Modelling and Control of Biological and Physiological Systems

Μοντελοποίηση και ΄Ελεγχος
Βιολογικών & Φυσιολογικών Συστημάτων

Παντελής Σωπασάκης

Σχολή Χημικών Μηχανικών
Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο

29 Δεκεμβρίου 2012

Π. Σωπασάκης Διδακτορική Διατριβή 1/82

Αντικείμενο της Διατριβής


Βέλτιστη Χορήγηση Φαρμάκου


Μοριακός Σχεδιασμός Φαρμάκων


Ιδιαιτερότητες του Προβλήματος Χορήγησης

Ο έλεγχος της χορήγησης φαρμάκου δεν προσιδιάζει σε κλασικά
συστήματα ελέγχου...

...κι έτσι απαιτούνται καινοτόμες μέθοδοι για την ανάλυση και το
σχεδιασμό εφαρμόσιμων ελεγκτών.


Διάρθρωση

Ι. Χορήγηση από του στόματος
II. Συνεχής ενδοφλέβια έγχυση
III. Κλασματική φαρμακοκινητική και έλεγχος
IV. Χορήγηση με δειγματοληπτική μέτρηση
V. Κρουστική χορήγηση
VI. Μοριακή μοντελοποίηση


I
Σχεδιασμός βέλτιστης κοινής πολιτικής
χορήγησης φαρμάκου
Χορήγηση από του στόματος σε πληθυσμό ασθενών


Ι. Χορήγηση από του στόματος

Στόχος: Σχεδιασμός βέλτιστης
κοινής πολιτικής χορήγησης
φαρμάκου σε πληθυσμό ασθενών
υπό τους περιορισμούς:

1. Διαθεσιμότητα δόσεων
2. Περιορισμοί τοξικότητας
3. Περιορισμοί συχνότητας
χορήγησης
4. Εξασφάλιση
αποτελεσματικότητας

P. Sopasakis, H. Sarimveis, “An integer pro-
gramming approach for optimal drug dose com-
putation,” Comp Meth Prog Biomed, vol. 108,
pp. 1022–1035, 2012.


Ι. Μοντέλα Πεπερασμένης Κρουστικής Απόκρισης

Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο όργανο j την στιγμή k είναι
γραμμικός συνδυασμός της τρέχουσας και Nj περασμένων δόσεων.
Nj
Cj (k) = αj,i · dose(k − i), αj ∼ N (µj , Σj )
i=0

Κατασκευάζεται εύκολα από πειραματικές μετρήσεις.

Περιγράφει περίπλοκες γραμμικές δυναμικές (με πολλά σημεία μη-
δενισμού στη συνάρτηση μεταφοράς τους).

P. Sopasakis and H. Sarimveis, “Formulation and solution of an optimal control problem where
the input values are restricted on a ﬁnite set,” in 7th Hellenic Sci Conf Chem Eng, June 2009.

Ι. Περιορισμοί Ασφαλείας και Αποδοτικότητας

Απαιτούμε σε κάθε όργανο j = 1, . . . , M και κάθε χρονική στιγμή
k = 0, . . . , T να ισχύει

E (Cj (k)) + γj Var [Cj (k)] ≤ mtcj

όπου mtcj είναι η Ελάχιστη Τοξική Συγκέντρωση στο όργανο j.
Επίσης απαιτούμε για κάθε k ≥ Kj :

E (Cj (k)) − δj Var [Cj (k)] ≥ mecj

και mecj είναι η Ελάχιστη Θεραπευτική Συγκέντρωση στο j όργα-
νο.


Ι. Περιορισμοί Δόσεων και Συχνότητας Χορήγησης

Οι δόσεις είναι περιορισμένες σε ένα διακριτό σύνολο X = {xl }pl=1
με x1 = 0. Ορίζουμε z(k) = (z1 (k), . . . , zp (k)) ∈ {0, 1}p ώστε
dose(k) = xi ανν zi (k) = 1 και zl (k) = 0 για l = i. Τότε
p
zr (k) = 1, για κάθε k ∈ N,
r=1

Επίσης, απαιτούμε οι διαδοχικές δόσεις να απέχουν τουλάχιστον d
χρονικές στιγμές μεταξύ τους. Αυτό γεννά τον περιορισμό:

z1 (k) + z1 (k + 1) + . . . + z1 (k + d) ≥ d − 1, k ∈ N


Ι. Αντικειμενική Συνάρτηση

Στόχος μας είναι η ελαχιστοποίηση της απόκλισης από τις επιθυμη-
SP
τές τιμές Cj (k) σε κάθε όργανο παρέχοντας την ελάχιστη συνο-
λικά ποσότητα φαρμάκου. Εισάγουμε την αντικειμενική συνάρτηση:
 
T p M 
 SP 2
J(C, z) = ν · zr (k)xr + λj Cj (k) − Cj (k) 
 
k=0  r=1 j=1 
dose(k)

όπου z = {z(0), . . . , z(T )} και C = {C(0), . . . , C(T )}. Αν το
φάρμακο χορηγείται για πρώτη φορά υποθέτουμε C(0) = 0.


