Presentazione a cura del Dottor Enrico Crea - "L'infermiere di ricerca: ruoli e responsabilità nella Sperimentazione Clinica" - 11/04/2018 - Ospedale Sant'Eugenio - Roma

1. Documenti di uno
studio clinico
Enrico Crea
Centro Dati GIMEMA
Roma Sant’Eugenio
11 aprile 2018

2. Obiettivo della presentazione
2
Do cum e nti da pre se ntare alle auto rità re g o lato rie
No rm ativa che re g o la g li studi clinici
Pro ce dura di appro vaz io ne de lle auto rità re g o lato rie

3. DOCUMENTAZIONE ESSENZIALE
• Protocollo firmato
• Sinossi
Documenti
per AIFA e CE
Protocollo
Paziente
Farmaco
Regolatori e
dello studio
• Consenso informato
• Privacy
• Lettera medico curante
• Conflitto d’interessi PI
• Lettera di intenti
• Polizza assicurativa
• Lista centri aderenti
• Contratti
• CTA form
• IB
• IMPD/RCP

4. Start up
Chiusura
+365
D+0
D+30
D+60
D+90
Apertura
Chiusura
Emend.
PANORAMA NORMATIVO ATTUALE IN ITALIAStart up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
Decreti
ancora
in vigore
Nuovo
Regola
mento
EU
Circolari
AIFA
2018 2019-….
2003-2017

5. Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
PRINCIPALI RIFERIMENTI DI NORMATIVA ITALIANA
https://www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/it/node/3
Regolamento n. 536/2014 del 16 Aprile 2014 Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla
sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE
D.M. 8 Febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici.
Determina AIFA 1/2013 del 7.01.13 Modalità di gestione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali a seguito del trasferimento della funzione
dell’Autorità Competente all’Agenzia italiana del farmaco
Legge 8 Novembre 2012, n.189 Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 13 settembre 2012, n.158 recante disposizioni urgenti
per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un più alto livello di tutela della salute. Testo del decreto-legge 13 settembre 2012, n.158, coordinato con
la legge di conversione 8 novembre 2012, n.189 recante "Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un più alto livello di tutela
della salute".
D.M. 15 Novembre 2011 Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell’ambito delle sperimentazioni
cliniche dei medicinali
D.M. 14 Luglio 2009 Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali
Determinazione AIFA 23 Dicembre 2008 Autocertificazione dei requisiti minimi delle Organizzazioni di Ricerca a Contratto (CRO) nell’ambito
delle sperimentazioni cliniche dei medicinali ai sensi dell’articolo 7, commi 5 e 6, e dell’articolo 8 del Decreto Ministeriale 31 Marzo 2008
D.M. 7 Novembre 2008 Modifiche ed integrazioni ai decreti 19 Marzo 1998, recante «Riconoscimento della idoneità dei centri per la
sperimentazione clinica dei medicinali»; 8 Maggio 2003, recante «Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica» e 12 Maggio
2006, recante «Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali»
Determinazione AIFA 20 Marzo 2008 Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci
D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti
sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al Comitato Etico
D. Lgs. n. 200 del 6 Novembre 2007 Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica
relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali
D.M. 12 Maggio 2006 Requisiti minimi per l'istituzione, l'organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei
medicinali
D.M. 17 Dicembre 2004 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con
particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell'assistenza sanitaria
D. Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle
sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico

6. STUDIO SPERIMENTALE
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 a)
qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli
effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di
uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi
reazione avversa ad uno a più medicinali sperimentali, e/o a
studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e
l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza
e/o l'efficacia. Questa definizione include le sperimentazioni
cliniche effettuate in un unico centro o in più centri, solo in
Italia o anche in altri Stati membri dell'Unione europea;

7. STUDIO OSSERVAZIONALE
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 c)
uno studio nel quale i medicinali sono prescritti secondo le
indicazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
L'assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica
non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma
rientra nella normale pratica clinica e la decisione di
prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di
includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica
nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio,
e per l'analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici;

