201911 - Calvani - L’orticaria

L’orticaria
Calvani Mauro
Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini
UOC di Pediatria
Ambulatorio Allergologico
Roma

The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guideline for the
Definition, Classification, Diagnosis and
Management of Urticaria
Definition
Urticaria is a group of diseases characterized
by the development of wheals (hives),
angioedema, or both. Urticaria needs to be
differentiated from other medical conditions
where wheals, angioedema, or both can occur,
e.g. anaphylaxis, autoinflammatory syndromes,
urticarial vasculitis, or bradykinin-mediated
angioedema including hereditary angioedema
(HAE).
Zuberbier T et al, Allergy 2018; 75: 1145-56

L’Orticaria è caratterizzata dalla
improvvisa comparsa di pomfi e/o angioedema.
Il pomfo ha 3 caratteristiche
1) è un’area di rigonfiamento cutaneo di
dimensioni variabili, quasi sempre
circondata da un’area di eritema,
riflesso.
2) si associa a prurito o, talora a
sensazione di bruciore
3) è transitorio e fugace, in quanto
regredisce completamente entro ½-24
ore.
The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guideline for the….
Zuberbier T et al, Allergy 2018

Angioedema in urticaria patients
is characterized by:
1. a sudden, pronounced
erythematous or skin colored
swelling of the lower dermis and
subcutis or mucous membranes,
2. sometimes pain, rather than itch.
3. a resolution slower than that of
wheals (can take up to 72 hours).
Position paper
EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition,
classification and diagnosis of urticaria
Position paper
EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition,
classification and diagnosis of urticaria
WAO Position Paper
Diagnosis and Treatment of Urticaria and Angioedema:
A Worldwide Perspective

Pediatric Angioedema
Krushnamurthy A et al, Pediatr Allergy Immunol 2008; 34: 250-59
Approssimativamente
Nel 40% dei casi si verifica solo Orticaria
Nel 40% dei casi Orticaria + Angioedema
Nel 20% dei casi solo Angioedema
Si tratta di due manifestazioni
della stessa malattia

The primary concern with patients presenting
with acute urticaria is to rule out the diagnosis of
anaphylaxis and then provide adequate
treatment to relieve severe pruritus.
Urticarial lesions: If not urticaria, what else?
The differential diagnosis of urticaria
Peroni A, et al J Am Acad Dermatol 2010; 62: 541-5

Worldwide, anaphylaxis definitions in common
use are: “a serious, life-threatening generalized
or systemic hypersensitivity reaction” and “a
serious allergic reaction that is rapid in onset
and might cause death”
World Allergy Organization Guidelines for the
Assessment and Management of Anaphylaxis
Simons FER et al, WAO Journal 2011; 4: 13-37

Orticaria acuta: approccio diagnostico
Da quante ore è iniziata?
Come stava il bambino?
Cosa stava facendo?
< 2 ore > 2 ore
E’ un allergico?
Ha assunto alimenti inusuali o farmaci nelle 2
ore precedenti? Insetti? Etc
Ha avuto precedenti episodi simili e con quale esito?
Che altri sintomi ha oltre alla orticaria?
> 24 ore > 6 settimane
Le domande per escludere una anafilassi

Raffaella, 14 anni, condotta in PS per orticaria

Da quante ore è iniziata? Circa 15 minuti
E’ un allergica? No
Che altri sintomi ha oltre alla orticaria? Lieve rinite e
un po’ di tosse, già da qualche giorno
Ha assunto alimenti inusuali o farmaci nelle 2 ore
precedenti? Stava mangiando del pesce

Come discriminare una reazione allergica
da una intolleranza?
Ad esempio chiedere se altre persone in famiglia hanno
presentato gli stessi disturbi.
Infatti li avevano, più lievi anche il padre ed il fratello.

