Dal convegno "Novità diagnostico-terapeutiche in Allergologia e Immunologia Clinica" del 10 Novembre 2018, Torino

1. Gianmarco Benso MD
Direzione Medica e Scientifica
GSK Italia
LETTURA NON ACCREDITATA ECM
Innovazione e
ricerca nel
trattamento
dell’asma
Torino, 10 novembre 2018
ITA/AST/0047/18

2. Gianmarco Benso MD
Direzione Medica e Scientifica
GSK Italia
DIPENDENTE A TEMPO PIENO DI GLAXOSMITHKLINE Italia
CONFLITTI DI INTERESSE

4. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016, © Global Initiative for Asthma (GINA) all rights reserved.
Available from http://www.ginasthma.org lasted access: Novembre 2018
Diagnosis
Symptom control & risk factors
(including lung function)
Inhaler technique & adherence
Patient preference
Asthma medications
Non-pharmacological strategies
Treat modifiable risk factors
Symptoms
Exacerbations
Side-effects
Patient satisfaction
Lung function
The control-based management cycle
A co-operation between
patient and doctor

5. © Global Initiative for Asthma www.ginasthma.org
Stepwise management - pharmacotherapy
*Not for children <12 years
**For children 6-11 years, the
preferred Step 3 treatment is
medium dose ICS
#For patients prescribed
BDP/formoterol or BUD/
formoterol maintenance and
reliever therapy
 Tiotropium by mist inhaler is
an add-on treatment for
patients ≥12 years with a
history of exacerbations
Diagnosis
Symptom control & risk factors
(including lung function)
Inhaler technique & adherence
Patient preference
Asthma medications
Non-pharmacological strategies
Treat modifiable risk factors
Symptoms
Exacerbations
Side-effects
Patient satisfaction
Lung function
Other
controller
options
RELIEVER
STEP 1 STEP 2
STEP 3
STEP 4
STEP 5
Low dose ICS
Considerlow
doseICS
Leukotriene receptor antagonists (LTRA)
Low dose theophylline*
Med/high dose ICS
Low dose ICS + LTRA
(or + theoph*)
As-needed short-acting beta2-agonist (SABA) As-needed SABA or
low dose ICS/formoterol#
Low dose
ICS/LABA**
Med/high
ICS/LABA
PREFERRED
CONTROLLER
CHOICE
Add tiotropium*
Med/high dose
ICS + LTRA
(or + theoph*)
Add low
dose OCS
Refer for
add-on
treatment
e.g.
tiotropium,*
anti-IgE,
anti-IL5*
GINA 2018, Box 3-5 (2/8) (upper part)

6. SERENA study (2013)SERENA study (2013)
Corrado A et al., Respir Med 2013; 107:1659-1666
Caminati M et al., J Asthma, 2014; 51(1): 91–96
Il controllo dell’asma in Italia

7. http://www.geird.org/protocolli_misura/prot_opzionali/appendice_4_actitaq1.pdf
Asthma Control Test (ACT)

8. Impatto socio-economico dell’asma non
controllato (Indagine NHWS 2008)
0,1
3,7
1,3
9,9
5,6
19,3
13,5
24,4
43,4
17,4
12,2
36,2
Limitazioni alle attività
Dispnea > 3 giorni/sett.
Risvegli notturni > 2 volte/sett.
Ricoveri negli ultimi 6 mesi
Assenteismo
Difficoltà sul lavoro
ACT <20 ACT >20
p<0.001 per tutti i confronti
Elaborato da tabella e dati di testo di: Demoly et al. Eur Respir Rev 2010; 19: 150–157
ACT > 20

9. 63.1
0
10
20
30
40
50
60
70
Terapia regolare terapia intermittente
Scarsa aderenza alla terapia inalatoria in Italia
Rapporto OSMed
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/rapporti-osmed-luso-dei-farmaci-italia
Prevalenza di pazienti che assumono la terapia inalatoria in modo regolare o
intermittente (Rapporto OsMed gennaio 2016)
13.6
%
Aderenza > 80% della
terapia prescritta
Aderenza < 20% della
terapia prescritta