8. MEDICINALE SPERIMENTALE
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 d)
una forma farmaceutica di un principio attivo o di un
placebo saggiato come medicinale sperimentale o come
controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che
hanno già ottenuto un'autorizzazione di commercializzazione ma
che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o
confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o
quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per
ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata;

9. PROMOTORE
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 e)
una persona, società, istituzione oppure un organismo che si
assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare
una sperimentazione clinica;

10. SPERIMENTATORE
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 f)
un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle
sperimentazioni, responsabile dell'esecuzione della
sperimentazione clinica in un dato centro. Se la
sperimentazione è svolta da un gruppo di persone nello stesso
centro, lo sperimentatore responsabile del gruppo è definito
«sperimentatore principale»;

11. PROTOCOLLO
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 h)
il documento in cui vengono descritti l'obiettivo o gli obiettivi, la
progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e
l'organizzazione della sperimentazione, il termine «protocollo»
comprende il protocollo, le versioni successive e le modifiche dello
stesso;

12. SOGGETTO
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 i)
la persona che partecipa a una sperimentazione clinica, sia
come destinataria del medicinale in sperimentazione sia
come controllo;

13. CONSENSO INFORMATO
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 l)
la decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una
sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa spontaneamente,
dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato, le
conseguenze ed i rischi della sperimentazione e dopo aver
ricevuto la relativa documentazione appropriata. La decisione è
espressa da un soggetto capace di dare il consenso, ovvero, qualora
si tratti di una persona che non è in grado di farlo, dal suo
rappresentante legale o da un'autorità, persona o organismo nel
rispetto delle disposizioni normative vigenti in materia. Se il soggetto
non è in grado di scrivere, può in via eccezionale fornire un
consenso orale alla presenza di almeno un testimone, nel rispetto
della normativa vigente;

14. COMITATO ETICO
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003 art.2.1 m)
un organismo indipendente, composto da personale sanitario e
non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della
sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di
fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un
parere sul protocollo di sperimentazione, sull'idoneità degli
sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e
documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per
ottenerne il consenso informato;

15. COMITATO ETICO
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
Decreto Ministeriale 8 Febbraio 2013 art.2.5
La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifiche e
l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e
metodologici degli studi proposti.
I componenti dei comitati etici devono essere in possesso di una
documentata conoscenza e esperienza nelle sperimentazioni cliniche dei
medicinali e dei dispositivi medici e nelle altre materie di competenza del
comitato etico.

16. AUTORITÀ COMPETENTE
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.Lgs. n. 211 del 24 Giugno 2003
art.2.1 t)
Legge 8 Novembre 2012,
n.189 Decreto Balduzzi
AIFA
1) il direttore generale o il responsabile
legale, ai sensi delle vigenti disposizioni
normative, delle strutture sanitarie
pubbliche o delle strutture equiparate a
quelle pubbliche, come individuate con
decreto del Ministro della salute, ove si
svolge la sperimentazione clinica;
2) Il Ministero della salute nei casi di cui:
a) al decreto del Ministro della salute
previsto dal comma 5 dell'articolo 9;
b) ai medicinali elencati al comma 6
dell'articolo 9;
3) L'Istituto superiore di sanità, nei casi
di farmaci di nuova istituzione di cui al
decreto del Presidente della Repubblica 21
settembre 2001, n. 43.

17. Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche (OsSC)
È uno strumento di monitoraggio e di dialogo con la rete dei
Comitati etici che fa capo all’AIFA.
Ha l’obiettivo di raccogliere, analizzare ed interpretare
continuamente e sistematicamente i dati sulle sperimentazioni
cliniche farmacologiche condotte nel nostro Paese, sia dal punto di
vista qualitativo che quantitativo.
Inoltre favorisce la collaborazione tra i vari attori della
sperimentazione: AIFA, Comitati etici, amministrazioni, industria
farmaceutica, associazioni scientifiche.
D+0
Start up
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
Fonte: http://www.agenziafarmaco.gov.it/

