1. AMİLOİDOZ
Dr. Tahir E. PATIROĞLU

2.  Amiloid bir grup klinik bozuklukta, değişik doku ve
organda hücreler arasında biriken anormal protein
yapısıdır.
 Hastalarda ekstrasellüler fibriler proteinlerin
depolanmasında bozukluktan sorumlu tümöral,
iltihabi veya kalıtım hastalığı vardır.
 Amiloid birikimi sessiz ve bazan şaşırtıcıdır ve klinik
tanımlaması uygun biyopsi örneğinde biriken
materyelin gösterilmesine dayanır.

3.  Bütün vakalarda morfolojik yapı aynı olmasına
rağmen, tek bir kimyasal yapıdan oluşmaz, üç major
ve çok sayıda minor biyokimyasal formu vardır.
 Değişik patogenetik mekanizmalarla farklı dokularda
farklı amiloidler birikir ve bu nedenle amiloidoz tek
bir hastalık değildir. Benzer görünümlü proteinlerin
depolanması ile ortaya çıkan hastalık grubu olarak
kabul edilir.

4. Amiloidin Fizik Yapısı
 Işık mikroskobunda
ayırıcı bulgudan yoksun
amorf birikim olarak
görülür.
 EM ile dallanmayan,
7.5-10 nm çapında
fibrillerden oluştuğu
görülür.
 Özel yöntemlerle “β -
kıvrımlı polipeptid
zincirlerinden oluştuğu
gösterilir.

5. Amiloidin Kimyasal Yapısı
 Amiloid materyelin % 95’i fibril protein, kalan %
5’i P komponent ve diğer glikoproteinlerden
oluşur.
 Yaklaşık 20 farklı amiloid protein belirlenmiştir,
fakat üçü en sıktır:
 AL (amyloid light chain)
 AA (amyloid associated protein).
 Aβ amiloid

6. Amiloidin Kimyasal Yapısı
 AL immünoglobulin hafif zincirlerinden, amino-
terminal parçasından veya her ikisinden oluşur.
İmmünoglobulin salgılayan plazma hücrelerince yapılır.
 AA immünoglobulin olmayan, kendine özel yapıda bir
proteindir. Karaciğerde sentezlenen ve serumda
bulunan SAA (serum amyloid associated) adını alan
daha büyük öncü bir proteinden oluştuğuna inanılır.
 Aβ amiloid Alzheimer hastalığında serebral plakların
merkezinde ve kan damarı duvarında depolanan bir
peptiddir. Amiloid prekürsor protein (APP) adını alan
daha büyük bir transmembran glikoproteinden gelişir.

7. Amiloidin Kimyasal Yapısı
 β2-mikroglobulin. Uzun süreli hemolializ
hastalarında gelişen amiloidozda biriken normal
serum proteinidir.
 Santral sinir sistemi prion hastalığı vakalarının küçük
bir kısmında kötü düzenlenen prion proteinleri
ekstrasellüler aralıkta birikir ve yapısal ve boyanma
özellikleri ile amiloid proteine benzer ve bu nedenle
prion hastalıkları bazan lokal amiloidoz örneği olarak
kabul edilir.

8. Amiloidin Kimyasal Yapısı
 Hormonlar (prokalsitonin, proinsülin) ve keratin gibi
farklı prekürsörlerden kaynaklanan amiloid
birikimleri yazılmıştır.
 Amiloidde diğer minor komponentler daima
bulunur. Bunlar serum amiloid P komponenti,
proteoglikan ve yüksek sülfatlı
glikozaminoglikanlardır.

9. Amiloidozun Sınıflaması
 Amiloidin farklı biyokimyasal formları farklı klinik
sendromlarda birikir ve tartışmada biyokimyasal-klinik
sınıflama esastır.
 Amiloidoz değişik organ sistemlerinin tutan sistemik
(generalize) veya tek organa sınırlı (lokalize) olabilir.
 Klinik açıdan, sistemik veya generalize tip immünosit
diskrazileri ile birlikte olursa primer amiloidoz, kronik
iltihap veya doku yıkımı komplikasyonu olarak
görülürse sekonder amiloidoz olarak bilinir.
 Herediter veya familyal amiloidoz değişik organ
tutulumları gösteren heterojen bir gruptur.