Ι. Πρόβλημα Βελτιστοποίησης

Επιλύουμε το πρόβλημα βελτιστοποίησης:

J = min E [J(C, z)]
z

υποκείμενο στους περιορισμούς:
min(Nj ,k)
Cj (k) = [ x1 ··· xp ]
i=0 αj,i z(k − i)
p
r=1 zr (k) = 1, ∀k = 0, . . . , T
E (Cj (k)) + γj Var [Cj (k)] ≤ mtcj , ∀k = 0, . . . , T
E (Cj (k)) − δj Var [Cj (k)] ≥ mecj , ∀k = Kj , . . . , T
z1 (k) + z1 (k + 1) + . . . + z1 (k + d) ≥ d − 1

και θεωρώντας Cj (0) = 0. Το πρόβλημα αυτό είναι ένα πρόβλη-
μα ακέραιου κυρτού προγραμματισμού με μη γραμμικούς
περιορισμούς.


Ι. Χορήγηση L-dopa από του στόματος



Striatum Concentration
350

300

250
Striatum Conc. (nmol/L)

200

150

100

50

0
0 5 10 15 20 25
Time Instants

Σχήμα: Συγκέντρωση στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου κατόπιν χο-
ρήγησης της βέλτισης ακολουθίας δόσεων (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0).



MTC Violation Probability − Striatum
1.4

1.2

1
Probability (%)

0.8

0.6

0.4

0.2

0
0 5 10 15 20 25 30
Time Instants

Σχήμα: Πιθανότητα παραβίασης της Ελάχιστης Τοξικής Συγκέντρωσης
στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0).



MEC Violation Probability − Striatum
6

5

4
Probability (%)

3

2

1

0
0 5 10 15 20 25 30
Time Instants

Σχήμα: Πιθανότητα παραβίασης της Ελάχιστης Θεραπευτικής Συγκέν-
τρωσης στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0).



Optimal Dose
12

10

8
Dose (mg/kg)

6

4

2

0 5 10 15 20 25
Time Instants

Σχήμα: Βέλτιστη ακολουθία δόσεων που προκύπτει από την επίλυση του
προβλήματος στοχαστικής βελτιστοποίησης (γpl = 1.5, γstr = δstr = 0).


II
Προβλεπτικός ΄Ελεγχος Συνεχούς Ενδοβλέβιας
΄Εγχυσης Φαρμάκου
με δυνατότητα μεταβολής του set-point σε πραγματικό χρόνο και
με ελλιπή πληροφορία της κατάστασης


ΙΙ. ΄Ελεγχος Συνεχούς Ενδοβλέβιας ΄Εγχυσης
Διατύπωση του προβλήματος:
1. Μόνο μετρήσεις στο πλάσμα είναι διαθέσιμες σε πραγματικό
χρόνο,
2. Περιορισμοί στην είσοδο (ρυθμός χορήγησης) και την κατάστα-
ση (συγκεντρώσεις),
3. Το set-point μπορεί να μεταβάλλεται κατ΄ επιλογή του ιατρού.

P. Sopasakis, P. Patrinos, S. Giannikou, and H. Sarimveis, “Physiologically based pharmacoki-
netic modeling and predictive control. an integrated approach for optimal drug administration,”
Computer Aided Chemical Engineering, vol. 29, pp. 1490–1494, 2011.

ΙΙ. Φυσιολογικά Φ/Κ Μοντέλα

Σχετικά: Τα ΦΦΜ είναι σύνολα συνήθων διαφορικών εξισώσεων
που χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη/προσομοίωση της κατανο-
μής ουσιών σε έναν οργανισμό.

Βασικά Χαρακτηριστικά:
1. Μηχανιστική ερμηνεία της φαρμακοκινητικής
2. Μοντέλα συνεχούς χρόνου
3. Εξάγονται στη βάση ισοζυγίων μάζας (διάχυση, ροή) και
άλλων αρχών της Φυσικής.


ΙΙ. ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου
Βασικά Χαρακτηριστικά:
1. Εύρωστη ευστάθεια
2. Στρατηγική βέλτιστου ελέγχου
3. Οι περιορισμοί του συστήματος λαμβάνονται υπόψη με
συστηματικό τρόπο.

H. Sarimveis, P. Sopasakis, A. Afantitis, and G. Melagraki, “A model predictive control approach
for optimal drug administration,” Chemical Engineering Transactions, vol. 17, 2009.

ΙΙ. Βήμα 1: Μοντελοποίηση

M. V. Evans et al., “A physiologically based pharmacokin. model for i.v. and ingested DMA in
mice,” Toxicol. sci., Oxford University Press, pp. 1–4, 2008.