18. Le attività regolatorie per gli studi clinici
CTA form - Clinical Trial Application form
Modello di domanda di
autorizzazione all’ autorità
competente e di parere ai
comitati etici per la
sperimentazione clinica
dei medicinali ad uso
umano.
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
D.M. 21 dicembre 2007
Appendice 5

19. Protocollo
Materiale
soggetti
CTA
Sinossi
Contratti
Lettera
intenti
Polizza
Lista
centri
Documenti
farmaci
Tuttoruota intorno alprotocollo
DOCUMENTAZIONE ESSENZIALE

20. Cosa è un protocollo di studio in
pratica?
Documento con cui:
La normativa stabilisce i contenuti minimi (GCPcapitolo 6)
si descrivono rigorosamente
il razionale della ricerca, gli
obiettivi specifici, il disegno
e la metodologia dello
studio
Carattere Scientifico
si fissano le modalità
organizzative della
conduzione dello studio
Carattere
Organizzativo amministrativo
La sua stesura è un processo multidisciplinare

21. Step 1 – Domande
fondamentali
Obiettivi dello studioCosa vogliamo dimostrare?
Come lo vogliamo dimostrare? Criteri di risposta
Endpo int
Cosa serve per dimostrarlo?
(numero pazienti) Considerazioni statistiche

22. Da step 1 a step 2: altre domande
importanti
Criteri di selezioneChe pazienti ci servono?
Come trattiamo i pazienti? Disegno dello studio

23. Da Step 2 a Step 3: il protocollo prende
forma
Introduzione e RazionaleCosa sappiamo già?
Come arruoliamo
i pazienti?
Registrazione dei pazienti
Come valutiamo
i pazienti?
Valutazioni cliniche,
test di laboratorio
Regime terapeutico,
tossicità attese,
modifiche dosaggi
Che proprietà ha
il farmaco sperimentale?

24. Segnalazione eventi avversi
Sottostudi
Considerazioni Etiche
Procedure per pubblicazione risultati
Assicurazione di qualità
Polizza assicurativa
Responsabilità amministrative
Comitato di revisione dei dati
Flusso dei dati
CRF e relative procedure
Appendici
Spesso sono
paragrafi
standard
Da step 3 a step 4: ultimi
passi

25. Sinossi in Italiano
25Progettazione e realizzazione dei documenti di uno Studio clinico A cura di Enrico Crea
D.M. 21/12/2007 all.1 art.4.1.4
Titolo
Obiettivi
Disegno dello studio
Criteri di selezione dei pazienti
Trattamento
Dimensione del campione
Durata dello studio

26. Materiale per i soggetti
1) Consenso informato
2) Informativa privacy
3) Lettera per il medico curante
26

27. Consenso del paziente a:
27
Trattamento
farmacologico
Trattamento
dati
Consenso informato Informativa privacy

28. Lettera per il medico curante
Stesse informazioni comunicate al
paziente ma in maniera più tecnica
28

29. Documentazione farmaci
29

30. Lettera d’intenti
30
D.M. 21/12/2007

31. Polizza assicurativa
31
D.M. 14 /07/2009 - Requisiti minimi
Art.1.2. La polizza assicurativa deve garantire specifica copertura al risarcimento
dei danni cagionati ai soggetti dall’attività di sperimentazione, per l’intero periodo
della stessa, a copertura della responsabilità civile dello sperimentatore e del
promotore, senza esclusione dei danni involontariamente cagionati in
conseguenza di un fatto accidentale e/o imputabili a negligenza, imprudenza o
imperizia, purché si siano manifestati entro i periodi indicati al successivo
comma 3
Art. 1.3. I termini previsti in polizza per la manifestazione dei danni […] e per la
presentazione di richieste di risarcimento non possono essere inferiori
rispettivamente a 24 e 36 mesi dalla data di conclusione della
sperimentazione. […]

32. Lista centri partecipanti
La selezione avviene su criteri di:
Capacità di arruolare pazienti con una data patologia
Esperienza del centro su una data patologia
Qualità dei dati forniti dal centro
32