10. Amiloidoz Sınıflaması
Major
Klinikopatolojik Fibril Kimyasal İlişkili
Kategori İlişkili Hastalık Proteini Prekürsor Protein
Sistemik (Generalize) Amiloidoz
Amiloidozlu immünosit Multipl myelom ve AL İmmünoglobulin hafif
diskrazisi (primer diğer monoklonal B- zinciri, başlıca λ tipi
amiloidoz) hücre
proliferasyonları
Reaktif sistemik amiloidoz Kronik iltihabi AA SAA
(sekonder amiloidoz) olaylar
Hemodialize bağlı amiloidoz Kronik renal yetmezlik Aβ2 m β2 -mikroglobulin
Herediter amiloidoz
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) — AA SAA
Ailevi amiloidotik nöropati — ATTR Transtretin
Sistemik senil amiloidoz — ATTR Transtretin
Lokalize Amiloidoz
Senil serebral Alzheimer hastalığı Aβ APP
Endokrin
Meduller tiroid karsinomu — A Cal Kalsitonin
Langerhans adacıkları Tip II diabet AIAPP Adacık amiloid peptid
Izole atrial amiloidoz — AANF Atrial natriuretik faktör
Prion hastalıkları SSS değişik prion Kötü katlan- Normal prion proteini PrP
hastalıkları mış prion
proteini

11. Amiloidoz Sınıflaması-1
Major Fibril Kimyasal İlişkili Prekürsor
Klinikopatolojik Kategori İlişkili Hastalık Proteini Protein
Sistemik (Generalize) Amiloidoz
Amiloidozlu immünosit Multipl myelom ve diğer AL İmmünoglobulin hafif zinciri,
diskrazisi (primer amiloidoz) monoklonal B-hücre başlıca λ tipi
proliferasyonları
Reaktif sistemik amiloidoz Kronik iltihabi olaylar AA SAA
(sekonder amiloidoz)
Hemodialize bağlı amiloidoz Kronik renal yetmezlik Aβ2 m β2 -mikroglobulin
Herediter amiloidoz
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) — AA SAA
Ailevi amiloidotik nöropati — ATTR Transtretin
Sistemik senil amiloidoz — ATTR Transtretin

12. Amiloidoz Sınıflaması-2
Lokalize Amiloidoz
Senil serebral Alzheimer hastalığı Aβ APP
Endokrin
Meduller tiroid karsinomu — A Cal Kalsitonin
Langerhans adacıkları Tip II diabet AIAPP Adacık amiloid peptid
Izole atrial amiloidoz — AANF Atrial natriuretik faktör
Prion hastalıkları SSS değişik prion Kötü katlan- Normal prion proteini PrP
hastalıkları mış prion
proteini

13. Amiloidozlu İmmünosit Diskrazisi
(Primer Amiloidoz)
 Sistemik dağılım gösterir.
 AL tipinde amiloid birikimi vardır.
 En iyi örneği plazma hücrelerinin malign tümörü olan
multipl myeloma eşlik eden amiloidozdur ve hastaların
% 6-15’inde gelişir.
 Daha seyrek olarak diğer B hücreli neoplazmlar,
Waldenström makroglobulinemisi, ağır zincir hastalığı,
soliter plazmasitom ve nodüler malign lenfomada da
amiloid birikimi görülür.

14. Amiloidozlu İmmünosit Diskrazisi
(Primer Amiloidoz)
 Multipl myelomda:
 İskelette multipl osteolitik lezyonlar oluşturan
plazma hücrelerinin malign proliferasyonu vardır.
 Malign plazma hücreleri monoklonaldir ve serum
elektroforezinde M proteini olarak değerlendirilen
tek tip immünoglobulin bulunur.
 Hastaların % 70’inde serumda Bence-Jones proteini
(monoklonal immünoglobulin olan kappa veya
lambda hafif zinciri) bulunur ve idrarla atılır.

15. Reaktif Sistemik Amiloidoz
 Amiloid birikimi sistemik dağılım gösterir.
 Birikim AA protein yapısındadır.
 Vakaların çoğunda infeksiyöz veya infeksiyöz
olmayan iltihabi olaya bağlı uzayan hücre yıkımı
vardır.
 Uygun ilaç tedavisinden önce en sık nedenler
tüberküloz, kronik osteomyelit ve bronşektazi
idi.