Food allergy: A practice parameter update—2014
Sampson HA et al, J Allergy Clin Immunol 2014; 126: s4-58

Histamine (Scombroid) Fish Poisoning: a
Comprehensive Review
Feng C et al, Clin Rev Allergy Immunol 2016; 50. 64-9
Histamine fish poisoning, also known as scombroid
poisoning, is the most common cause of
ichythyotoxicosis worldwide and results from the
ingestion of histamine-contaminated fish in the
Scombroidae and Scomberesocidae families, including
mackerel, bonito, albacore, and skipjack. The symptoms
associated with histamine fish poisoning are similar to
that of an allergic reaction. In fact, such histamine-
induced reactions are often misdiagnosed as IgE-
mediated fish allergy.

WAO Position Paper Diagnosis and Treatment of Urticaria
and Angioedema: A Worldwide Perspective
Sanchez-Borges M et al, WAO Journal 2012; 5: 15-144
Diagnostic Approach for Patients With Acute
Spontaneous Urticaria
Sebbene un dettagliato esame obiettivo sia necessario, la
eziologia della orticaria acuta spontanea può essere
suggerita da una anamnesi approfondita. Le infezioni delle
alte vie respiratorie e nel infezioni virali in generale sono la
causa eziologica più comune in età pediatrica. Le allergie
alimentari o le allergie ai farmaci sono una causa sia
nell’adulto che nel bambino (NDT: Molto meno frequente!).
In generale un work up diagnostico è indicato solo quando
una allergia di tipo I è sospettata esserne la causa.

Allergy is not the main trigger of urticaria in children
referred to the emergency room
Ricci G et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Nov;24:1347-8.
Methods: We included 814 children consecutively referred to the
emergency room between January 2006 and December 2007 with a
diagnosis of acute urticaria, isolated or associated with other clinical
symptoms.
Results: Only 2.0% of the cases studied were associated with
severe clinical pictures. In 437 cases (53.7%), the cause of urticaria
was not determined. The infections of the respiratory tract were
the most frequently suspected aetiological factor. The diagnosis
of allergic urticaria is more defined, but belongs to a minority
group (10.8%).

The mean age was 60 months, with a urticaria
prevalence higher in children aged 0–24 months
(28.0%), progressively decreasing thereafter

Le infezioni sono la causa più frequente associata
all’orticaria, seguite dalle sospette reazioni a farmaci e
solo in pochi le allergie. In molti (53%) non è stato
possibile sospettare o accertarne la causa.

Association between urticaria and virus infections:
A systematic review
Imbalzano E et al, Allergy Asthma Proc 2016; 37: 18-22
Results: We reported cases of patients affected either by acute or
chronic urticaria with a concurrent virus infection.
Previous other causes of urticaria had to be excluded.
Herpesviridae infections and urticaria were the most frequently
reported associations in children. However, hepatitis virus
infections would appear to be the most-frequent cause of
urticaria in adults.
Objective: The purpose of this work was to perform a systematic
review on the association between urticaria and virus infections.

Herpesvirus-Associated Acute Urticaria: An Age
Matched Case-Control Study
Mareri A et al, Plos One 2013; 8: e85378
Different studies reported a rate ranging from 37% to 58% of
multiple infections among 54 or 79 patients with acute urticaria,
respectively [2,3]. Another study highlighted the role of
Mycoplasma pneumoniae infection, which occurred in 32% of 65
children with acute urticaria [4].
Other reports focused on an association between acute urticaria and
streptococcal infection, hepatitis A and B viruses, parvovirus
B19, cytomegalovirus (CMV), coxsackie A9 virus, enterovirus,
influenza A and parainfluenza viruses [5-10]. Acute urticaria has
also been observed after influenza vaccination [11].