10. J Bourbeau. Thorax 2008;63:831-838
Aderenza alle terapie nei pazienti con
patologia polmonare ostruttiva

11. • nuovo ICS: Fluticasone Furoato
• nuovo LABA: Vilanterolo Trifenatato
Molecole efficaci in
monosomministrazione
Buon profilo di safety
Devices efficaci e
semplici
LA RICERCA di GSK per le terapie inalatorie si è spinta
verso:
• nuovo Inalatore: ELLIPTA

12. Fluticasone
furoate1,2
High receptor affinity
and potency
High receptor
selectivity
Long-duration action
Low oral and
systemic
bioavailability
Inactive metabolites
FF, VI, UMEC: Pharmacologic Development
Vilanterol3
High receptor affinity
and potency
High receptor
selectivity
Long-duration action
Low oral and
systemic
bioavailability
Inactive metabolites
1. Villa E et al., Expert Opin. Pharmacother. 2011; 2. Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;
3. Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218–230, 2013; 4.Salmon et al., J Pharmacol Exp Ther. 345(2):260-70
Vilanterol trifenatate
Umeclidinium4
High receptor affinity
and potency
Receptor selectivity:
M3 vs M2 (receptor
dissociation kinetics)
Long-duration action
Low oral and
systemic
bioavailability
: Pharmacologic Development
Umeclidinium bromide
IN ASMA

13. Saini SD et al., Am J Managed Care 2009, 15(6):e22-33
La semplificazione del regime posologico sembra essere l’intervento con il
maggiore impatto sull’aderenza

14. Aderenza alla terapia con ICS in real-life:
once daily vs twice daily
K.E. Wells et al. / Ann Allergy Asthma Immunol 111 (2013) 216-220
Obiettivo: valutare l’aderenza
della terapia con ICS once daily vs
twice daily.
Metodo: revisione delle
prescrizioni di ICS in 1302
pazienti in un periodo di 6 anni
Risultati: la mono-somministrazione ha determinato un incremento di
aderenza del 20% rispetto alla doppia somministrazione giornaliera
indipendentemente dal sesso, razza, età e grado di severità della malattia

15. Gli errori aumentano con l’impiego di diversi inalatori *
Pazienti con asma
29
35
64
0
20
40
60
80
100
One inhaler brand (n=208) Two inhaler brands (n=97) Three inhaler brands (n=14)
Pazienti(%)
I pazienti che utilizzano diversi tipi di
inalatore, commettono più errori rispetto ai
pazienti che ne utilizzano uno solo
Due inalatori (n=97) Tre inalatori (n=14)
Adattato da: van der Palen J et al. Eur Respir J. 1999;14:1034–37.
*Tipi di inalatori inclusi: MDI e DPI. I marchi degli inalatori comprendevano: Turbuhaler, Diskhaler, Cyclohaler, Inhaler Ingelheim e Rotahaler.
Percentuale di pazienti che commettono un errore
18
Un inalatore (n=208)

16. Lo utilizzavano in
passato,
ora non più
Lo utilizzano
attualmente
Non l'hanno
mai utilizzato
Lo utilizzavano in
ora non più
Lo utilizzano
attualmente
Non l'hanno
mai utilizzato
Regolarmente,
tutti i giorni o quasi
Durante le fasi acute,
quando i sintomi si fanno
sentire di più
Solo in caso di emergenza,
quando sto veramente male
Scarsa aderenza alla terapia inalatoria:
indagine DOXA
Respondents suffer from asthma
or COPD (4 and 2% of the sample)
DIFFUSIONE DEL DEVICE
From: Braido F et al., Respiratory Research 2013, 14:94
solo il 25% dei pazienti usa
regolarmente il device, la
maggior parte fa ricorso
all’erogatore nelle fasi
acute.