33. Contratti
33
Promotore
Centro
Promotore no profit
Azienda farmaceutica
(se studio no profit finanziato)

34. Competenze
Osservatorio
Promotore
Comitato Etico
Coordinatore
Agenzia Italiana
del Farmaco
Valuta tutti gli
aspetti del
protocollo
Valuta
Qualità
Sicurezza
Efficacia del
farmaco
sperimentaleComitato/i
Etico/i Locale/i
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
Valuta la fattibilità locale e le
modifiche al consenso informato
30 giorni
Dopo 30 giorni
dal Parere
Unico del CEC
60 giorni

35. Study
Submission
Coordinating
EC opinion
AIFA opinion
Day 30
Local
EC opinion
Day 60Day 0
Study
Approval
Contract
negotiation
Contract
negotiation
Hospital
approval
Hospital
approval
Site open to
enrollment
Site open to
enrollment
≈Day 90 ≈Day 120
PROCESSO REGOLATORIO E TEMPISITCHE

36. EMENDAMENTI (D.M. 21 dicembre 2007 n°200, appendice 4)
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Chiusura
+365
Emend.
L’emendamento è sostanziale se ha un impatto significativo su almeno
uno dei seguenti aspetti:
- La sicurezza o l’integrità fisica o mentale dei soggetti e gli aspetti etici
della sperimentazione
- Il valore scientifico dello studio
- La conduzione dello studio
- La qualità o la sicurezza di ogni medicinale sperimentale utilizzato nello
studio

37. CHIUSURA IN TOTO DELLA SPERIMENTAZIONE
La sperimentazione si è chiusa come previsto nel protocollo?
1) Data di conclusione in Italia
Entro 90 gg dalla data di chiusura comunicazione a AIFA, CE e PI
con app. 12 D.M. 21.12.2007
Chiusura
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
+365
Emend.
2) Data di arruolamento dell’ultimo paziente
3) Numero di soggetti arruolati in Italia

38. La sperimentazione si è chiusa in anticipo?
Comunicazione a AIFA, CE, PI con app. 12 D.M. 21.12.2007
Bisogna fornire le motivazioni della chiusura anticipata
entro 30 giorni dalla data di chiusura:
CHIUSURA ANTICIPATA DELLA SPERIMENTAZIONE
Chiusura
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
+365
Emend.
- sicurezza
- mancanza di efficacia
- qualità dell’IMP
- difficoltà di reclutamento
- mancato inizio della sperimentazione
- revoca dell’autorizzazione da parte di AIFA
- revoca del Parere Unico

39. PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI
365 giorni dalla chiusura in toto della sperimentazione
Pubblicazione scientifica
Chiusura
+365
Start up
D+0
D+30
D+60
Apertura
Chiusura
Emend.
Schema sintetico dei risultati

40. COORTE
PROSPETTICO
ITER REGOLATORIO STUDI OSSERVAZIONALI
TIPO DI STUDIO
OSSERVAZIONALE
TUTTI
GLI ALTRI
PARERE COMITATI ETICI
NOTIFICA AI COMITATI
ETICI

41. 1. Produzione di dati affidabili e robusti garantendo la sicurezza del
paziente
2. Regolamento (e non Direttiva) per armonizzare le regole sui clinical
trial nei diversi Stati membri
3. Ridurre al minimo l’autonomia normativa a livello nazionale
4. Rendere competitiva l’Europa nella ricerca considerato il calo di
studi clinici e del numero di pazienti degli ultimi anni
5. Sperimentazione Clinica “a basso livello d’intervento”
6. Un unico Portale per la domanda di autorizzazione
7. Un unico parere
8. Unico Data Base per la pubblicazione dei risultati
9. Trasparenza sempre maggiore sui risultati dei trials clinici
10. No differenze studi profit/no-profit
IL NUOVO REGOLAMENTO EUROPEO n. 536/2014

42. ????????????
Domande?

43. Grazie per la vostra attenzione!