiếp
của huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và/hoặc bệnh lý về thai kỳ (Bảng 5-2).
Các đặc trưng liên quan đến huyết khối tĩnh mạch là huyết khối tĩnh mạch nông và
sâu, huyết khối tĩnh mạch não, dấu chứng và triệu chứng của tăng áp lực nội sọ,
huyết khối tĩnh mạch võng mạc, thuyên tắc phổi, cao áp phổi, và hội chứng Budd-
Chiari. Triệu chứng “livedo reticularis” là biểu hiện da dạng mạch máu kiểu lưới lỗ
chỗ, da đổi sang màu tím, giống ren. Triệu chứng này hẳn là được gây ra do sưng
phồng các tiểu tĩnh mạch do tắc nghẽn mao mạch do huyết khối. Triệu chứng lâm
sàng này tương quan với những tổn thương mạch máu như là những tổn thương
mạch máu trong hệ thần kinh trung ương cũng như hoại tử xương vô trùng.
Huyết khối động mạch được biểu hiện như migraine, rối loạn nhận thức, thiếu máu
não thoáng qua, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, huyết khối động mạch chi trên và chi
dưới, loét chi dưới do thiếu máu cục bộ, hoại thư ngón, hoại tử xương vô mạch, tắc
động mạch võng mạc gây mù mắt một bên không đau (amaurosis fugax), hẹp động
mạch thận, và tổn thương cầu thận cũng như nhồi máu lách, tụy, và tuyến thượng
thận. Viêm nội tâm mạc Libman-Sacks bao gồm những sùi rất nhỏ, mô học có đặc
trưng là những vi huyết khối tiểu cầu-fibrin có sắp xếp (organized platelet-fibrin

5. microthrombi) vây xung quanh là nguyên bào sợi và thực bào đang tăng trưởng.
Các tổn thương cầu thận được biểu hiện bằng tăng huyết áp, tăng nhẹ creatinine,
tiểu đạm và tiểu máu nhẹ. Về mô học, những sang thương này có đặc trưng trong
giai đoạn cấp bởi bệnh lý vi mạch huyết khối (thrombotic microangiopathy) ảnh
hưởng đến mao mạch cầu thận, và trong giai đoạn mạn bởi tăng sinh lớp trong
dạng xơ, tắc nghẽn dạng xơ và/hoặc xơ-tế bào các tiểu động mạch và teo vỏ thận
khu trú (Bảng 5-2). Xơ vữa động mạch sớm đã được công nhận như là một đặc
trưng hiếm gặp của APS. Thiếu máu tán huyết Coombs dương tính và giảm tiểu
cầu là những triệu chứng trên xét nghiệm liên quan đến APS. Ngưng điều trị, phẫu
thuật lớn, nhiễm trùng và chấn thương đều có thể kích hoạt CAPS.

6. Livedo reticularis
Bảng 5-2. Các đặc trưng lâm sàng của hội chứng kháng
phospholipid
Triệu chứng %
Huyết khối tĩnh mạch và các hậu quả liên quan
Huyết khối tĩnh mạch sâu 39

7. Livedo reticularis 24
Thuyên tắc phổi 14
Viêm huyết khối tĩnh mạch nông 12
Huyết khối tĩnh mạch ở vị trí khác 11
Huyết khối động mạch và các hậu quả liên quan
Đột quỵ 20
Dày/rối loạn chức năng van tim và/hoặc sùi Libman-Sacks 14
Thiếu máu não thoáng qua 11
Thiếu máu tim cục bộ (nhồi máu hay đau thắt ngực) và huyết
khối cầu nối mạch vành
10
Loét chân và/hoặc hoại thư ngón 9
Huyết khối động mạch ở chi 7
Huyết khối động mạch võng mạc/amaurosis fugax 7
Thiếu máu cục bộ ở tạng hoặc hoại tử xương vô mạch 6
Sa sút trí tuệ do nhồi máu đa ổ 3
Triệu chứng thần kinh nguyên nhân không chắc chắn

8. Migraine 20
Động kinh 7
Múa vờn 1
Thất điều tiểu não 1
Viêm tủy cắt ngang 0.5
Triệu chứng ở thận do nhiều lý do khác nhau (huyết khối
hoặc tăng sinh lớp áo trong dạng xơ động mạch/tĩnh
mạch/cầu thận)
3
Triệu chứng xương khớp
Đau khớp 39
Viêm khớp 27
Triệu chứng sản khoa (liên quan số lần mang thai)
Tiền sản giật 10
Sản giật 4
Triệu chứng ở thai (liên quan số lần mang thai)
Mất thai sớm (<10 tuần) 35
Mất thai muộn (≥10 tuần) 17