ΙΙ. Βήμα 1: Μοντελοποίηση

Παράδειγμα:

dCv,i Ci
Vbl,i = Qi (Cart − Cv,i ) − πi Cv,i − −
dt Pi
ex
− ri (Cv,i )Vbl,i
dCi Ci met
Vi = πi Cv,i − − ri (Ci )Vi
dt Pi

Το σύνολο των εξισώσεων του μοντέλου γράφεται στο χώρο κα-
τάστασης στη μορφή:

dx (t)
= f0 (x (t) , u (t))
dt
y(t) = g0 (x(t))


ΙΙ. Βήμα 2: Διακριτοποίηση

Διακριτοποιούμε το σύστημα συνεχούς χρόνου:

x(k + 1) = f (x(k), u(k))
y(k) = g0 (x(k))

Το οποίο γραμμικοποιούμε γύρω από ένα σημείο ισορροπίας:

x(k + 1) = Ax(k) + Bu(k)
y(k) = Cx(k)

ενώ στο σύστημα ενεργούν οι περιορισμοί:

Gx(k) + Hu(k) ≤ M


ΙΙ. Βήμα 3: Σχεδιασμός Παρατηρητή

Εισάγουμε το επαυξημένο σύστημα

x(k + 1) = Ax(k) + Bu(k) + Bd d(k)
d(k + 1) = d(k)
y(k) = Cx(k) + Cd d(k)

Αν ξ(k) = [ x(k) d(k) ] , τότε το παραπάνω σύστημα γράφεται ως
¯ ¯
ξ(k + 1) = Aξ(k) + Bu(k)
¯
y(k) = Cξ(k)
¯ˆ
Ορίζουμε ey (k) = C ξ (k) − y (k). ΄Ενας γραμμικός παρατηρητής λαμβάνει
τη μορφή:

ˆ ¯ˆ ¯ Lx
ξ(k + 1) = Aξ(k) + Bu(k) + ey (k)
Ld


ΙΙ. Βήμα 4: Σχεδιασμός Προβλεπτικού Ελεγκτή
Κάθε χρονική στιγμή j λύνουμε το πρόβλημα ελαχιστοποίησης:

ˆ
VN ξ (j) = min ˆ
VN π, ξ (j)
π={uj }N −1
j=0

υποκείμενο στους περιορισμούς:
¯ ¯
ξ(k + 1) = Aξ(k) + Bu(k), ∀k ∈ N[0,N −1]
Gx (k) + Hu (k) ≤ M, ∀k ∈ N[0,N ]
ˆ
ξ (0) = ξ(j)

όπου η αντικειμενική συνάρτηση είναι

ˆ
VN π, ξ (j) = x (N ) − x (j)
¯ 2
P
N −1 2 2
+ k=0 x (k) − x (j)
¯ Q + u (k) − u (j)
¯ R

P. Patrinos, P. Sopasakis, and H. Sarimveis, “A global piecewise smooth Newton method for fast
large-scale model predictive control,” Automatica, vol. 47, no. 9, pp. 2016–2022, 2011.

ΙΙ. Βήμα 4: Σχεδιασμός Προβλεπτικού Ελεγκτή
2
Ο πίνακας P που ποινικοποιεί την τερματική απόκλιση x (N ) − x (j)
¯ P
λαμβάνεται ως η (μοναδική) λύση της εξίσωσης:
−1
P = A P A − (A P B) (B P B + R) (B P A) + Q

Τα x (j) και u (j) υπολογίζονται από τη σχέση:
¯ ¯

A−I B x (j)
¯ ˆ
−Bd d (j)
= ˆ
C 0 u (j)
¯ r (j) − Cd d (j)


ΙΙ. Εφαρμογή – Χορήγηση DMA
Εφαρμογή σε ένα ΦΦΜ με 14 μεταβλητές κατάστασης (Evans et
al.) για χορήγηση DMA.

0.14 Kidney
Kidney (estimated)
Lung
0.12 Lung (estimated)
Concentration (mg/L)

0.1

0.08

0.06

0.04

0.02

0
0 1 2 3 4 5
Time (hr)

Σχήμα: Απόκριση του παρατηρητή κατάστασης μετά από διέγερση του συ-
στήματος με πεπερασμένο παλμό πλάτους 0.1mg/hr και διάρκειας 2.4min


ΙΙ. Εφαρμογή – Χορήγηση DMA
Εφαρμόζουμε την προταθείσα μεθο-
δολογία στο σύστημα των Evans et 1.4

al. με τους περιορισμούς: Reference
Plasma
1.2 RBC
Lungs
Skin (tissue)
1 Kidney (tissue)

Concentration (ug/L)
Liver (tissue)
Πίνακας: Ελάχιστες Τοξικές Συγ-
0.8

κεντρώσεις
0.6

0.4
΄Οργανο MTC (µg/L)
0.2

΄Ηπαρ 1.4 0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5
Time (hr)
Δέρμα 1.4
Ερυθρά Αιμ. 1.0
Νεφροί 0.5
Πνεύμονες 0.5

Administration Rate (ug/hr)
0.1

και μεταβάλλοντας το επιθυμητό ση-
0.05
μείο λειτουργίας.

P. Sopasakis, P. Patrinos & H. Sarimveis, “Mo-
0
del Predictive Control for Optimal Drug Admi- 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5
Time (hr)
nistration,” submitted, 2012.