Orticaria post infettiva
Caratteristiche
✓7 mesi – 3 anni
✓Aspetto tondeggiante dei pomfi
(orticaria «anulare» o
«geografica»)
✓Lesioni confluenti o policicliche
✓Soprattutto arti e tronco
✓Non presente su palmo delle mani
e pianta dei piedi
✓Frequente lieve edema di mani e
piedi (60-70% dei casi)
Pilia et al. Medico e Bambino 2007;26:647-651

✓Spesso si accompagna a
spiccato dermografismo
✓Durata: da alcuni giorni ad
alcune settimane (in media
2-12 gg)
Pilia et al. Medico e Bambino 2007;26:647-651
Recidiva nel 20-30% dei casi
(solo nell’età prescolare)
CaratteristicheOrticaria post infettiva
Caratteristiche

4.1 | Diagnostic work up in Acute Urticaria
Acute urticaria usually does not require a diagnostic workup, as
it is usually self-limiting. The only exception is the suspicion of
acute urticaria due to a type I food allergy in sensitized patients
or the existence of other eliciting factors such as nonsteroidal
anti-inflammatory drugs (NSAIDs). In this case, allergy tests as
well as educating the patients may be useful to allow patients to
avoid re-exposure to relevant causative factors.

L’angioedema è causato da un processo immunologico che induce
la formazione di un edema “non improntabile” degli strati profondi
della cute e delle mucose.
I due principali meccanismi immunologici responsabili sono:
1) Degranulazione delle mast cellule
2) Attivazione delle kinine
Caratteristiche dell’angioedema sono
a) Dura 24-48h
b) Edema non improntabile
c) Esordio rapido (minuti o ore)
d) Interessa faccia, estremità, genitali, talora intestino

In generale le infezioni
costituiscono la causa più
frequente di Angioedema
isolato, cui seguono le
allergie, da farmaci o
alimenti.
L’angioedema ereditario
è una causa rara di
angioedema isolato (1%)

Minerva, 8 mesi
C4= 8 mg/dl (VN 10-40)
C1INH= 18.3 mg/dl (VN 22-34)
Berinert 250 mg in 80 ml di fisiologica da eseguire in 15’
Condotta in PS per tosse, stridore laringeo, vomito e
diarrea in bambina con deficit di C1-InH

Hereditary Angioedema
Zuraw BL N Engl J Med 2008; 359:1027-36
Symptoms typically begin in childhood (often as early as 2 or 3
years of age), worsen around puberty, and persist throughout life,
with unpredictable severity.
Attacks of hereditary angioedema usually follow a predictable
course. Many attacks are preceded by a prodrome (usually a
tingling sensation), and approximately a third are accompanied
by erythema marginatum, a nonpruritic, serpiginous rash. The
swelling classically worsens slowly but relentlessly over the first 24
hours, then gradually subsides over the subsequent 48 to 72 hours.
The arms, legs, hands,feet, and abdomen are the most common sites
of swelling… Hereditary angioedema affecting the abdomen or
oropharynx can be associated with significant risk of illness and
death.

Hereditary Angioedema
Zuraw BL , New Engl J Med 2008; 359: 1027-36

ORTICARIA
Cronica
> 6 settimane

The diagnostic work up of CSU
in children has the same aims as in adults:
1) Differential diagnoses should be excluded with a special focus on
Cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). CAPS is a rare
disease with a urticaria-like rash that manifests in childhood
2) If possible, i.e. depending on the age of the child, disease activity,
impact and control should be assessed using assessment tools similar
to those used in adults, although it has to be noted that no validated
disease specific tools for children are available as of now.
3) Triggers of exacerbation should be identified and, where indicated,
underlying causes, which appear to be similar to those in adults,
should be searched for. In children with CIndU, similar tests for
provocation and the determination of trigger thresholds should be
performed

CLASSIFICAZIONE
Caffarelli C, Cardinale F, Paravati F, Area Pediatrica 2010; 6: 5-26

