Dal convegno "Novità diagnostico-terapeutiche in Allergologia e Immunologia Clinica" del 10 Novembre 2018, Torino

1. La prima immunoterapia per
l’asma con AIC
Samuele Burastero
Laboratory of Cellular and Molecular Allergology
San Raffaele Scientific Institute
Milano
11:00 - 11:25

2. CONFLITTO DI INTERESSI
Io sottoscritto Samuele Burastero in qualità di docente all’evento
“Novità diagnostico-terapeutiche in allergologia e immunologia clinica”
DICHIARO
che nell’ultimo biennio ho avuto i seguenti rapporti di finanziamento
con soggetti portatori di interessi commerciali in ambito sanitario:
ALK ABELLO’ ITALIA (Responsabile dei Servizi Scientifici)
Il sottoscritto garantisce comunque che tali rapporti non pregiudicheranno
la finalità formativa e l’obiettività della relazione

3. Allergic rhinitis and allergic asthma are Th2 diseases
driven by allergen-specific T-lymphocytes and allergen-specific IgE
AIT Steroids/Biologics •Antihistamines
•ß2-agonist
CD4 Th2/IgE
Ag-specific infl.
CD4 Th2/IgE
Inflammation
Symptoms
relievercontrollermodifier
Classificazione patogenetica dei trattamenti per l’asma allergico: AIT è l’unico trattamento causale

4. Il raro esempio di una terapia causale poco utilizzata

5. 5Cochrane review, 2010, Issue 8 Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM
COCHRANE REVIEW: SCIT IN ASTHMA (BASED on NPP)

6. Efficacy of AIT in allergic asthma has long been known and proven, mostly
with NPP in small-medium size, phase III, open trials
The open label Prevention of Asthma (PAT) trial demonstrated that Allergen Immunotherapy (AIT)
stimulates an immune response that provides long-term clinical and preventative effects on the
development of asthma in children with pollen AR1
• Patients in the PAT trial were
randomized to receive AIT,
containing standardized allergen
extracts for grass pollen and birch
pollen) for 3 years, or were
included in an open control group
• Effects were apparent for up to 7
years after completion, showing
persistent long-term preventative
effect on development of
asthma1-3
Moller C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109:251-6; 2. Niggemann B, et al. Allergy. 2006; 61:855-9; 3. Jacobsen L, et al. Allergy.
2007; 62:943-8; 4. Morjaria JB, et al, Curr Allergy Asthma Rep. 2014; 14:412.
n = 32
n = 29
n = 24
n = 19
n = 15
n = 16
OR = 2.5
OR = 2.5
OR = 2.7

7. Le tablet SQ HDM per immunoterapia sublinguale sono state registrate
in Europa e negli Stati Uniti nel 2016 come farmaci con indicazione «rinite
e asma allergico da acari» negli adulti e dal 2017, negli adolescenti, e
approvate a regimi di rimborso diversi a seconda dei sistemi sanitari
…in Italia…
1: Masuyama K et al. Allergy. 2018 Jul 25
2: Bernstein DI et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Jul;121(1):105-110
3: Nolte H et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Sep -Oct;6(5):1758-1760
4: Nolte H et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Nov -Dec;6(6):2081-2086
5: Okubo K et al. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jun;139(6):1840-1848
Da allora sono state prescritte a centinaia di migliaia di pazienti e oggetto,
oltreché della farmacovigilanza prescritta, anche di alcuni studi osservazionali
che ne hanno confermato la sicurezza

9. Le tablet acari 12SQ sono indicata negli adulti (tra i 18 e i 65 anni) con sintomi
clinicamente rilevanti e risultati positivi al test cutaneo per gli acari della
polvere (skin prick test e/o al test delle IgE specifiche) che presentano
almeno una delle seguenti condizioni:
• rinite allergica persistente, da moderata a grave agli acari della polvere,
nonostante l’uso di farmaci sintomatici
• asma allergico agli acari della polvere non ben controllato da corticosteroidi
inalatori, associato a rinite allergica agli acari della polvere da lieve a grave
Lo stato di asma dei pazienti deve essere attentamente valutato prima di
iniziare il trattamento
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

10. MERIT – Disegno dello studio (rinite)
12 SQ-HDM (N = 318)
Randomisation
Period 1
Baseline
End of trial
6 SQ-HDM (N = 336)
Placebo (N = 338)
15 days
Period 2
Treatment maintenance
Efficacy
assessment
N = 992
Daily
diary
10 months 2 months
1-week diary periods
15-days during baseline
EudraCT Number: 2011-002277-38
Studi registrativi che hanno consentito la registrazione della tablet acari SQ