17. Conoscere i diversi
device inalatori
disponibili e le
tecniche più
appropriate per il loro
utilizzo
Verificare la tecnica di
inalazione del
paziente per
assicurarsi che lo
stesso usi il device
appropriatamente
Assicurarsi che il
metodo di inalazione
prescritto sia il più
appropriato per
ciascun paziente
RACCOMANDAZIONE EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY
SUI DEVICE RESPIRATORI (*)
❑ Nel prescrivere un device inalatorio bisogna sempre assicurarsi che il paziente
lo utilizzi correttamente;
❑ in particolare, il medico prescrittore dovrebbe:
La Task Force raccomanda inoltre che quando un paziente ha familiarità con un
determinato device inalatore ed è controllato, questo non dovrebbe essere oggetto di
switch ad un altro device, senza il suo coinvolgimento nella scelta e senza
un’educazione al corretto utilizzo del nuovo device.
(*) B.L. Laube et al Eur Respir J 2011;
20

18. Ellipta: caratteristiche
– Ellipta richiede solo 3 mosse: apri, inali e chiudiEllipta richiede solo 3 mosse: apri, inali e chiudi
3.CHIUDI
“Click”
❑ Solo 3 mosse: apri, inali e chiudi
❑ La dose si carica al “click”
❑ Se la dose non viene inalata
viene automaticamente eliminata
❑ 30 dosi iniziali
❑ Il conta dosi scala di una unità al
“click”
❑ Primo avvertimento sotto le 10
dosi
❑ Al termine delle dosi tutta la
finestrella diventa rossa
Relvar: Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto
Grant AC et al., J Aerosol Med Pulm Drug Del 2015; 28: 1-12

20. Effectiveness
Cost-
effectiveness
Accettabilità
del paziente
Effetti
collaterali/
tollerabilità
Efficacia del
farmaco
Persistenza
Aderenza
Quali sono i principali fattori di effectiveness?
New JP, et al. Thorax 2014;69:1152–4, Singal AG et al. Clin Transl Gastroenterol 2014; 5 :e45.

21. FF-VIL: il potenziale per l’effectiveness1-9
Effectiveness
migliorata
nella pratica
quotidiana
Una volta al
giorno
Efficacia
provata nelle
24 ore
Ben tollerato
Basso
potenziale di
errori criticiPersistenza
nell’uso
corretto
dell’inalatore
Device
preferito dal
paziente
(1) GlaxoSmithKline. Relvar Ellipta RCP(2) Boscia J et al. Clin Ther. 34:1655-66; (3) Dransfield MT et al. Lancet Resp Med 2013; 1: 210-23; (4) Agusti A et al. Eur Resp J 2014; 43:763-72; (5)
Svedsater H et al. BMC Pulm Med. 2013;13:72; (6) Svedsater H et al. Prim Care Resp Med 2014; 24:14019; (7) Sharma R et al. Am J Respir Crit Care Med.2014; 189: A5693; (8) Komase Y et al. Int
J COPD 2014, 9:1365-75; (9) van der Palen, J et al. Annual Congress of the American Thoracic Society (ATS), Abstract 2016; A6811.