16. Reaktif Sistemik Amiloidoz
 Günümüzde, gelişmiş ülkelerde, romatoid artrit
ve ankilozan spondilit gibi otoimmün bağ
dokusu hastalıkları, ülseratif kolit ve Crohn
hastalığı gibi iltihabi barsak hastalıkları, tümörler
(Hodgkin hastalığı ve renal hücreli karsinom) ve
i.v. ilaç kullanıcılarda birlikte görülen kronik deri
infeksiyonları hazırlayıcı sebeplerin başında
gelmektedir.

17. Hemodiyalize Bağlı Amiloidoz
 Böbrek yetmezliği nedeniyle uzun süre hemodiyaliz
uygulanan hastalarda β 2-mikroglobulin birikimine bağlı
gelişir.
 Böbrek yetmezliği olan hastaların serumunda yüksek
konsantrasyonlarda β 2-mikroglobulin vardır ve diyaliz
membranından geçemez.
 Hastaların % 70’inde sinovya, eklem ve tendon kılıfında
Aβ 2-m amiloid birikir.

18. Heredofamilyal Amiloidoz
 En iyi bilinen örneği otozomal resesif geçen ailevi
akdeniz ateşidir (FMF).
 FMF’teki birikim AA protein yapısındadır.
 Periton, plevra ve sinovyal membran gibi serozal
yüzeylerin tekrarlayan iltihabi atakları vardır.
 Reaktif sistemik amiloidozdan ayrılamayan sistemik
dağılım gösterir.
 Periferik ve otonom sinir fibrillerinde amiloid birikimi
ile karakterize otozomal dominant bozukluk olan ailevi
amiloidotik polinöropatide ATTR birikir.

19. Lokalize Amiloidoz
 Vücudun herhangi bir bölgesinde birikim olmadan tek
organ veya dokuya sınırlıdır.
 Birikim gros olarak görülebilen kitle (amiloid tümör)
yapar veya sadece mikroskobik olarak bulunabilir.
 En sık akciğer, larinks, deri, mesane, dil ve göz
bölgesinde görülür.
 Birikim çevresinde lenfosit ve plazma hücresi
infiltrasyonu vardır.

20. Yaşlılık Amiloidozu
 İyi belirlenmiş iki formu vardır.
1. Senil kardiyak amiloidoz. Ventrikülleri tutan ATTR
birikimi ve atriumları tutan atrial natriüretik peptid
birikimi vardır.
2. Senil serebral amiloidoz. Alzheimer hastalıklı
kişilerin plaklarında ve serebral damarlarında Aβ 2
protein birikir.

21. Endokrin Amiloidoz
 Bazı endokrin lezyonlarda lokalize mikroskobik
amiloid birikimi bulunabilir:
 Tiroidin meduller karsinomu
 Pankreas adacık hücreli tümörü
 Feokromositoma
 Midenin indiferansiye karsinomu
 Tip II diabetes mellitusta Langerhans adacıkları.

22. Patogenez
 Proteinlerin anormal katlanmasından oluşan
amiloidoz ekstrasellüler dokuda fibril olarak
birikir.
 Kötü katlanan proteinler sıklıkla stabil değildir,
oligomer ve fibril oluşumuna ilerler ve dokularda
depolanır.
 Amiloidozla birlikte olan farklı olaylar kötü
katlanmaya meyilli aşırı protein yapımı ile
birliktedir.

23. Patogenez
 Amiloid oluşturan proteinler iki genel kategoride
toplanır:
 1. normal proteinler yanlış katlanma, birleşme ve
fibril yapmaya programlıdır ve bol miktarda yapıldığı
zaman böyle davranır, ve
 2. mutant proteinler yapısal olarak stabil değildir ve
kötü katlanma ve daha sonra kümelenmeye
meyillidir.

