Incidence of and risk factors for clinical fractures in patients with systemic lupus erythematosus and matched controls: a population-based study in the United Kingdom door Mw. Dr. I.E.M. Bultink, reumatoloog, VUMC

1. Incidence of and risk factors for clinical
fractures in patients with systemic lupus
erythematosus and matched controls:
A population-based study in the United
Kingdom
Irene EM Bultink, Nicholas C Harvey, Arief Lalmohamed,
Cyrus Cooper, Willem F Lems, Tjeerd P van Staa,
Frank de Vries
VUmc, Amsterdam; UMCU, Utrecht; Southampton, UK; Londen, UK
IWO, 30 november 2013

2. Disclosure Irene E.M. Bultink, MD PhD
consultant en/of sprekers vergoedingen van MSD
en Servier Laboratories

3. Achtergrond: Osteoporose en fracturen bij SLE
• Verhoogd risico op osteoporose (> 40 publicaties)
osteopenie (T-score -1 to -2,5) 25 - 74%
osteoporose (T-score < -2,5) 1.4- 68%
• Echter, weinig studies naar fracturen bij SLE;
slechts 3 eerdere population-based studies naar
symptomatische fracturen
Bultink, Arthritis Care Res 2012;64:2-8

4. Population-based studies naar symptomatische
fracturen bij SLE
Studie N Follow-up
(jr)
Fracturen RR Risicofactoren
Pittsburgh
Lupus
Cohort1
(USA)
702
♀
8.2
(mediaan)
Alle lokaties,
Self-reported
4.7
(95%CI 3.8–5.8)
Hogere leeftijd
bij diagnose SLE
Duur GC gebruik
Chicago
Lupus
Cohort2
(USA)
100
♀
2 Alle lokaties,
Self-reported
3.3
(95%CI
1.1-10.0)
Alcohol intake
Helsinki
University
Hospital3
(Finland)
222
♀ + ♂
13 Alle lokaties,
Self-reported
1.8
(95%CI 1.3-2.4)
Leeftijd
Duur GC gebruik
Comorbiditeit
1 Ramsey-Goldman, Arthritis Rheum 1999;42;882-90
2 Rhew, J Rheumatol 2008;35:230-6
3 Ekblom-Kullberg, Scand J Rheumatol 2013 May 31

5. Eerdere population-based studies naar
fracturen bij SLE
à 1.8 - 4.7 maal verhoogd risico op symptomatische
fracturen bij SLE patiënten ten opzichte van gematchte
controles
Echter
• Beperkt aantal patiënten onderzocht
• Studies in gespecialiseerde lupus cohorts in tertiaire
universitaire ziekenhuizen à overschatting van fractuur
risico als gevolg van relatief hoog percentage patiënten
met ernstig ziektebeloop?
• Nauwelijks gegevens over mannelijke SLE patiënten

6. Vraagstellingen huidige studie
1. Incidentie van symptomatische fracturen bij
patiënten met SLE en relatieve risico in
vergelijking met gematchte controles?
2. Risicofactoren geassocieerd met fracturen bij
SLE?

7. Patiënten en methoden
Population-based cohort studie, gebruikmakend van de
Clinical Practice Research Datalink (CPRD), UK, 1987-2012
• Medical records van 10 miljoen patiënten (8% van de UK
populatie) geregistreerd in huisartsenpraktijken
• Data: demografisch, diagnosen (medisch specialisten),
medicatie, ziekenhuisopnamen, complicaties, mortaliteit
• ‘Accuracy and completeness’ van de data gevalideerd 1,2
• Hoge mate van validiteit (>90%) van de registratie van
fracturen 3
Alle patiënten met een record SLE N = 4.343
Leeftijd- en geslacht-gematchte controles N = 21.780
1 Herrett, Br J Clin Pharmacol 2010
2 Khan, Br J Gen Pract 2010
3 Van Staa, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000

8. Patiënten en methoden
Uitkomstmaten
Follow-up: tot 1e fractuur
Stratificatie fracturen volgens WHO definitie
• Osteoporotisch (heup, onderarm, humerus, (sympt) wervel)
• Niet-osteoporotisch
Variabelen
• Demografisch leeftijd, geslacht, etniciteit
• Klinisch BMI, roken, alcohol
• Comorbiditeit HVZ, nierfalen, maligniteit, ..
• Valincidenten in voorafgaande 6-12 mnd, eerdere fracturen
• Medicatie in voorafgaande 6 mnd:
GC, immunosuppressiva, antidiabetica, antihypertensiva,
diuretica, anxiolytica, antipsychotica, protonpomp remmers,
antiepileptica, Ca/D, bisfosfonaten