1. Time of onset of disease
2. Shape, size, frequency/duration and
distribution of wheals
3 Associated angioedema
4 Associated symptoms, e.g. bone/joint pain,
fever, abdominal cramps
5 Family and personal history regarding wheals
and angioedema
6 Induction by physical agents or exercise
7 Occurrence in relation to daytime, weekends,
menstrual cycle, holidays, and foreign travel
8 Occurrence in relation to foods or drugs (e.g.
NSAIDs, ACE-Inhibitors)
9 Occurrence in relation to infections, stress
10 Previous or current allergies, infections,
internal/autoimmune diseases, gastric/intestinal
problems or other disorders
11 Social and occupational history, leisure
activities
12 Previous therapy and response to therapy
including dosage and duration
13 Previous diagnostic procedures/results
..the first step in diagnosis is a thorough history

SINDROMI PERIODICHE ASSOCIATE
ALLA CRIOPIRINA (CAPS)
Costituiscono una serie di quadri clinici, ereditati con modalità
autosomico dominante, in precedenza descritti come entità
cliniche separate, ma tutti determinati dalla mutazione del gene
CIAS1 che codifica per una proteina, la Criopirina, che come la
Pirina, è espressa prevalentemente dai neutrofili e monociti.

Familial cold autoinflammatory syndrome: Phenotype and
genotype of an autosomal dominant periodic fever
Hoffman HM et al, JACI 2001; 108: 615-20

Sindrome CINCA (Chronic Infantile Neurologic
Cutaneous Articular Syndrome) o NOMID (Neonatal-
onset multi-system inflammatory disease)
Febbre intermittente e sintomi infiammatori di:
Cute, SNC, Organi di senso, Osteoarticolare
• rash orticarioide, non pruriginoso,
• facies tipica con bozze frontali prominenti,
ipoplasia mandibolare, naso a sella
• verso l’anno di vita, dolore e tumefazione
articolare articolare, talora deformità, per
eccessiva crescita delle cartilagini e delle epifisi
ossee (documentabili all’Rx), bassa statura
• sintomi neurologici : meningite asettica cronica
Sintomi neurologici:
• organi di senso: cecità, sordità percettiva, etc
Lauro CF et al, Anesth Analg 2007; 105: 351-7
In presenza di elevati indici di flogosi
(VES, PCR) e leucocitosi neutrofila

• Frequente causa di OC in età pediatrica
• Breve latenza tra stimolo e comparsa della
lesione (eccezione: o. da pressione ritardata,
dermografismo)
• Breve durata dell’eruzione (spesso < 60’ ;
eccezione: o. da pressione ritardata)
• In genere nelle aree esposte allo stimolo
• Non figurate e solitamente non insorgono
durante il sonno notturno
• Raramente si accompagnano a sintomi
sistemici (da freddo)
• Frequenti le associazioni tra forme diverse
ORTICARIA FISICA

La più frequente orticaria fisica
PRIMITIVO o meno frequentemente
SECONDARIO (scabbia, punture insetti,
farmaci)
Presente nel 10% della popolazione
pediatrica e fino al 40-50% dei soggetti
atopici. Compare nelle sedi di
sfregamento, a comparsa immediata o
talora ritardata. Diversamente dal
dermografismo “ordinario”, che può
verificarsi anche nei soggetti normali,
quello sintomatico si associa a prurito,
senza angioedema. Talora associato ad
altre forme di orticaria cronica o fisica
Va in remissione in 2-3 anni
Dermografismo Sintomatico
(Orticaria Factitia)

Orticaria da freddo
Alangari AA et al, Pediatrics 2004; 113: 313-17
E’ caratterizzata dallo sviluppo di orticaria o angioedema entro
pochi minuti dalla esposizione al freddo nella zona di contatto. Può
localizzarsi anche all’ipofaringe (bevande fredde) o per una estesa
esposizione al freddo (ad es. bagno) essere generalizzata e in
quest’ultimo caso può associarsi a sintomi sistemici. L’eruzione
persiste circa 15-30 minuti.
- forma primitiva (la maggioranza dei
casi nell’età pediatrica), spesso
essenziale o che talora segue infezioni
virali o da mycoplasma
- forma secondaria a crioglobulinemia
più spesso pomfi persistenti oltre 24h o
talora di aspetto purpurico: diagnosi con
la positività delle agglutinine da freddo o
le crioglobuline. In questi casi ricercare
infezioni (epatite B, C) o emopatie