III
΄Ελεγχος Συστημάτων Κλασματικής Τάξης
με εφαρμογή στον έλεγχο της συγκέντρωσης φαρμάκου


ΙΙΙ. Κατασκευή Κλασματικών Παραγώγων
΄Εστω (In f )(t) το n-πλο ολοκλήρωμα της f από 0 έως t.
z
t
1
(In f )(t) = (t − τ )n−1 f (τ )dτ
(n − 1)! 0

με n ∈ N, το οποίο επεκτείνουμε σε πραγματικές τάξεις a ∈ R ως
εξής (Ολοκλήρωμα Riemann-Liouville):
t
1
(Ia f )(t) = (t − τ )a−1 f (τ )dτ
Γ(a) 0

΄Εστω m = a . Ορίζουμε την κλασματική παράγωγο Riemann-
Liouville ως
dm
(RL Da f ) (t) = m Im−a f (t)
dt
και την παράγωγο Caputo ως:
dm
(C Da f ) (t) = Im−a f (t)
dtm


ΙΙΙ. Κλασματικά Δυναμικά Συστήματα

Είναι τελεστικές σχέσεις εισόδου-εξόδου της μορφής:

H(Dα1 , . . . , Dαn )y(t) = G(Dβ1 , . . . , Dβm )u(t)

Αν οι H και G είναι γραμμικοί, τότε εφαρμόζοντας το μετασχημα-
τισμό Laplace έχουμε:

y(s) P (s)
T (s) = =
u(s) Q(s)

όπου y(s) = L y(t) και u(s) = L u(t) και τα P, Q είναι ‘κλασμα-
τικά πολυώνυμα’, δηλαδή έχουν τη μορφή:
n
P (s) = ai sbi , bi ≥ 0
i=0


ΙΙΙ. Κλασματική Φαρμακοκινητική

Χρησιμοποιούμε κλασματικές παραγώγους διότι...
1. Οι παράγωγοι μη ακέραιας τάξης είναι μη-τοπικοί τελεστές
και άρα περιγράφουν διεργασίες με μνήμη όπως
3. η ανώμαλη διάχυση και
4. η παγίδευση φαρμάκου σε ιστούς.

R. Hilfer, “Fractional diﬀusion based on Riemann-Liouville fractional derivatives,” J. Phys.
Chem. B, vol. 104, pp. 3914–3917, 2000.

ΙΙΙ. Κλασματική Φαρμακοκινητική Αμιοδαρόνης

Φαρμακοκινητικές Εξισώσεις:

DA1 = −(k12 + k10 )A1 (t) + k21 · C D1−a A2 (t) + u(t)
DA2 = k12 A1 (t) − k21 · C D1−a A2 (t)


ΙΙΙ. Ρυθμιστής P I λ Dµ

Κλασματικός ρυθμιστής με συνάρτηση μεταφοράς:

Ki
Gc (s) = Kp + + Kd sµ
sλ
ο οποίος παράγει τη ρυθμιστική δράση:

u(t) = Kp (t) + Ki (Iλ )(t) + (C Dµ )(t)

όπου (t) := y SP (t) − y(t)


ΙΙΙ. Προδιαγραφές Βαθμονόμησης

1. Απόρριψη θορύβου στον κλειστό βρόγχο:

Mh := |Gcl (ıωh )| < η

2. Απόσβεση δομικών διαταραχών του μοντέλου:

d
Mz := Gol (ıω) <ζ
dω ω=ωco

3. Αφομοίωση διαταραχών στην έξοδο:

M := |Gs (ıω )| < ϑ

4. Απαιτήσεις για το Περιθώριο Ενίσχυσης και το Περιθώριο
Φάσης.


ΙΙΙ. Βαθμονόμηση Κλασματικού Ρυθμιστή

Ελαχιστοποίηση ενός ολοκληρωτικού κριστηρίου όπως του
Tf
Tf
JITAE := τ | (τ )|dτ
0

Δηλαδή επίλυση του προβλήματος βελτιστοποίησης
fT
J = min JITAE (Kp , Ki , Kd , λ, µ)

υπό τις προαναφερθείσες προδιαγραφές βαθμονόμησης απ΄
όπου προκύπτουν οι βέλτιστες παράμετροι βαθμονόμησης:
f T
(Kp , Ki , Kd , λ , µ ) = argmin JITAE


ΙΙΙ. Εφαρμογή: Χορήγηση Αμιοδαρόνης
Εφαρμόζοντας το μετασχηματισμό Laplace προκύπτει η συνάρτηση
μεταφοράς του συστήματος:

ˆ
A1 (s) sa + k21
G(s) ≡ = a+1
ˆ
U (s) s + k21 s + (k10 + k12 )sa + k10 k21

Πίνακας: Φ/Κ Παράμετροι Αμιοδαρόνης

Παράμετρος Τιμή
a 0.5870
k10 1.4913day−1
k12 2.9522day−1
k21 0.4854day−a

A. Dokoumetzidis, R. Magin, and P. Macheras, “Fractional kinetics in multi- compartmental
systems,” Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, vol. 37, pp. 507–524, 2010.


Πίνακας: Βέλτιστες Παράμε- 0.12
τροι Βαθμονόμησης Κλασμα- Kp=20
τικού Ρυθμιστή 0.1
Kp=95

Kp=Kopt
p
Παράμετρος Τιμή 0.08

Amount A1
Kp 50.52 0.06

Ki 151.1
0.04
Kd 0.0756
λ 0.9170 0.02

µ 0.7590
0
0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3
Time (days)



Bode Diagram

50

Magnitude (dB)
0

−50

−100
0

−45
Phase (deg)

−90

−135

−180

−225
−2 −1 0 1 2
10 10 10 10 10
Frequency (rad/day)

Σχήμα: Διάγραμμα Bode της συνάρτησης ανοιχτού βρόγχου. Το περι-
θώριο φάσης είναι 98◦ και το περιθώριο ενίσχυσης 43.9db.