24. Patogenez
 Normalde kötü katlanan proteinler intrasellüler olarak
proteosomlarda ve ekstrasellüler olarak makrofajlarda
birikir.
 Amiloidozda kontrol mekanizması bozulur ve kötü
katlanan protein hücre dışında birikir.
 Örneğin, SAA karaciğerde, iltihap sırasında ortaya çıkan
IL-6 ve IL-1 gibi sitokinlerin etkisi ile meydana gelir,
böylece uzun süren iltihapta SAA düzeyleri yükselir ve
sonra AA amiloid şeklinde birikir.

25. Patogenez
 Artan SAA yapımı amiloid birikimi için yeterli değildir.
Serum SAA düzeyi yükselmesi iltihabi olaylarda sıktır,
fakat çoğu amiloidoza yol açmaz. Bunun iki olası
açıklaması vardır.
 Normalde SAA, monositten kaynaklanan enzimlerin aktivitesi
ile solübl son ürünler meydana getirir. Amiloidoz gelişen
kişilerde enzim defekti ile inkomplet SAA yıkımı solübl
olmayan AA molekülleri yapar. Aksine, genetik olarak
anormal yapıdaki SAA molekülünün kendi makrofajla
parçalanmaya dirençlidir.
 İmmünosit diskrazilerinde aşırı immünoglobulin hafif zincir
yapımı ve in vitro immünoglobulin hafif zincir proteolizinden
amiloid gelişebilir. Belki de defektif parçalanma vardır veya
hafif zincirler komplet proteolize dirençlidir.

27. Morfoloji
 Amiloid birikimi hangi gruptan olursa olsun
benzer görünümdedir ve organ ve doku
dağılımının ayırıcı bulgusu yoktur.
 Kronik iltihabi bozukluklara sekonder amiloidoz
ciddi sistemik tutulum yapar ve böbrek,
karaciğer, dalak, lenf nodülü, adrenal, tiroid ve
diğer organlar tutulur.

28. Morfoloji
 İmmünosit diskrazisi ile olan amiloidozda da sistemik
tutulum vardır, fakat daha sık olarak kalp, böbrek, GİS,
periferik sinir, deri, dil ve daha az olarak göz, solunum
kanalı ve kas-iskelet sistemi tutulur.
 Heredofamilyal amiloidozda birikimin dağılımı çok
değişkendir. FMF’te böbrek, kan damarı, dalak,
solunum sistemi ve nadiren karaciğer tutulabilir.

29. Morfoloji
 Klinik bozukluk ne olursa olsun, birikim gros olarak
tanınabilir veya tanınmayabilir.
 Birikim olan organın görünümü; biriken amiloidin
volümü, yayılımı ve birikimin spesifik bölgesine göre
değişebilir.
 Amiloid bol miktarda biriktiği zaman organ büyük
ve serttir ve balmumu görünümündedir.
 Renal amiloidozda olduğu gibi, yaygın damar
tutulumunda iskemik atrofi ve sonuçta ilgili organda
küçülme vardır.

30. Morfoloji
 Tutulan organın kesit yüzü iyotla boyandığında
kahverengi görünüm alır (nişastaya benzer) ve
bu renk sülfirik asitle solar.

31. Morfoloji
 Histolojik olarak birikim her zaman hücreler
arasında, sıklıkla bazal membrana yakın yerleşir.
Zamanla hücreleri ilerler ve onları çevirip
ortadan kaldırır.
 Amiloidin histolojik tanısı boyanma özelliklerine
dayanır.
 Rutin boyalarda homojen eozinofilik, amorf
görünümdedir.

32. Morfoloji
 En sık kullanılan özel boya olan Kongo kırmızısı ile
amiloid birikimi pembe-kırmızı renkte boyanır. Bu
alanlar polarize ışık altında ışığı çift kıran yeşil renkte
görülür.
 Kristal violet veya metil violet ile amiloid maddesi gül
kırmızısı renkte boyanır (metakromatik boyanma).
 Çeşitli amiloid tiplerine karşı olan monoklonal
antikorlarla (immünohistokimyasal olarak) da
gösterilebilir.

33. Morfoloji
 Böbrek amiloidozu en sık ve en ciddi organ
tutulumudur. Nefrotik sendrom, renal
yetmezlik ve üremi yapar. Amiloidoza bağlı en
sık ölüm nedenidir.