Clinical Features and Anaphylaxis in Children
With Cold Urticaria
Alangari AA et al, Pediatrics 2004; 113: 313-17
Il 36.7% dei casi ha sviluppato sintomi sistemici
Casistica: 30
bambini con storia di
orticaria o reazione
generalizzata dopo
la esposizione al
freddo. Nessuna
forma secondaria a
crioglobulinemia
La causa più
frequente in tutti
è stata la pratica
di uno sport
acquatico

Una forma frequente di orticaria
fisica, causata da un aumento
della temperatura corporea
(esercizio, bagno caldo). Compare
nei soggetti atopici nel 50% dei casi.
Caratterizzata da piccoli pomfi,
pallidi o rosati che compaiono
prevalentemente sul tronco, collo o
arti. E’ scatenata da esercizio fisico,
caldo, doccia o stress e regredisce
rapidamente alla sospensione dello
stimolo, ma in alcuni possono anche
durare a lungo. Può associarsi ad
angioedema e raramente a wheezing
o a episodi sincopali. Può risolversi
spontanemente in 2-3 anni
Orticaria Colinergica

Cholinergic Urticaria with Anaphylaxis:
An Underrecognized Clinical Entity
Vadas P et al, J Allergy Clin Immunol Practice 2016; 4: 284-91
Nineteen patients were
identified with recurrent
episodes of anaphylaxis due to
cholinergic triggers.
The female:male ratio was
15:4 (79% females). The mean
age of onset of symptoms was
27.5 years (range, 12-48
years). The mean number of
episodes per year was 9.41.

High ambient temperatures, such as hot baths or showers,
hot summer days or saunas, or sleeping in a warm room with
too many blankets, may bring on cholinergic urticaria.
Strenuous exertion resulting in elevation of core body
temperature will also give rise to cholinergic urticaria, but
exertion in a warm environment need not necessarily be very
strenuous in order to bring on a reaction. For example, a
casual walk on a hot summer day may be sufficient to raise
the core body temperature to bring on symptoms. Patients
with cholinergic urticaria may note that strong emotional
reactions, such as stress, anxiety, or embarrassment, will
bring on reactions

La diagnosi si pone riproducendo un aumento della
temperatura corporea, ad esempio in una sauna.

ORTICARIA DA CONTATTO
reazione locale eritemato pomfoide, transitoria (< 45 min)
1) non immunologica, legata alla liberazione di mediatori vasoattivi.
E’ più frequente e raramente ha effetti sistemici. E’ causata da
conservanti e altri additivi contenuti negli alimenti o anche da acido
benzoico, acido sorbico, acido cinnamico, balsamo del perù
2) immunologica: liberazione di mediatori a seguito di una reazione
immunomediata (IgE mediata), con sintomi locali ma talora anche a
distanza fino alla anafilassi
Brancaccio RR, Dermatologic Therapy 2004; 17: 302-13

RITARDATA DA PRESSIONE
molto rara. associata ad orticaria cronica
tumefazione rossa, pruriginosa e dolente, a lunga durata
della cute o delle mucose. Compare tardivamente (dopo ore) nelle
zone di pressione e dura molte ore, talora anche oltre 24 ore
Test: peso di 2.5-4.5 (4.5-7) kg per 20’ (10’) su cosce. lettura a 30’,
3h.,6h.,24 h.
LOCALE DA CALDO
molto rara. Subito dopo la esposizione al calore si sviluppano
dei pomfi che persistono 1-3 ore.
TEST: bicchiere con liquido a 38°-50°c per 1'-5’
ORTICARIA FISICA