Bode Diagram

0

−20

Magnitude (dB)
−40

−60

−80
0

−45
Phase (deg)

−90

−135

−180

−225
−2 −1 0 1 2
10 10 10 10 10
Frequency (rad/day)

Σχήμα: Διάγραμμα Bode της συνάρτησης καθοδήγησης. Η απολαβή στις
υψηλές συχνότητες (> 102 rad/day) είναι κάτω των −60db.



Bode Diagram

10

0

Magnitude (dB)
−10

−20

−30
60
Phase (deg)

30

0

−30
−3 −2 −1 0 1 2
10 10 10 10 10 10
Frequency (rad/day)

Σχήμα: Διάγραμμα Bode της συνάρτησης ευαισθησίας. Η απολαβή χα-
μηλών συχνοτήτων (< 10−2 rad/day) είναι κάτω των −20db.


IV
Δειγματοληπτική Χορήγηση
Εξασφάλιση ικανοποίησης των περιορισμών στο συνεχές


IV. Συστήματα με Δειγματοληψία

΄Ενα σύστημα με δειγματοληψία με στοιχείο διατήρησης τιμής μη-
δενικής τάξης, έχει τη μορφή

dx
= f (x(t), u(t))
dt
u(t) = uk ; ∀t ∈ [kh, (k + 1)h)


IV. Διατύπωση του Προβλήματος

Κανόνας
Ο ΄Ελεγχος Προβλεπτικού μον-
τέλου (MPC) εγγυάται την
2
ικανοποίηση των περιορισμών
1.5
του συστήματος.
1

0.5

Εξαίρεση

x2
0

−0.5
΄Οταν ένας ΕΠΜ εφαρμόζεται σε
−1
ένα σύστημα συνεχούς χρόνου,
−1.5
τότε οι περιορισμοί μπορεί να
−2
−2 −1.5 −1 −0.5 0 0.5 1 1.5 2
παραβιάζονται στο συνεχή x1

χρόνο.



Ο σχεδιασμός ενός ΕΠΜ που εγγυάται ικανοποίηση των
περιορισμών στο συνεχές είχε αναγνωριστεί ως ανοιχτό
πρόβλημα από τους L. Gr¨ne και J. Pannek το 2011.
u

L. Gr¨ ne and J. Pannek, Nonlinear Model Predictive Control: Theory and Algorithms, ser. Com-
u
munications and Control Engineering. Springer-Verlag, 2011.


Το αρχικό πρόβλημα βελτιστοποίησης PN (x0 ) είναι
Tf
VN (x0 ) = inf (x(t), u(t))dt + Vf (x(Tf ))
ˆ
u∈Ch ([0,Tf ],Rm ) 0

υπό τους περιορισμούς

x(0) = x0
x(t) = Ax(t) + Bu(t), t ∈ [0, Tf ]
˙
u(t) = uk ; t ∈ [kh, (k + 1)h) , k ∈ N[0,N −1]
x(t) ∈ X , t ∈ [0, Tf ] (Ημιάπειρο Πρόβλημα)
u(t) ∈ U, t ∈ [0, Tf ]
x(Tf ) ∈ Xf

όπου Tf = N h, (x, u) = 1 (x Qx + u Ru) και Vf (x) = 1 x P x.
2 2


IV. Αντιμετώπιση
Αποδείξαμε ότι ο περιορισμός

x(t; 0, xk , uk ) ∈ X , t ∈ [0, Tf ]

ικανοποιείται ανν:

(xk , uk ) ∈ Zh (Φ(r))−1 (X ).
r∈[0,h]

όπου r
Φ(r) = eAr eAτ Bdτ
0

΄Ομως το Zh δεν είναι υπολογίσιμο, άρα θα πρέπει να
το προσεγγίσουμε.


IV. Πολυτοπικές Υπερπροσεγγίσεις

Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο δι-
άσπασης Jordan σε συνδυασμό 1

με τη μέθοδο πλεγματοποίησης- 0.95

φράγματος κατασκευάζουμε πολύτο- 0.9

πα P ν με 0.85

x2
0.8

Pν ⊇ co Φ([0, h]) 0.75

0.7
και
K 0.65
Pν → co Φ([0, h])
−0.6 −0.4 −0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
x1
Ορίζουμε
−1
Zν = Pν (X ) Σχήμα: Πολυτοπική Υπερπροσέγγι-
ση της συνάρτησης ∆(r) = eAr .
Αποδείξαμε ότι
P. Patrinos, P. Sopasakis, and H. Sarimveis,
Zν → Zh “Stochastic model predictive control for con-
strained NCS with random time delay,” in Proc.
18th IFAC World Congress, Aug 28 – Sep 2,
2011.