34.  Gros olarak
böbrekler:
2. normal büyüklük ve
renkte,
3. büyümüş ve soluk
bal mumu grisi
renkte veya
4. küçülmüş olabilir.

35.  Histolojik olarak
amiloid
2. bilhassa
glomerüllerde, fakat
3. damarlarda ve
4. peritubuler stromada
da birikir.

36.  Glomerülde birikim önce
mezangial matrikste fokal
depolanma ve kapiller
lupların bazal
membranlarında nodüler
veya diffüz kalınlaşma
şeklindedir.

37.  Zamanla birikim kapiller
lümene uzanır, endotel
hücrelerini çevreler, lümen
tıkanır ve yumağın total
obliterasyonuna yol açar.

41.  Tüp epiteli etkilenmez,
fakat sıklıkla
lümenlerde proteinö
tıkaçlar vardır.
 Sıklıkla her boyuttaki
kan damarlarında da
tutulum bulunur.

42. Morfoloji
 Dalak
amiloidozu gros
olarak belirgin
olmayabilir veya
orta-ileri
splenomegali
(200-800 gm)
yapar.

43.  Birikim perifolliküler
bölgede başlar ve iki
şekilden birine ilerler:
 Birikim splenik
folliküllere sınırlıdır ve
granüler görünüm yapar
(sago dalağı).
 Birikim splenik sinus
duvarı ve kırmızı pulpa
bağ dokusunu tutar ve
harita gibi görünüm
yaratır (lardaceous
dalak).

44. Morfoloji
 Karaciğer amiloidozu gros olarak belirsizdir veya
orta-ileri büyümeye yol açabilir (9000 gm’a kadar).
 Büyük karaciğer soluk, balmumu grisi renkte ve sert
kıvamlıdır.
 Birikim önce Disse aralığında başlar ve progressif olarak
komşu parankim hücreleri ve sinüzoidleri işgal eder.
 Zamanla basınç atrofisi ve hepatosit kaybı görülür.

46. Morfoloji
 Kalp amiloidozu, izole bozukluk olarak veya sistemik
tutulumun bir parçası olarak görülebilir. Primer
amiloidozda daha sıktır.
 Hemen daima 70 yaş üzerinde izole organ tutulumu
şeklinde olabilir.
 Kalp normal veya hafifçe büyük ve sert olabilir.
 Subendokardiyal yerleşen pembe-gri, çiğ damlası gibi
kabarıklık karakteristiktir.

47.  Histolojik olarak
hücreler arasındaki
birikim kas liflerinde
atrofi yapabilir.
 Subendokardiyal
birikim yaygın olduğu
zaman, kalp iletim
sisteminde bozukluğa
yol açabilir.

48. Morfoloji
 Endokrin organ amiloidozu ilerlemiş sistemik
bozuklukta adrenal, tiroid ve hipofizde sıktır.
 Amiloid birikimi stroma ve endotel hücreleri boyunca
başlar ve parankim hücrelerini progressif olarak
baskılar.
 İlginç olarak, bu endokrin organlarda fonksiyon
bozukluğu olmadan aşırı birikim olabilir.

49. Morfoloji
 Diğer organlar genellikle sistemik hastalıkta
tutulabilir:
 GİS ağızdan anüse kadar her düzeyde tutulabilir.
Erken lezyonlar bilhassa damardadır, fakat sonra
submukoza, muskularis ve serozanın bitişik
sahalarına ilerleyebilir.
 Dildeki nodüler birikim makroglossi yapar ve “dilin
amiloid tümörü” adını alır.
 Solunum kanalı larinksten en küçük bronşiyollere
kadar fokal veya diffüz tutulabilir.

50. Tanı
 Amiloidoz tanısı dokularda amiloid birikiminin
gösterilmesine dayanır.
 Tutulan herhangi bir organın biyopsisi tanı
koydurucu olabilir.
 Rektal biyopsi tanı sensitivitesi yüksek, pozitif
karar verdirici değeri fazla, basit ve minimal
invaziv yaklaşım şeklidir.

51. Tanı
 Kongo kırmızısı ile boyanmış abdominal,
subkütan yağ dokusu aspirasyonu başlangıç
arama işlemi olarak kullanılabilir.
 Gingiva ve kemik iliği biyopsisi de kullanılabilir.