La Dr.ssa Silvia Romano e il silenziamento genico sulla malattia di huntingotn
1. Dott.ssa Silvia Romano
Dipartimento NESMOS Università di Roma La Sapienza
AO S.Andrea
IERI
NUOVE SPERIMENTAZIONI PER IL
SILENZIAMENTO GENICO. TUTTE LE
NOVITA’ DAL 10° PLENARY MEETING
EHDN 2018
15 dicembre 2018
OGGI
ANNUNCIATA UNA NUOVA VIA PER LA
CURA DELLA MALATTIA DI
HUNTINGTON: LA TERAPIA GENICA
18 maggio 2019
GENERATION HD1 (RG6042-Roche)
2. Set 2015
Primo paziente
incluso nello
studio di
Fase I/IIa
2015-2017
Sviluppo test per
il dosaggio di
mHTT e di
endpoint
innovativi
Fine 2017
Termine dello
studio di fase
I/IIa e inizio dello
studio in aperto
Roche acquista i
diritti per lo
sviluppo di HTT-
ASO (RG6042)
2019
Inizio studio di
fase III
Apr 2013
Ionis/Roche
partnership HD;
molecola
sperimentale
selezionata per lo
sviluppo
5. Il primo studio nell’uomo: fase I/IIa
Valutazione di 5 livelli di dose rispetto al placebo
Studio: inizio/fine
Partecipanti
Obiettivo primario
Obiettivo secondario
Valutare sicurezza e tollerabilità di
IONIS-HTTRx (RG6042)
Farmacocinetica, PK nel fluido
cerebrospinale (CSF)
Obiettivi esploratori
• Proteina mHTT nel CSF
• Farmacocinetica nel sangue
• Outcome clinici
• Biomarcatori, MRI, EEG
• 46 persone randomizzate 3:1
ogni 3 persone con il farmaco sperimentale,
1 persona con placebo
• Ogni partecipante riceve 4 dosi in un
periodo di 13 settimane
6. Giorno 1 Giorno 29 Giorno 57 Giorno 85 Giorno 113 Giorno 141 Giorno 197
Visita finale* *
Disegno studio (10mg, 30mg, 60mg, 90mg, 120mg o placebo)
Prima
dose
Campione di
CSF inizio studio
Campioni di CSF
28 giorni dopo ogni dose
Raccolta finale di CSF:
Giorno 113 o Giorno 141
*
11. Concentrazione del farmaco
nel liquor prima della
successiva somministrazione
LIQUOR
PLASMA
Concentrazione del farmaco
nel plasma nelle 24h
successive alla
somministrazione
12. Il trattamento ha mostrato una riduzione dose-dipendente della
proteina mHTT nel CSF
15. CONCLUSIONI
• RG6042 (IONIS-HTTRx) è stato ben tollerato a tutte
le dosi valutate (obiettivo primario dello studio)
• RG6042 ha mostrato una riduzione significativa
della mHTT nel CSF
• Non sono state osservate differenze significative
nelle misure esploratorie di beneficio clinico
rispetto al placebo
• Tutti i partecipanti allo studio sono passati allo
studio di estensione in aperto che valuterà gli
effetti del trattamento a lungo termine
• I risultati supportano l’inizio di uno studio più
lungo ed ampio (GENERATION HD1) per valutare il
beneficio clinico e la sicurezza a lungo termine
16. ESTENSIONE
Quali sono gli effetti
della riduzione di
mHTT in un periodo
più lungo?
SICUREZZA
Emergono problemi di
sicurezza trattando un
più ampio numero di
persone e per un
periodo più lungo?
BENEFICIO CLINICO
Il trattamento
prolungato rallenta o
ferma la progressione
della malattia di
Huntington?
DOSE
E’ efficace una
somministrazione
meno frequente
rispetto a quella
valutata nello studio di
fase I/IIa?
Domande ancora aperte
17. Studio registrativo di fase III
Global EvaluatioN of Efficacy and Safety
of Roche/Genentech AnTIsense
OligoNucletide for Huntington's Disease
GENERATION HD1
18.