IV. Αναδιαμορφωμένο πρόβλημα ΕΠΜ

Διαμορφώνουμε την ακολουθία προβλημάτων ΕΠΜ:

Pν (x0 ) : VN,ν (x0 ) =
N min ν
VN x0 , u[0,N −1] (1)
u[0,N −1] ∈UN (x0 )

όπου
 

 xk+1 = Ah xk + Bh uk , 



 k ∈ N[0,N −1] 


ν
UN (x0 ) = u[0,N −1] (xk , uk ) ∈ Zν , k ∈ N[0,N −1] (2)
uk ∈ U, k ∈ N[0,N −1]

 


 


xN ∈ Xf ν 

Απ΄ όπου προκύπτουν οι βέλτιστες ακολουθίες λύσεων uν,[0,N −1] .


IV. Ιδιότητες του ΕΠΜ

Ιδιότητες του σχήματος ΕΠΜ που
προτείνουμε: 2

1. Ικανοποίηση των περιορισμών 1.5

στο συνεχή χρόνο 1

0.5
2. Εγγύηση ευστάθειας στο συνε-

x2
0
χή χρόνο
−0.5
g
3. uν,[0,N −1] → u[0,N −1] −1

−1.5
e
4. VN,ν → VN −2
−2 −1.5 −1 −0.5 0 0.5 1 1.5 2
x1

P. Sopasakis, P. Patrinos, and H. Sarimveis,
“Model Predictive Control for sampled-data li-
near systems: Guaranteeing continuous-time po- Σχήμα: Σύγκριση των πεδίων έλξης
sitive invariance,” 2012, IEEE Trans Aut Contr, της μεθοδολογίας μας με αυτή των
submitted for publication.
Magni και Scattolini.


V
Κρουστική Χορήγηση
Αναλλοίωτο και Ευστάθεια Κρουστικών Συστημάτων Ελέγχου και
Σχεδιασμός Ελεγκτή Προβλεπτικού Μοντέλου


V. Κίνητρο

Τα Κρουστικά Δυναμικά περιγράφουν φαινόμενα στα οποία συμβα-
ίνουν στιγμιαία άλματα. Σχετικά παραδείγματα είναι:
1. Ζυμωτήρας διαλείποντος έργου (Shen et al., 2007)
2. Πληθυσμιακή Δυναμική (Stone et al., 2000)
3. Νανοηλεκτρονικά κυκλώματα (Yang and Chua, 2000)
4. Πλοήγηση διαστημοπλοίου (Carter, 1991)
5. Χορήγηση φαρμάκου (Kusuoka et al., 1981)
Υπάρχει ωστόσο ένα μεθοδολογικό κενό – το οποίο προσπα-
θήσαμε να γεφυρώσουμε – το οποίο δεν επιτρέπει τη χρήση τους σε
εφαρμογές ελέγχου συστημάτων.


V. Παράδειγμα Κρουστικής Συμπεριφοράς

Impulsive Behaviour
4

3

2

1
x2

0

−1

−2

−3
−2 −1 0 1 2 3 4 5
x1


V. Γραμμικά Κρουστικά Συστήματα τύπου Ι

Εστιάζουμε στα ακόλουθα κρουστικά συστήματα:

dx
= Ax, t ∈ hN
/ (3αʹ)
dt
(∆x)(τk ) = BU (k, x(τk )) (3βʹ)

όπου τk = kh, k ∈ N. Η λύση του (3) που τέμνει το (t0 , x0 ) ∈
R × D με τη δράση της συνάρτησης ελέγχου U (k, x) = g(x(τk ))
συμβολίζεται με ϕ(t; t0 , x0 , g(·)).
Το (3) υπόκειται στους περιορισμούς:

x(t) ∈ X για κάθε t ≥ 0, X : πολύεδρο
uk := g(x(τk )) ∈ U, για κάθε k ∈ N, U: πολύτοπο


V. Το πρόβλημα

Τα μόνα σημεία ισορροπίας τέτοιων συστημάτων τις περισσότερες
φορές δεν είναι άλλα από την αρχή – ή, πιο γενικά, σημεία

(xs , us ) ∈ ker A × ker B.

΄Αρα, δεν είναι δυνατό να σχεδιάσουμε σταθεροποιητικούς νόμους
ανάδρασης που οδηγούν την κατάσταση των κρουστικών συστη-
μάτων σε αυθαίρετα επιθυμητά σημεία.


V. Κρουστικά Ελεγκτικά Αναλλοίωτα Σύνολα

Δοσμένου μη κενού Z ⊆ X , λέμε ότι το Y είναι Κρουστικά
Ελεγκτικά Αναλλοίωτο (ΚΕΑ) ως προς το Z αν για κάθε
y ∈ Y υπάρχει u ∈ U ώστε:
Α1. ϕ(h; 0, y, u) ∈ Y
Α2. W(y, u) ⊆ Z όπου W(y, u) := cl{ϕ(t; 0, y, u); t ∈ (0, h]}

Η συνθήκη Α2 μπορεί να αντικατασταθεί από:
Α3. S(y, u) ⊆ Z όπου S(y, u) ⊇ W(y, u) και S(y, u) είναι πολυτο-
πικό. Τέτοια σύνολα υπολογίζονται με μεθοδολογίες πολυτο-
πικής υπερπροσέγγισης.



Υπολογισμός: Ορίζουμε το F : P(Rn ) → P(Rn ) ως:

ϕ(T ; 0, y, u) ∈ Ω
F (Ω) := projx (y, u) ∈ Rn+m ∩Ω
S (y, u) ⊆ Z

όπου S(x, u) ⊆ W(x, u)1 . Κάθε Y με F (Y) = Y είναι ένα Κρου-
στικά Ελεγκτικά Αναλλοώτο σύνολο ως προς Z.