11. Controllo dei sintomi della rinite entro 14 settimane con AIT acari (tablet)
Error bars: Standard error of difference in adjusted means
* Statistically significantly different to Placebo
5
6
7
8
9
10
4 14 24 34 44-52
Totalcombinedrhinitisscore
Placebo 6 SQ-HDM 12 SQ-HDM
*
* *
*
Total combined rhinitis score
~ 9 months
-1.18
p=0.002
-1.22
p=0.001
Weeks
MERIT – Risultati (rinite)

12. 3-8 4 40 8 4
ICS
adjustment
N = 604
6 SQ-HDM (n=156)
Placebo (n=143)
1 SQ-HDM (n=146)
3 SQ-HDM (n=159)
Baseline
Assessment
Efficacy
Assessment
Duration
in weeks:
Primary efficacy analysis:
Reduction in ICS
ICS
adjustment
Mosbech H et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):568-575 / EudraCT Number: 2006-001795-20
*RCT Study design (allergic asthma, mite allergy)
MT-02

13. 0
100
200
300
400
500
600
700
Baseline End of treatment
DailyICSdose(µgbudesonide) FAS, N = 604
Baseline ICS = 100-800 µg budesonide
Baseline ACQ <1.5
Placebo 6 SQ-HDM
0
100
200
300
400
500
600
700
Baseline End of treatment
DailyICSdose(µgbudesonide)
Subgroup, N = 108
Baseline ICS = 400-800 µg budesonide
Baseline ACQ 1-1.5
Placebo 6 SQ-HDM
15% reduction
42% reduction
-81 µg
p=0.004 -327 µg
p=0.0001
9% reduction
63% reduction
1 Mosbech H et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):568-575
2 de Blay F et al. Respir Med. 2014;108(10):1430-7
FAS= Full Analysis Set
*RCT Study design (allergic asthma, mite allergy)
MT-02, phase II, dose finding
Controllo dell’asma mantenuto a minori dosi di steroide

14. Virchow et al. JAMA 2016;315(16):1715-1725 / EudraCT Number: 2010-018621-19
7-12 months
2B 3A 3B
Randomisation End of trial
12 SQ-HDM (N=282)
6 SQ-HDM (N=275)
Placebo (N=277)
N = 834
Daily diary:
Symptoms, PEF, SABA
5-7 weeks 4 weeks 6 months
ICS 50%
reduction
ICS 100%
withdrawal
Period 1
Screening
Period 2
Treatment maintenance
Period 3
ICS reduction
Efficacy assessment
Period 2A
MT-04, confirmatory study
*RCT Study design (allergic asthma, mite allergy)

15. Reduced risk of exacerbations during ICS reduction
Placebo
6 SQ-HDM
12 SQ-HDM
Time to first moderate or severe asthma exacerbation
Time (days)
0 30 12060 90 150
Probability
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
180
Hazard Ratio (% risk reduction)
12 SQ-HDM: 0.66 (34%), p=0.017
6 SQ-HDM : 0.69 (31%), p=0.028
Treatment (12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM or placebo)
7-12
months
~100 days ~180 days~170 days
50% ICS
reduction
100% ICS
reduction
Virchow et al. JAMA 2016;315(16):1715-1725

16. AIT CON TABLET SQ HDM NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA IN
PAZIENTI ALLERGICI AD ACARI DELLA POLVERE: CONCLUSIONI
• Uno studio RTC ha dimostrato l'effetto sul controllo corrente
dell’asma allergico permettendo una riduzione parziale o totale
dello steroide, mantenendo il controllo dei sintomi
• Uno studio controllato ha dimostrato un rischio ridotto di
esacerbazione di asma allergico ovvero di deterioramento della
malattia asmatica
• "Controllo attuale" e "rischio futuro" sono le due principali
caratteristiche delle linee guida per la terapia asma (GINA), che
si focalizzano sulla riduzione del consumo di farmaci

17. 17
STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5
Consider low
dose ICS
Leukotriene receptor antagonists (LTRA)
Low dose theophylline*
Med/high dose ICS
Low dose
ICS+LTRA
(or + theoph)
PREFERRED
CONTROLLER
CHOICE
Other
controller
options
RELIEVER
Add tiotropium
High dose
ICS+LTRA
(or + theoph*)
Add tiotropium
Add low dose
OCS
As-needed short-acting Beta2-agonist (SABA) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol
Low dose ICS
Low dose
ICS/LABA
Med/high
ICS/LABA
Refer for add-
on treatment
e.g. anti-lgE
or anti-IL-5
DISEASE MODIFIER Allergy immunotherapy
(having an approved indication in asthma)
Su questa base le linee guida GINA sul trattamento dell’asma sono
state modificate nel 2017 per includere l’immunoterapia