9. Patiënten en methoden
Stratificatie van resultaten
1. Naar therapie intensiteit in voorafgaande 6
mnd, gebaseerd op BILAG ziekteactiviteitsscore
• High intensity prednisolon > 20 mg/dag (2 DDDs)
of immunosuppressiva
• Medium intensity prednisolon ≤ 2 DDDs of
anti-malariamiddelen
• Low intensity alleen NSAIDs/analgetica
• No drug use
2. Naar potentiële risicofactoren voor fracturen die
onderdeel zijn van de SLICC damage index:
epilepsie, CVA, nierfalen, DM/antidiabetica, maligniteit

10. Patiënten en methoden
Statistische analyses
• Cox proportional hazards models: berekening van
relatieve risico’s op fracturen
• ‘Smoothing spline regression’: visualiseren van
de relatie tussen relatief risico op een fractuur en
tijdsduur sinds eerste SLE record
Lalmohamed, Arch Intern Med 2012;19:1229-1235

11. Resultaten
Baseline variabelen SLE
N = 4.343
Matched controls
N = 21.780
Follow-up (jaren, mean ± SD) 6.4 ± 5.1 6.6 ± 5.1
3.865 89 % 19.398 89%
Leeftijd (jaren) 46.7 ±
16.3
46.7 ± 16.3
BMI (kg/m2) 26.1 ± 5.8 26.4 ± 5.8
Roken: nooit 2.348 54.1 % 12.385 56.9 %
actueel 1.162 26.7 % 5.278 24.2 %
ex-roker 712 16.4 % 3.063 14.1 %
onbekend 122 2.8 % 1.054 4.8 %
Etniciteit: kaukasisch 1.346 31.0 % 6.235 28.6 %
aziatisch 125 2.9 % 531 2.4 %
overig/onbekend 2.872 66.1 % 15.013 68.9 %
Valincident (6-12 mnd tevoren) 259 6.0 % 1.010 4.6 %
Eerder fractuur 631 14.5 % 2.964 13.6 %

12. Resultaten
Baseline variabelen SLE
N = 4.343
Matched controls
N = 21.780
Comorbiditeit
Ischemisch hartlijden 238 5.5 % 720 3.3 %
CVA 201 4.6 % 343 1.6 %
Nierfalen 142 3.3 % 277 1.3 %
Medicatie (6 mnd tevoren)
GCs oraal 1.001 23.0 % 430 2.0 %
ooit 3.782 87.1 %
Anti-malariamiddelen 878 20.2 % 35 0.2 %
ooit 2.658 61.2 % 142 0.7 %
Azathioprine 254 5.9 % 25 0.1 %
ooit 977 22.5 %
Antidepressiva 800 18.4 % 2.238 10.3 %
Bisfosfonaten 258 5.9 % 256 1.2 %
Calcium / vit D 420 9.7 % 427 2.0 %

13. Resultaten: Risico op fracturen
Persoons
jaren
Fracturen Leeftijd/geslacht
adj RR
(95% CI)
Adj RR
(95% CI)1
Geen SLE 137.403 1.477 referentie referentie
SLE
Fractuur 26.343 409 1.58 (1.41-1.76) 1.22 (1.05-1.42)
Naar lftd: 18-39 6.609 49 1.39 (1.01-1.92) 0.95 (0.60-1.51)
40-59 12.045 167 1.66 (1.39-1.99) 1.19 (0.91-1.55)
60-79 6.817 168 1.67 (1.40-2.00) 1.34 (1.07-1.69)
80+ 871 25 1.08 (0.68-1.71) 1.08 (0.62-1.91)
Naar geslacht: ♂ 2.954 37 1.55 (1.06-2.25) 1.91 (1.14-3.20)
♀ 23.389 372 1.58 (1.40-1.78) 1.18 (1.01-1.39)
Osteop. fractuur 27.094 207 1.60 (1.37-1.88) 1.19 (0.97-1.47)
Niet-osteop.
fractuur
26.880 256 1.58 (1.37-1.83) 1.27 (1.05-1.54)
1 Adusted voor: eerdere fractuur, GC gebruik, antimalariamiddelen, Ca/D, benzodiazepinen, en
protonpomp remmers in de voorafgaande 6 maanden