1
Σημειώστε ότι W(x, u) := cl{ϕ(t; 0, x, u); t ∈ (0, h]}


Κατασκευάζουμε μια εμφολευμένη ακολουθία συνόλων {Yk }k∈N ώστε:

Y0 = Z
Yk+1 = F (Yk ), k ∈ N

Το όριο
Y∞ := Yk ,
k∈N

είναι ΚΕΑ. Αν η σύγκλιση γίνεται σε πεπερασμένο αριθμό βημάτων,
τότε είναι πολύτοπο.


V. Κρουστική Ευστάθεια Συνόλων

΄Ενα ∅ = Z X λέγεται ευσταθές για ένα δοσμένο σύστημα Σg
– με ανατροφοδότηση U (k, x) = g(x(τk )) – ως προς ένα Y = ∅ αν:
Y Z
∀ε > 0, ∃δ > 0, x0 ∈ Bδ ⇒ ϕ(t; x0 , g(·)) ∈ Bε , ∀t ≥ 0

Το Z λέγεται τοπικά ασυμπτωτικά ευσταθές για το Σg ως
προς Y αν είναι ευσταθές και υπάρχει ε > 0 ώστε

lim distZ ϕ(t; x0 , g(·)) = 0
t→∞

Y
οπόταν x0 ∈ Bε .
Y
Ορίζουμε Bδ := {x ∈ X | distY (x) < δ}.


V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Προβλεπτικού Μοντέλου

Στόχος: Θα αναπτύξουμε μια μεθοδολογία ΕΠΜ για Γραμμικά
Κρουστικά Συστήματα ώστε η κατάσταση να στρέφεται σε δο-
σμένο σύνολο-στόχο Z για το οποίο μπορούμε να υπολογίσουμε
ένα Y ⊆ Z που είναι ΚΕΑ ως προς Z.

Το Z πρέπει να είναι τοπικά ασυμπτωτικά ευσταθές ως
προς Y για τον κλειστό βρόγχο & οι περιορισμοί πρέπει να ι-
κανοποιούνται κάθε χρονική στιγμή.

΄Ελεγχος Dual-Mode χωρίς να χρειάζεται να
προϋπολογίσουμε έναν τοπικό ελεγκτή!



Ορίζουμε την πλειότιμη απεικόνιση
Uf : X U

ϕ(T ; x, u) ∈ Y
Uf (x) := u∈U
S(x, u) ⊆ Z
0.4

0.3

και παρατηρούμε ότι dom Uf = Y. 0.2

u
0.1

0
Ορίζουμε το σύνολο: −0.1
−0.5
0.9 0

D := gph Uf
0.8 0.5
0.7
0.6
x2
x1
n+m
= (x, u) ∈ R | x ∈ Y, u ∈ Uf (x)



΄Εστω η συνάρτηση κόστους βαθμίδας:
2
(x, u) := dist2 (x, u) = min
D (x, u) − (z, v)
(z,v)∈D

με την οποία ορίζουμε τη συνάρτηση κόστους:
N −1
VN (x (τk ) , π) = (ϕ (τk+j ; x (τk ) , π) , uj )
j=0

όπου π = {uk }k∈N[0,N −1] είναι μια ακολουθία εισόδων.



Κάθε χρονική στιγμή λύνουμε το ακόλουθο πρόβλημα βελτιστοπο-
ίησης:

PN (x(τk )) : VN (x (τk )) = inf VN (x (τk ) , π)
π∈UN (x(τk ))

όπου:  
 ∀j ∈ N[0,N −1] : uj ∈ U, 
UN (x) := π S (ϕ (τk+j ; x, π) , uj ) ⊆ X
ϕ (τk+N −1 ; x, π) ∈ Y
 

Ορίζουμε ακόμα το σύνολο:

XN := dom UN ⊆ X



Από τη λύση του προβλήματος βελτιστοποίησης προκύπτει η πλει-
ότιμη λύση π : XN UN

π (x (τk )) = πj (x (τk )) j∈N[0,N −1]

το πρώτο στοχείο της οποίας ορίζει την πολιτική ελέγχου σ : XN
U
σ (x (τk )) := π0 (x (τk ))
Κάθε s : XN → U με s(x) ∈ σ(x) λέμε ότι είναι ένας βέλτιστος
νόμος ελέγχου.



΄Εστω Σs το Κρουστικό σύστημα κλειστού βρόγχου με τη δράση
ενός βέλτιστου ελεγκτή s : XN → U που υπολογίσαμε παραπάνω.
Τότε:
1. Οι περιορισμοί ικανοποιούνται κάθε χρονική στιγμή,
2. σ(x) = {s(x)} για x ∈ XN Y – δηλαδή το σ είναι μονότιμο
εκτός του Y,
3. Το πρόβλημα βελτιστοποίησης που διαμορφώνεται είναι κυρτό
τετραγωνικό,
4. Το Z είναι ασυμπτωτικά ευσταθές για το Σs ως προς Y με
πεδίο έλξης το XN

P. Sopasakis, P. Patrinos, H. Sarimveis, and A. Bemporad, “Model predictive control for line-
ar impulsive systems,” in Proceedings of the 51st Conference on Decision and Control, Maui,
Hawaii, 2012.