22. Study design: Salford Lung Study Asthma
25
* La randomizzazione è stata stratificata punteggio ACT (≥20, 16–19, o ≤15) e per terapia di mantenimento dell’asma in atto al basale (ICS o ICS/LABA);
ACT Asthma Control Test; FF fluticasone furoato; ICS inhaled corticosteroid; LABA long-acting β2 agonist; VI vilanterolo
New JP, et al. Thorax. 2014;69:1152–4; Woodcock A, et al. BMC Pulm Med. 2015;15:160. GSK DoF SLS Asthma. 2017. [RF/FFT/0058/17(1)]
12 mesi di
trattamento
FF/VI open label*
Visita randomizzazione
• Valutazione respiratoria di
routine
• Istruzioni sui device
• Questionari
Visita di fine studio
• Valutazione respiratoria
di
• routine
• Riacutizzazioni gravi
• Questionari
3 chiamate telefoniche
(se le visite non erano regolari)
Raccolta di dati in tempo reale e
monitoraggio in continuo della sicurezza
Randomizzazione*
Durante il periodo dello studio (1 anno) era permesso un aggiustamento della terapia di mantenimento (step-up,
step-down o switch) a discrezione del Medico di Medicina Generale, come avviene nella normale pratica clinica
Il passaggio dalla usal care a FF/VI non era consentito
FF/VI open label*
FF/VI in aperto*
Usual care
(ICS o ICS/LABA)
Settimana 24
Endpoint primario
Punteggio ACT
4,233 pazienti
▪ ≥18 anni
▪ Diagnosi di asma sintomatica
posta da MMG
▪ In terapia regolare di
con ICS o ICS/LABA
▪ Sintomatici
aggiustamento della terapia a discrezione del medico
Endpoint primario
• La percentuale di soggetti che hanno avuto: o un punteggio totale di ACT ≥ 20 o un aumento dal basale di ≥ 3 nel
punteggio totale ACT alla Settimana 24 (6 ° mese)

23. Endpoint primario
Miglior controllo dell’asma alla settimana 24 per FF-VIL vs usual care
Il miglioramento è stato definito come un punteggio totale di ACT ≥20 o un aumento rispetto alla al basale di ≥3.
Risultati statisticamente significativi sono stati osservati anche alle settimane12, 40 e 52.
56%
71%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
Usual Care FF/VI OD
Percentualedipazienti
Usual care FF/VI OD
The Salford Lung Study protocol: A pragmatic, randomised phase III real-world effectiveness trial in asthma Woodcock A., Bakerly N.D., New J.P., Gibson J.M.,
Wu W., Vestbo J., Leather D. BMC Pulmonary Medicine 2015 15:1 Article Number 160 Data on File. RF/FFT/0058/17, 2017

24. Bateman ED et al., AJRCCM 170 :836-844 2004
E’ sempre possibile raggiungere il controllo?
22% 25%
38%

25. Materiale ad esclusivo uso interno (ITA/NLA/0022/16 _Dicembre 2016)
Asma difficile da trattare
• Asma che permane “non controllato” nonostante la prescrizione di un
trattamento importante per effetto di:
• Scarsa compliance
• Fattori psicologici, respirazione disfunzionale, disfunzione delle corde vocali
• Esposizione persistente ad allergeni o a sostanze tossiche
• Comorbilità non trattate quali ad esempio rinosinusite cronica, reflusso gastroesofageo,
apnea ostruttiva nel sonno.
12. Bel EH, Sousa A, Fleming L, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI).
Thorax. 2011;66(10):910-917.
.
10

26. Materiale ad esclusivo uso interno (ITA/NLA/0022/16 _Dicembre 2016)
Diagnosi dell’asma e dell’asma grave
• La mancata compliance/l’utilizzo improprio dei sistemi di
inalazione sono problemi frequenti nei pazienti affetti da
asma grave3
• Compliance terapeutica
• Chiedere al paziente di fare mente locale sui farmaci
assunti negli ultimi giorni2
• Misurare il tasso di corticosteroidi sierici e di teofillina,
identificare gli effetti indesiderati sistemici correlati
all’assunzione di ICS2,3
• Esaminare i registri relativi ai farmaci acquistati in
farmacia3
• La definizione di piani terapeutici personalizzati e la
formazione del paziente possono agevolare la gestione
della malattia in caso di mancata compliance3
Valutazione dei fattori confondenti
3. Chung KF, et al. Sito web dell’American Thoracic Society.
2. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir
Crit Care Med. 2000;162(6):2341-2351.
9. Aburuz S, et al. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(1):110-115.
11