14. Determinanten van fractuur risico binnen SLE patiënten
Alle fracturen Osteoporotische fractuur
Events Adj RR (95% CI)1 Events Adj RR (95% CI)1
Naar therapie intensiteit
Low 78 1.25 (0.92-1.69) 46 1.54 (1.01-2.34)
Medium 136 0.75 (0.52-1.06) 71 0.89 (0.54-1.47)
High 92 0.81 (0.55-1.20) 45 0.93 (0.53-1.63)
Naar cumulatieve DDD van GC
1-181 19 1.20 (0.75-1.92) 6 0.78 (0.34-1.78)
182-730 40 1.17 (0.83-1.66) 21 1.25 (0.78-2.02)
>730 114 1.33 (1.03-1.70) 60 1.32 (0.94-1.86)
Naar cumulatieve DDD van HCQ
1-181 21 0.91 (0.58-1.42) 11 1.07 (0.57-1.98)
182-730 52 1.07 (0.79-1.45) 27 1.22 (0.81-1.86)
>730 69 1.14 (0.87-1.49) 32 1.02 (0.69-1.52)
1 Adusted voor: eerdere fractuur, GC gebruik, anti-malariamiddelen, Ca/D, benzodiazepinen, en
protonpomp remmers in de voorafgaande 6 maanden

15. Determinanten van fractuurrisico binnen SLE patiënten
(N=4343), gestratificeerd naar orgaanschade
Alle fracturen Osteoporotische fractuur
Events Adj RR (95%CI)* Events Adj RR (95%CI)*
Cognitieve stoornis 5 1.67 (0.68-4.08) 4 2.25 (0.82-6.16)
Epilepsie 34 2.01 (1.41-2.86) 22 2.81 (1.80-4.40)
CVA 55 1.49 (1.12-2.00) 35 1.77 (1.22-2.57)
Nierfalen 54 1.30 (0.96-1.75) 32 1.35 (0.91-2.00)
Eerdere osteop.
fractuur
173 4.26 (3.49-5.18) 95 3.85 (2.92-5.07)
Diabetes 21 1.39 (0.89-2.17) 11 1.33 (0.72-2.45)
Maligniteit 50 1.23 (0.91-1.68) 28 1.22 (0.81-1.84)
* Adjusted voor: eerdere fracturen, GC gebruik, anti-malariamiddelen, Ca/D, benzodiazepinen, en
protonpomp remmers in de voorafgaande 6 maanden

16. Spline regression plot: relatie tussen risico (HR) op
een fractuur en tijdsduur sinds diagnose SLE

17. Conclusies
1. SLE patiënten hebben een verhoogd risico op
symptomatische fracturen in vergelijking met gematchte
controles
à RR 1.22 (95% CI 1.05-1.42)
2. Fractuur risico wordt additioneel verhoogd door
• Langere ziekteduur
• GC gebruik in de voorafgaande 6 maanden
3. Subgroepen van SLE patiënten met hoog risico op
(nieuwe) fracturen
• Epilepsie
• CVA
• Eerdere osteoporotische fractuur

18. Limitations
• Geen gegevens over ziekteactiviteit en
orgaanschade beschikbaar in CPRD à
wel surrogaat marker voor ziekteactiviteit
‘therapie intensiteit’ volgens BILAG score
• Geen gegevens over IV methylprednisolon en IV
cyclofosfamide in CPRD
• Geen gegevens over BMD beschikbaar

19. Onderzoekers
MRC Lifecourse Epidemiology Unit, University of Southampton
Southampton, United Kingdom
Nicholas C Harvey
Cyrus Cooper
Tjeerd P van Staa
Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology, Utrecht University
Clinical Pharmacy, University Medical Center Utrecht, Netherlands*
Arief Lalmohamed*
Frank de Vries*
Tjeerd P van Staa
Clinical Practice Research Datalink, London, United Kingdom
Tjeerd P van Staa
Clinical Pharmacy & Toxicology, Maastricht University Medical Center
Care and Public Health Research Institute, Maastricht, Netherlands
Frank de Vries
Rheumatology, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands
Willem F Lems
Irene EM Bultink

20. Vragen?