19. Lo studio GENERATION HD1 originario Tutti i pazienti vengono
sottoposti alle procedure di puntura lombare a cadenza
mensile e sono “randomizzati” ovvero assegnati in modo
casuale, a uno dei bracci dello studio riportati sotto
20. Principali modifiche allo studio GENERATION HD1
Lo studio GENERATION HD1 originario
Tutti i pazienti vengono sottoposti alle procedure di
puntura lombare a cadenza mensile e sono
“randomizzati” ovvero assegnati in modo casuale, a
uno dei bracci dello studio riportati sotto
Braccio di studio 1: RG6042 e placebo somministrati a
mesi alterni
Braccio di studio 2: RG6042 mensilmente
Braccio di studio 3: placebo mensilmente
Nuovo studio GENERATION HD1
Tutti i pazienti vengono sottoposti alle procedure di
puntura lombare ogni due mesi e sono “randomizzati”
ovvero assegnati in modo casuale, a uno dei bracci
dello studio riportati sotto
Braccio di studio 1: RG6042 e placebo somministrati in
maniera alternata ad intervalli di due mesi
Braccio di studio 2: RG6042 ogni due mesi
Braccio di studio 3: placebo ogni 2 mesi
21. GENERATION HD1
Studio di valutazione dell’efficacia e della sicurezza
660 partecipanti
Criteri di inclusione principali:
• Diagnosi clinica di HD manifesta
• Età 25–65 anni
• Punteggio CAP>400
• Independence scale ≥70
• In grado di deambulare e di parlare
Studio controllato con placebo,
randomizzato, multicentrico, in doppio cieco
Tutti i pazienti effettuano una puntura lombare ogni 2 mesi
RG6042 120 mg ogni 2 mesi (ogni 8
settimane)* (220 persone)
RG6042 120 mg ogni 4 mesi (ogni 16 settimane)*, placebo tra una
somministrazione di RG6042 e l’altra (220 persone)
Placebo ogni 2 mesi (ogni 8 settimane)*
(220 persone)
25 mesi più il follow-up
Studio in aperto
offerto a tutti i
partecipanti**R 1:1:1
* Le prime due dosi saranno a distanza di 4 settimane
** Previa approvazione da parte delle Autorità regolatore e dei Comitati Etici e supporto dai dati degli studi clinici
Disegno di studio rivisto a marzo 2019
Paesi: ~15 Paesi nel Mondo
(80-90 centri totali)
2013
Non-allele selective ASO selected as candidate
2014
RG6042 well-tolerated in GLP tox
2015-2017
CSF mHTT in human measurable9,10
Roche optimized mHTT assay for PhI study use
Per protocol:
“Disease progression markers are included primarily as a safety measure to document any marked worsening. A lesser objective is to gain experience with these measures in an ISIS 443139 clinical study as preparation for subsequent, longer-term clinical studies. It is not expected that the majority of biomarkers and clinical measures will be impacted significantly by the 3 months of dosing planned for this study.”
Per protocol:
“Disease progression markers are included primarily as a safety measure to document any marked worsening. A lesser objective is to gain experience with these measures in an ISIS 443139 clinical study as preparation for subsequent, longer-term clinical studies. It is not expected that the majority of biomarkers and clinical measures will be impacted significantly by the 3 months of dosing planned for this study.”
RG6042 (IONIS-HTTRx) was well-tolerated at all doses tested (primary purpose of the study)
Significant, dose-dependent reduction of mHTT in CSF
Magnitude of reduction exceeds amount that was effective in HD animal models
Data suggest longer-term treatment may result in greater reduction of mHTT
No significant differences observed on exploratory clinical measures between participants who received active drug versus those on placebo
Due to the short duration of the study (4 doses over 13 weeks), no clinical benefit was expected to be seen
In analyses after the study completed (i.e., post hoc), a degree of mHTT lowering was associated with positive signals of some exploratory clinical measures
All study participants have enrolled in an open-label extension study with RG6042, which will investigate effects of longer-term treatment
Study results support initiation of longer, larger trial (GENERATION HD1) to evaluate clinical benefit and longer-term safety
This is the largest treatment study in HD. We are really committed and we need the same level of commitment from this community.
Large, aggressive and bold study.
Why so large? Don’t know what the effect size of this trial is going to be because nobody has ever done it before, so we aim to detect the lowest that could demonstrate clinically meaningful benefit (effect size) for patients
Clinically diagnosed HD (DCL=4 =motor abnormalities that are definite signs of HD with ³99% confidence)
· CAP score >400; the CAP score is the CAG age product, which is a score calculated by combining the CAG and the participant’s age. The score provides a measure by which disease severity can be compared between patients.
· Independence Scale more than 70; the independence scale is a measure of the participants independence. It ranges from 0-100 where 0 means tube fed and total bed care, and 100 means that no special care is needed. A score of 70 indicates that self-care is maintained for bathing, limited household duties (cooking and use of knives), unable to drive, and unable to manage finances.