V. Κρουστικός ΄Ελεγχος Χορήγησης Λιθίου

ΦΦΜ για το Λίθιο (Ehrlich et
al., 1980).

Περίοδος χορήγησης: 3h

Σύνολο στόχος:

0.4 ≤ Cpl (t) ≤ 0.6 nmol · L−1
0.6 ≤ Crbc (t) ≤ 0.9 nmol · L−1
0.5 ≤ Cm (t) ≤ 0.8 nmol · L−1

P. Sopasakis, P. Patrinos and H. Sarimveis “Model
B. E. Ehrlich, C. Clausen, and J. M. Diamond,
predictive control & invariant sets for linear impulsi-
“Lithium pharmacokinetics: Single-dose experi-
ve systems,” submitted, 2012.
ments and analysis using a physiological model,”
J Pharmacokin Biopharmac, vol. 8, pp. 439–
461, 1980.



Cpl (nmol/L)
0.6
0.4
0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

CRBC (nmol/L)
0.8
0.6
0.4
0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

CM (nmol/L)
0.6
0.4
0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
time (h)

Σχήμα: Η τροχιά του συστήματος οδηγείται εντός του στόχου.



6

5

4
Dose (nmol)

3

2

1

0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
time (h)

Σχήμα: Ρυθμιστική δράση για τη χορήγηση Λιθίου.


VI
Μοριακός Σχεδιασμός Φαρμάκων
΄Ενα κατανεμημένο υπολογιστικό δίκτυο για την πρόβλεψη
μοριακών ιδιοτήτων


VI. Το υπολογιστικό δίκτυο OpenTox

Υπολογιστικό Δίκτυο Προβλεπτικής Τοξικολογίας
1. Βάσεις Δεδομένων
2. Υπολογισμός Μοριακών Περιγραπτών
3. Επιλογή Μεταβλητών
4. Εκπαίδευση Μοντέλων
5. Αξιολόγηση Μοντέλων
6. Δημιουργία Αναφορών



Τεχνολογίες αιχμής:
Βασικές Αρχές:
1. Αρχιτεκτονική REST
1. Διαλειτουργικότητα
2. Οντολογίες Δικτύου
2. Ευελιξία
3. Διασυνδεδεμένα Δεδομένα
3. Διαφάνεια
4. Ασύγχρονη Κατανεμημένη
4. Επεκτασιμότητα
Επεξεργασία

B. Hardy, P. Sopasakis, et al., “Collaborative development of predictive toxicology applications,”
Journal of Cheminformatics, vol. 2, pp. 1–29, 2010.

VI. Τυποποίηση της Πληροφορίας

Η δόμηση της πληροφορίας κυβερνάται από Οντολογίες και μορ-
φοποιείται με βάση το πλαίσιο RDF.


VI. Υπερδομή Ασφαλείας


VI. Ο κόμβος JAQPOT3

Αλγόριθμοι που παρέχονται μέσω του
κόμβου JAQPOT3:
1. Πολυμεταβλητή Γραμμική
Παλινδρόμηση
2. Μηχανές Υποστηρικτικού
Διανύσματος
3. Νευρωνικά Δίκτυα
4. Συνεργατική Πρόβλεψη
5. Μερικά Ελάχιστα Τετράγωνα
6. Εκτίμηση Πεδίου Εφαρμοσιμότητας
7. Προεπεξεργασία Δεδομένων

G. Melagraki, P. Sopasakis, A. Afantitis, and H. Sarimveis, “Consensus QSAR modeling and
domain of applicability: An integrated approach,” in 18th EURO-QSAR Conf, Rhodes, Sept.
2010.

VI. Λογισμικό

1. ToxOtis – Βιβλιοθήκη Java που
διευκολύνει την πρόσβαση στο
δίκτυο OpenTox και διευκο-
λύνει την ανάπτυξη ενός νέου
κόμβου,
2. DeciBell – ΄Ενα λογισμικό
ORM για Java,
3. Q-edit – ΄Ενα Γραφικό Περι-
βάλλον Χρήστη για την χρήση
μοντέλων του OpenTox.

H. Chomenides, P. Sopasakis, and H. Sarimveis, “Decibell: A novel approach to the ORM so-
ftware in Java,“ in 5th Conf Hel FOSS Commun, Athens, 2010.

VII
Συμπεράσματα


Συμπεράσματα

1. Νέα θεωρητικά εργαλεία για την αντιμετώπιση προβλημάτων
ελέγχου συστημάτων χορήγησης φαρμάκου
2. ΄Ελεγχος ευρείας γκάμας δυναμικών μοντέλων
3. ΄Ελεγχος κλασματικής δυναμικής
4. Ισχυρά εργαλεία για το σχεδιασμό φαρμάκων


Ευχαριστώ για την Προσοχή σας.


Modelling and Control of Biological and Physiological Systems

Recommended

Recommended

More Related Content

More from Pantelis Sopasakis

More from Pantelis Sopasakis (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Modelling and Control of Biological and Physiological Systems