27. Asma difficile da trattare e asma grave refrattario
Asma grave • Asma che necessita di un trattamento di livello GINA 4 o 5 (alta dose di
ICS/LABA o antileucotrienici/teofillina) per essere controllato, oppure asma
che permane non controllato a dispetto di tale trattamento.1
Asma difficile da
trattare
• Pazienti in cui fattori quali ad esempio comorbilità, scarsa compliance ed
esposizione ad allergeni impediscono di raggiungere un adeguato controllo
dell’asma.1
Asma grave refrattario • Il termine asma grave refrattario è riservato ai pazienti nei quali le diagnosi
differenziali sono state scartate, le comorbilità sono trattate, i fattori
scatenanti sono stati eliminati (nella misura del possibile) e la compliance è
stata verificata, eppure l’asma non è ancora controllato o si verificano ancora
riacutizzazioni severe frequenti (almeno 2 all’anno) nonostante un trattamento
importante o si rende necessario un trattamento con OCS (corticosteroidi
orali) per controllare l’asma e sussiste pertanto un maggiore rischio di effetti
indesiderati gravi.12
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention
12. Bel EH, Sousa A, Fleming L, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international
consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax. 2011;66(10):910-917. 9

28. ERS/ATS guideline definition of severe asthma
ACQ, asthma control questionnaire; ACT, asthma control test; ATS, American Thoracic Society; ERS, European Respiratory Society; FEV1, forced
expiratory volume in 1 second; GINA, Global Initiative for Asthma; NAEPP, National Asthma Education and Prevention Program.
Chung KF et al. Eur Respir J. 2014;43:343–373.
“Asthma that requires treatment with high-dose inhaled
corticosteroids plus a second controller medication and/or systemic
corticosteroids to prevent it from becoming ‘uncontrolled’ or that
remains ‘uncontrolled’ despite this therapy”
Airflow
limitation
Serious
exacerbations
Frequent severe exacerbationsPoor symptom control
Uncontrolled asthma can be defined by one or more of the following:
32
ACQ consistently >1.5, ACT<20
or ‘not well controlled’ by
NAEPP/GINA guidelines
2 or more systemic
steroid bursts
(>3 days each) in the
previous year
FEV1 <80% predicted after
withholding
bronchodilators
Requiring hospitalisation,
intensive care stay or
mechanical ventilation in
the previous year

29. Mepolizumab targets IL-5
Mepolizumab2
✓ First humanised mAb that targets IL-5
✓ Licensed as add-on treatment in severe
asthma with an eosinophilic phenotype
1. Garcia G, Taille C et al., Eur Resp Rev 2013;22:251–72
2. Nucala Summary Product Characteristic, GlaxoSmithKline
IL-51
Major cytokine responsible for
eosinophil -
✓ Recruitment
✓ Maturation
✓ Activation
✓ Survival

30. Conclusioni
• Il controllo dell’asma non è ancora ottimanale nonostante lo sforzo per la divulgazione delle linee
guida GINA1
• Non tutti i pazienti, sebbena adeguatamente trattati, raggiungono il controllo2
• Lo studio SLS è il primo studio di Effectiveness di un ICS-LABA (FF-VIL) rispetto alla Usual Care sul
controllo misurato con ACT3
• Per le forme gravi di asma, resistenti ai trattamenti convenzionali, l’uso dei farmaci biologici può
rappresentare una nuova opzione terapeutica3
• E’ indispensabile caratterizzare il paziente che può giovare di una terapia biologica mediante
l’identificazione di biomarcatori di risposta4
• Mepolizumab 100mg4 è un anticorpo monoclonale anti IL5 indicato in asma grave refrattario
eosinofilo5
1: Corrado A et al., Respir Med 2013; 107:1659-1666
2: Bateman ED et al., AJRCCM 170 :836-844 2004
3: Woodcock A, et Al.; Salford Lung Study Investigators. Lancet. 2017 Sep 10. pii: S0140-6736(17)32397-8. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32397-8.
4. RCP Mepolizumab
5: Pavord et al.Lancet 2012; 380(9842):651-659