18. IL CONTESTO IN CUI ARRIVA LA PRIMA AIT REGISTRATA PER L’ASMA
1. Il contesto prima prima occupato dagli NPP
2. Il tempo in cui si stanno introducendo farmaci innovativi che,
dopo 20 anni di ICS (+/-LABA, LAMA, etc.) agiscono come
anti-infiammatori selettivamente anti-Th2 , ma non Ag-specifici
3. Il tempo della c.d. <medicina personalizzata»
4. Il tempo dell’allergologia molecolare e della caratterizzazione
del sistema immune mucosale

19. Levels of Der 1 and Der 2 for D. pteronyssinus and D.farinae (µg)
Der 1 Der 2 RATIO Der 1/Der 2
HDM 12 SQ TABLET 15,0 15,0 1,0
S1 (per dose) 26,0 11,0 2,3
S1U (per dose) 2,0 1,0 2,0
Etc.
Bilanciamento delle due componenti allergeniche maggiori nelle tablet SQ HDM
Epidemiologicamente, non c’è prevalenza
della sensibilizzazione ad allergeni di gruppo
1 versus 2 o viceversa
Tuttavia tutti i prodotti per AIT, tranne le tablet
SQ, contengono le due componenti in un rapporto
diverso da 1

20. Der p 1
Der p 2 Der f 1
Der f 2
Composition of a new HDM SLIT-tablet
Dermatophagoides
farinae
Dermatophagoides
pteronyssinus
Group 2
Group 1
ALK Abellò: data on file

21. Consistenza lotto a lotto dagli intermedi
di produzione al prodotto finale
Variability not exceeding ±15%
Henmar H et al, Int Arch Allergy Immunol.

22. requirements for variation in protein content and IgE binding potency must be within
variation limits of 50–150%, and the major allergen content should be within a 50–
200% variation interval

23. 23
The Zydis® Technology
Zydis® è una tecnologia utilizzata per produrre le
cosiddette «orally disintegrating tablets» e
sviluppata dalla R.P. Scherer Corporation,
attualmente di proprietà della Catalent Pharma
Solutions. Le tablets Zydis® si dissolvono nella
cavità orale entro 3 secondi dalla
somministrazione
Al-Achi, Antoine; Gupta, Mail Ram; Stagner, William Craig (2013). "Formulation development concepts". Integrated Pharmaceutics: Applied
Preformulation, Product Design, and Regulatory Science. John Wiley & Sons. p. 164. ISBN 9781118356715. Retrieved 2014-09-01.

24. IL CONTESTO IN CUI ARRIVA LA PRIMA AIT REGISTRATA PER L’ASMA
4. Il tempo dell’allergologia molecolare e del sistema immune
mucosale
Non è possibile in generale applicare criteri di classe a efficacia e sicurezza
di farmaci diversi, ma in particolare questo non può essere fatto nel caso
delle tablet SQ HDM rispetto a qualunque altro estratto per AIT
sia per la loro composizione in componenti allergeniche principali (contenuto
assoluto e soprattutto relativo) sia per la diversa biodisponibilità mucosale
CONCLUSIONI

25. NUOVI CONCETTI
• Il ruolo eziologico della sensibilizzazione è sempre rilevante nell'induzione dell'asma3?
e nella determinazione della sua gravità3?
• Quali marcatori biologici potrebbero aiutare. a costruire un algoritmo per predire
l’efficacia della AIT (IgE totali e specifiche, eosinofili, periostina, triptasi, ECP,
rs8076131 , rs7216389)3?
• Il ruolo della rinite coesistente all’asma allergico è diverso a seconda
della specificità dell'allergene1?
• La AIT è più efficace nell’asma ad insorgenza precoce2 ?
1) The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2002; 57:1048-52.200 (among others)
2) Valovirta E et al J Allergy Clin Immunol. 2018 Feb;141(2):529-538.e13
3) Open for discussion

26. GRAZIE DELL’ATTENZIONE!
Samuele Burastero
Laboratory of Cellular and Molecular Allergology
San Raffaele Scientific Institute
Milano