ORTICARIA SOLARE
Rara. puo’ risolvere dopo diversi anni. compare in pochi minuti
di esposizione al sole. Il trigger sono gli UV-A, meno
frequentemente gli UV-B. Predomina nel sesso femminile e si
associa alla atopia. Scompare in 30’-60’ togliendosi dal sole
Esposizione a luce UV
VIBRATORIA
Molto rara. Si presenta con angioedema che compare subito
dopo la esposizione ad una vibrazione locale (ad es. procedura
dentaria)
vorticatore per 10’ ai polpastrelli
ORTICARIA FISICA

Clinical features and natural history of
physical urticaria in children
Khakoo G et al, Ped Allergy Immunol 2008; 19: 363-66
The aim of the current study is to investigate the natural history of PU in a
pediatric population seen in a tertiary referral pediatric allergy clinic.
A retrospective study covering a 3 yr period (1999–2002) identified 82
children with PU seen in a tertiary referral centre. Parents of 53 children
with PU responded to follow up by questionnaire and were included in
the data analysis.
38
19
17
9 9
2
6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
%
Dermografismo
Colinergica
Mista
pressione
freddo
caldo
altri
Il dermografismo, l’orticaria colinergica e le forme miste sono le più
frequenti cause di Orticaria Fisica, che insieme rappresentano circa il
70% di tutti i casi

ORTICARIA
QUALE CAUSA ? CARATTERISTICHE DEI POMFI
• PICCOLI CON ALONE ERITEMATOSO:
COLINERGICA, ACQUAGENICA, SOLARE
• GRANDI: DA FARMACI
DIMENSIONI
• AREE ESPOSTE: DA FREDDO, DA CALDO, A
LUCE, DA CONTATTO
• AREE DI SFREGAMENTO: DERMOGRAFISMO
• PIANTE DEI PIEDI, SEDE DI PRESSIONE:
DA PRESSIONE
• SEDI PIGMENTATE: PIGMENTOSA
SEDI
• O.FISICA: < 1 ORA, MA RITARDATA DOPO
2-6 ORE SE DA PRESSIONECOMPARSA
• <2 ORE DA CONTATTO
• 2-4 ORE FORMA COMUNE
• > 24 ORE: VASCULITICA, DA PRESSIONE
• ANGIOEDEMA FINO A 3 GIORNI
DURATA
• DOLORE, BRUCIORE +/- PRURITO:
VASCULITICA,DA PRESSIONE, DA FREDDOSINTOMI
Da Caffarelli C., Diari 2008

La terapia
dell’orticaria
angioedema

Basic considerations
1. The goal of treatment is to treat the disease until it is gone.
2. The therapeutic approach to CU can involve
a. the identification and elimination of underlying causes,
b. the avoidance of eliciting factors,
c. tolerance induction, and/or
d. the use of pharmacological treatment to prevent mast cell
mediator release and/or the effects of mast cell mediators
3. Treatment should follow the basic principles of treating as
much as needed and as little as possible. This may mean stepping
up or stepping down in the treatment algorithm according to the
course of disease.

BSACI guideline for the management
of chronic urticaria and angioedema
Powell RJ et al, Clin Exp Allergy 2015; 45: 547-55

..possibilities for antihistamines-refractory patients
Omalizumab (anti-IgE) has been shown to be very effective and safe
in the treatment of CSU. Omalizumab has also been reported to be
effective in CIndU, including cholinergic urticaria, cold urticaria,
solar urticaria, heat urticaria, symptomatic dermographism, as well
as delayed pressure urticaria. In CSU, omalizumab prevents
angioedema development, markedly improves quality of life, is
suitable for long-term treatment, and effectively treats relapse after
discontinuation. Omalizumab, in CU, is effective at doses from 150
– 300 mg per month. Dosing is independent of total serum IgE . The
recommended dose in CSU is 300 mg every four weeks.

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