9. Sinh non trong số những thai còn sống 11
Triệu chứng huyết học
Giảm tiểu cầu 30
Thiếu máu tán huyết tự miễn 10
CHẨN ĐOÁN VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Chẩn đoán APS nên được xem xét nghiêm túc trong những trường hợp huyết khối,
tai biến mạch máu não ở người trẻ hơn 55 tuổi, hoặc bệnh lý về thai trong sự hiện
diện của livedo reticularis hoặc giảm tiểu cầu. Sự hiện diện của ít nhất một tiêu
chuẩn lâm sàng và xét nghiệm bảo đảm cho chẩn đoán, thậm chí khi có những
nguyên khác của tăng đông. Các tiêu chuẩn lâm sàng bao gồm: (1) huyết khối
mạch máu được định nghĩa là một hay nhiều hơn các lần huyết khối trên lâm sàng
của động mạch, tĩnh mạch hoặc huyết khối mạch máu nhỏ ở bất kỳ mô hay cơ
quan nào; và (2) bệnh lý về thai kỳ, được định nghĩa là (a) một lần hoặc hơn tử
vong không giải thích được của một thai có hình thái bình thường ≥ 10 tuần; hoặc
(b ) một lần hoặc hơn sinh non một trẻ hình thái bình thường trước tuần thứ 34 do
sản giật, tiền sản giật nặng, hoặc suy thai; hoặc (c) ba lần hoặc hơn sẩy thai liên
tiếp không giải thích được trước tuần thứ 10 của thai kỳ. Tiêu chuẩn xét nghiệm
bao gồm (1) LA, (2) anticardiolipin (aCL) và/hoặc (3) kháng thể kháng β2GPI, ở
hiệu giá trung gian hoặc cao, ở hai lần đo cách nhau 12 tuần.

10. Chẩn đoán phân biệt dựa trên sự loại trừ các nguyên nhân di truyền hoặc mắc phải
khác của tăng đông, thiếu máu tán huyết Coombs dương tính, và giảm tiểu cầu.
Livedo reticularis kèm hoặc không kèm theo loét chi dưới cũng có thể là triệu
chứng của những rối loạn ảnh hưởng đến (1) thành mạch như là viêm quanh động
mạch dạng nút, SLE, cryoglobulin lạnh, và lymphoma; hoặc (2) lòng mạch như rối
loạn tăng sinh tủy, xơ vữa động mạch, tăng cholesterol máu, và những nguyên
nhân khác của tăng đông.
ĐIỀU TRỊ
Sau biến cố đầu tiên, bệnh nhân APS nên dùng warfarin suốt đời, mục tiêu INR
trong khoảng 2,5-3,5, đơn độc hay phối hợp aspirin 80 mg hàng ngày. Bệnh lý về
thai kỳ có thể được phòng ngừa bằng phối hợp heparin với aspirin 80 mg hàng
ngày. Immunoglobulin đường tĩnh mạch (IV Ig) 400 mg/kg/ngày trong 5 ngày
cũng có thể phòng ngừa sẩy thai, còn glucocorticoid không có hiệu quả. Chưa có
chứng cứ về điều trị cho bệnh nhân aPL khi không có biến cố lâm sàng, tuy nhiên,
aspirin 80 mg hàng ngày bảo vệ được bệnh nhân SLE không xuất hiện biến cố
huyết khối do aPL. Một vài bệnh nhân APS và bệnh nhân CAPS bị các biến cố
huyết khối tái đi tái lại dù được điều trị kháng đông đầy đủ. Trong những trường
hợp này, IV Ig 400 mg/kg/ngày trong 5 này hoặc kháng thể đơn dòng kháng CD20
liều 375 mg/m2 mỗi tuần trong vòng 4 tuần có thể có ích. Bệnh nhân CAPS, vốn
được điều tại khoa săn sóc đặc biệt, không thể dùng warfarin; trong tình huống
này, nên dùng liều điều trị thấp của heparin trọng lượng phân tử thấp. Trong những
trường hợp giảm tiểu cầu do heparin, thuốc ức chế yếu tố Xa hoạt hóa gắn
phospholipid (phospholipid-bound activated factor X, FXa), như là fondaparinux

11. 7.5 mg tiêm dưới da hàng ngày có hiệu quả. Các thuốc trên được dùng ở liều cố
định và không cần phải theo dõi sát; tính an toàn của chúng trong tam cá nguyệt
đầu chưa được xác lập rõ.
ThS. BS. Nguyễn Thanh Tâm
Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh